La plupart des cellules animales se divisent un nombre fini de fois avant de s’arrêter et de subir un arrêt permanent du cycle cellulaire.

Dans un milieu mitogène, par exemple, les cellules fibroblastiques humaines se divisent environ 25 à 50 fois. Lorsqu’une cellule s’approche de ce nombre fini de divisions, le taux de division cellulaire ralentit et s’arrête finalement lorsque les cellules entrent dans un état permanent de non-division. Ce phénomène est appelé sénescence cellulaire réplicative.

La sénescence des cellules réplicatives est le résultat de modifications de la structure des télomères. Les télomères sont situés aux extrémités des chromosomes et sont constitués de longues séquences d’ADN répétitives et de complexes protéiques.

En l’absence de télomères, les extrémités chromosomiques pourraient être reconnues comme des cassures double brin. Ces extrémités pourraient fusionner les unes avec les autres en formant des structures anormales comme un chromosome en anneau. Les télomères agissent comme des capuchons, protégeant les extrémités des chromosomes de la dégradation par les nucléases et empêchant la fusion aberrante des extrémités des chromosomes les unes avec les autres.

La shelterine est un complexe protéique associé aux télomères qui protège les extrémités des chromosomes.

La shelterine aide les extrémités de l’ADN à former une structure semblable à un lariat appelée boucle de télomérase, ou boucle en T. Cette boucle en T masque les extrémités de l’ADN, empêchant ainsi la dégradation.

Au cours de la division cellulