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  • Reimpresiones y Permisos

Resumen

Este artículo proporciona un protocolo simplificado y estandarizado para la inducción de un comportamiento depresivo en ratones inmovilizados crónicamente mediante el uso de un restrainer. Además, se explican las técnicas fisiológicas y de comportamiento para verificar la inducción de la depresión.

Resumen

La depresión aún no se entiende completamente, pero se han notificado varios factores causales. Recientemente, la prevalencia de la depresión ha aumentado. Sin embargo, los tratamientos terapéuticos para la depresión o la investigación sobre la depresión son escasos. Así, en el presente documento, proponemos un modelo de ratón de depresión inducido por la restricción del movimiento. El estrés leve crónico (CMS) es una técnica bien conocida para inducir un comportamiento depresivo. Sin embargo, requiere un procedimiento complejo que consiste en una combinación de varias tensiones leves. Por el contrario, el estrés de inmovilización crónica (CIS) es un modelo de estrés crónico de fácil acceso, modificado a partir de un modelo de restricción que induce el comportamiento depresivo al restringir el movimiento usando un restrainer durante un determinado período. Para evaluar los comportamientos depresivos, la prueba de preferencia de sacarosa (SPT), la prueba de suspensión de cola (TST) y el ensayo ELISA para medir los niveles de corticosterona marcador de tensión se combinan en el presente experimento. Los protocolos descritos ilustran la inducción de la CEI y la evaluación de los cambios en el comportamiento y los factores fisiológicos para la validación de la depresión.

Introducción

El trastorno depresivo mayor (MDD) es la principal causa de discapacidad mental en todo el mundo, con una incidencia que está aumentando más rápido de lo previsto. En 2001, la Organización Mundial de la Salud predijo que el MDD sería la segunda enfermedad más común en el mundo para 2020. Sin embargo, ya era el segundo más común en 20131. Además, los antidepresivos actuales tienen muchas limitaciones, incluyendo la efectividad retardada, resistencia a los medicamentos, recaída, y varios efectos secundarios2,3. Por lo tanto, los investigadores deben desarrollar antidepresivos más eficaces. Sin embargo, la fisiopatología ambigua de la MDD representa un obstáculo para el desarrollo de nuevos antidepresivos.

El estrés a largo plazo es el principal factor de riesgo para la MDD. Puede inducir disfunción en el eje hipotalámico-hipófisis-adrenal (HPA), que también está relacionado con la etiología MDD4,5. Como se describió anteriormente, el eje de la HPA desempeña un papel crítico en la fisiopatología psiquiátrica inducida por el estrés, incluyendo trastornos de depresión y ansiedad al aumentar los niveles de corticosterona6,7,8, 9. Muchos modelos animales se han basado en la activación sostenida deleje HPA, que se observa en pacientes con MDD 4. Además, los glucocorticoides altos inducidos por el estrés crónico y los glucocorticoides inyectados por vía subcutánea causan comportamientos depresivos junto con la muerte de las células neurales, la atrofia de los procesos neuronales y la neurogénesis adulta reducida en el cerebro de los roedores10 , 11. Otra área cerebral importante asociada con la depresión es la corteza prefrontal medial (mPFC). El mPFC desempeña un papel crucial en el control de las subregiones cerebrales, como el hipotálamo y la amígdala, que controlan el comportamiento emocional y las respuestas de estrés8,9. Por ejemplo, las lesiones en el mPFC dorsal indujeron disfunción del eje HPA y secreción mejorada de corticosterona debido a la tensión de restricción12,13. Un estudio reciente también mostró que el estrés de restricción repetida aumentó los niveles de corticosterona, que podría ser disminuido por la suplementación de glutamina a través del ciclo de glutamato-glutamina entre las neuronas y astrocitos en el mPFC9.

Katz14sugirió el primer paradigma de estrés crónico utilizado para estudiar la etiología del MDD. Willner y otros propusieron entonces un modelo de estrés leve crónico (CMS) basado en los hallazgos de Katz. Confirmaron que el modelo tenía validez predictiva al observar que los antidepresivos restauraban el comportamiento anhedónico inducido por CMS15,16. Típicamente, el modelo CMS consiste en una combinación de varias tensiones leves, tales como ruido suave, inclinación de la jaula, ropa de cama húmeda, ciclos de luz-oscuridad alterados, temblores de jaula, natación forzada, y derrota social. El modelo CMS es ampliamente utilizado por los investigadores; sin embargo, este modelo es de mala replicabilidad, y ineficiente en el tiempo y la energía. Por lo tanto, existe una creciente demanda de un protocolo estandarizado y simplificado para la inducción de comportamiento depresivo y análisis fisiológico para evaluar la depresión. En comparación con el modelo CMS, el modelo de estrés de inmovilización crónica (CIS; también conocido como estrés de restricción crónica) es más simple y más eficiente; por lo tanto, el modelo CIS puede ser ampliamente utilizado en estudios de estrés crónico17,18,19,20,21,22,23, 24. Además, la CIS se puede utilizar en ratones macho y hembra para desarrollar comportamientos depresivos25,26. Durante la CIS, los animales se colocan en un cilindro de tamañode cuerpo durante 1-8 horas al día durante 2 o 4 semanas 9,27,28. De estos, condición de estrés de restricción durante 2 horas al día durante2 semanas es suficiente para causar comportamientos depresivos con dolor mínimo en ratones 9,28. En condiciones de restricción, los niveles de corticosterona en sangre aumentaron rápidamente9,28,29. Varios estudios han demostrado que el modelo CIS tiene validez predictiva, confirmando que los síntomas depresivos inducidos por la CIS son restaurados por los antidepresivos19,20,30,31. En este documento, informamos de los procedimientos detallados de la CIS, así como algunos resultados conductuales y fisiológicos después de la CIS en ratones.

Protocolo

Todos los protocolos experimentales y el cuidado de los animales se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices del Comité Universitario de Cuidado Animal para la Investigación Animal de la Universidad Nacional de Gyeongsang (GLA-100917-M0093).

1. Materiales

  1. Ratones
    1. Utilice machos de fondo de cepa C57BL/6 con un peso de 22–24 g en la semana postnatal 7. Habituate en la sala de cría durante 1 semana antes de los experimentos.
      NOTA: Todos los ratones fueron comprados a una empresa de animales de laboratorio.
    2. Los ratones domésticos se alojan individualmente en un vivario con temperatura controlada (22-24 oC) bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (se enciende a las 6:00 a.m.), con comida normal de laboratorio y agua disponible ad libitum.
  2. Restrainer
    1. Utilice un tanque de acrílico cilíndrico, transparente (altura de 8,5 cm, diámetro a 2,5 cm) fijado en un pedestal cuadrado para restringir y producir un comportamiento depresivo (Figura1A). El diámetro de este cilindro se hizo para adaptarse al cuerpo de modo que el ratón no podía girar y moverse hacia adelante o hacia atrás. El restrainer se puede comprar comercialmente o hacer en el laboratorio.
  3. Aparato de suspensión de cola
    1. Utilice una caja de suspensión de cola de tamaño razonable hecha de acrílico translúcido (altura de 30 cm, anchura de 20 cm, longitud 20, Figura 1B). Para evitar interacciones entre los animales, utilice tabiques rectangulares dentro de la caja para que el suelo y tres de las cuatro paredes estén bloqueados por placas de acrílico. Deje los dos lados restantes de la caja abiertos para permitir la grabación de vídeo y fijar la barra horizontal. La caja se puede comprar comercialmente o se puede hacer en el laboratorio.
  4. Dispositivo de grabación de vídeo y software de seguimiento de vídeo
    1. Utilice una cámara de televisión de circuito cerrado de pantalla blanca y negra (consulte Tabla de materiales)conectada a un ordenador y un trípode (u otros productos de soporte) para permitir la grabación del experimento de comportamiento. La grabación de vídeo es esencial para permitir la puntuación del comportamiento en este experimento, ya que al menos dos ratones se prueban al mismo tiempo.
    2. Asegúrese de que la resolución de la cámara sea lo suficientemente alta como para permitir que los datos de vídeo se analicen utilizando el software de seguimiento de vídeo (consulte Tabla de materiales)instalado en el ordenador conectado.

2. Inducción de la depresión por restricción de la ISC

NOTA: Manipule el ratón con cuidado, pero con firmeza. El manejo áspero y tentativo es otro factor de estrés en el experimento y es una razón importante para que el ratón luche, muerda y rasque.

  1. Ajuste la luz de la habitación a condiciones de luz (200 Lux) utilizando un medidor de lux digital.
  2. Coloque el ratón en una jaula separada al menos una semana antes de la prueba y coloque el ratón en la sala de pruebas durante al menos 30 minutos antes del experimento.
    NOTA: Maneje los ratones al menos una vez al día durante al menos 3 días consecutivos antes del experimento para que los ratones se familiaren con el experimentador. Un período de adaptación antes del experimento es necesario para asegurarque que los ratones se aclimatan a las circunstancias, como la sala de pruebas.
  3. Sujete suavemente la cola del ratón para evitar tensado el ratón, y luego colóquelo cuidadosamente sobre una superficie rugosa (parte superior de la barra de alambre de la jaula o tapa de la jaula).
  4. Cubra el restrainer con una pequeña toalla blanca y, a continuación, coloque suavemente el ratón en la abertura del restrainer para que el ratón entre voluntariamente en el restrainer.
    NOTA: En este caso, el ratón se coloca en la dirección opuesta a la que entra en el restrainer. Para llevar al ratón a entrar en el restrainer voluntariamente, el restrainer está cubierto con una pequeña toalla para hacer el interior más oscuro.
  5. Coloque el cierre para sujetar el ratón lo más apretado posible, teniendo cuidado de evitar daños en el cuerpo, como la cola, los pies y los testículos.
  6. Restringir el ratón durante 2 h/día (9:00 a.m. a 11:00 a.m.) durante 15 días consecutivos.
  7. Mida el peso corporal y la ingesta de alimentos cada 48 h durante la exposición al restrainer (es decir, la cantidad de ingesta de alimentos durante las 48 horas antes del inicio de la restricción del movimiento).
    NOTA: Al medir el peso corporal y la ingesta de alimentos, coloque ratones de control en sus jaulas domésticas en la sala de pruebas durante la ISC. Asegúrese de que otros factores ambientales sean los mismos que para los ratones CIS.
  8. Confirmar la inducción de la depresión mediante la realización de pruebas de comportamiento como la prueba de preferencia de sacarosa (SPT) y la prueba de suspensión de cola (TST) (consulte los pasos 4 y 5).
  9. Confirmar la inducción de la depresión midiendo el marcador de tensión de corticosterona utilizando el ensayo ELISA (consulte la sección 6).

3. La prueba de preferencia de sacarosa

  1. Antes de la prueba, habituar los ratones a la presencia de dos botellas de bebida (una que contiene sacarosa de 0,1 M y la otra que contiene agua corriente) durante 48 h. Cambie las posiciones de las dos botellas después de 24 h para reducir cualquier confunción producida por un sesgo lateral.
  2. En el 3er día, privar a los ratones de agua durante 24 h.
  3. El día del experimento SPT, exponga a los ratones a dos botellas de bebida durante 6 h. Después de las 3 h, cambie la posición de las botellas de agua.
  4. Registre el volumen (ml) de la solución de sacarosa y el agua consumida y luego calcule la afinidad de los animales con la sacarosa.
  5. Generalmente, calcule la preferencia de sacarosa como un porcentaje del volumen de consumo de sacarosa sobre el consumo total de líquido durante la prueba.

4. La prueba de suspensión de cola

  1. Lleve los ratones inducidos por la CIS a la sala de pruebas al menos 30 minutos antes de comenzar el TST.
  2. Ajuste la luz de la habitación a condiciones de atenuación (50 Lux).
  3. Para obtener el archivo de vídeo de mayor resolución, coloque la cámara lo más cerca posible del ratón (alrededor de 40 cm del ratón).
  4. Suspenda el ratón firmemente desde la barra horizontal (30 cm de la línea inferior) utilizando cinta adhesiva de celofán (la distancia desde la punta de la cola es de 1 cm). Complete el proceso de aplicar cinta al ratón tan pronto como sea posible para minimizar otras fuentes de estrés.
  5. Una vez que el ratón esté colocado en el centro de la caja de suspensión, comience a grabar y observe las alteraciones de comportamiento continuamente durante 6 minutos.
    NOTA: Si el ratón intenta subir su cola, utilice un palo o un tapón de subida para evitar que lo haga.
  6. Al final del experimento, mueva el ratón a su jaula de inicio y retire cuidadosamente la cinta de su cola.
  7. Analice el tiempo acumulado de períodos inmóviles utilizando el software de seguimiento de vídeo.
    NOTA: La duración de la inmovilidad es el parámetro CIS más importante. Esto se puede calcular como el tiempo acumulado de los períodos inmóviles, definido en términos de un umbral de movimiento contenido dentro del dispositivo de filtrado de nivel del software.

5. Medición de los niveles de corticosterona en sangre por ELISA

NOTA: Un día después de la prueba conductual, los ratones son sacrificados por recolectar sangre.

  1. Anestetizar el ratón con 5% de isoflurano en una cámara de inducción hasta la anestesia. Asegúrese de que el ratón tenga suficiente tiempo en la cámara de inducción (al menos 2 min) para evitar despertarse durante la cirugía.
  2. Recoger sangre del corazón con una jeringa de 1 ml y almacenar la sangre en vacutainers que contengan K3EDTA en el hielo (a las 9 a.m.)
  3. Separar el plasma por centrifugación a 1.000 oG durante 15 min a 4 oC.
  4. Cuantificar los niveles de corticosterona plasmática utilizando el kit ELISA de corticosterona (ver Tabla de Materiales)de acuerdo con el protocolo del fabricante.

Resultados

En el experimento representativo, todos los datos se adquirieron de 6 a 8 ratones por grupo. Los materiales representativos y el método para insertar el ratón voluntariamente en el restrainer se muestran en la Figura1.

Para realizar la prueba de comportamiento y el muestreo de sangre después de la inducción de la CEI, los ratones fueron sometidos al procedimiento experimental, tal como se resume en la Figura 2A. Como se muestra en...

Discusión

La complejidad del cerebro y la heterogeneidad de MDD hacen que sea difícil crear modelos animales que reproduzcan completamente la condición. Muchos investigadores han superado esta dificultad utilizando un enfoque basado en endofenotipo32, en el que la anhedonia (falta de interés en recompensar los estímulos) y la desesperación se consideran comportamientos evolutivamente conservados y cuantificables en modelos animales, que también se ven en pacientes con depresión33

Divulgaciones

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

Esta investigación fue apoyada por el Programa de Investigación científica básica a través de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF) financiado por el Ministerio de Educación (NRF-2015R1A5A2008833 y NRF-2016R1D1A3B03934279) y la concesión de lnstitute de Ciencias de la Salud (IHSSS GNU-2016-02) en la Universidad Nacional de Gyeongsang.

Materiales

NameCompanyCatalog NumberComments
1 ml disposable syringesSungshim MedicalP000CFDO
BalanceA&D CompanyFX-2000i
Ball nozzleJeung Do B&PJD-C-88
CCTV cameraKOCOMKCB-381
Corticosterone ELISA kitsCayman Chemical
Digital lux meterTESTES-1330A
Ethovision XT 7.1Noldus Information Technology
IsofluraneHANA PHARM CO., LTD.Ifran solution
MiceKoatechC57BL/6 strain
RestrainerDae-jong Instrument IndustryDJ-428
Saccharose (sucrose)DAEJUNG7501-4400
Small animal isoflurane anaesthetic systemSummit
Acrylic barThe apparatus was made in the lab for TST test
Tail suspension boxThe apparatus was made in the lab
TimerElectronics TomorrowTL-2530
Water bottleJeung Do B&PJD-C-79

Referencias

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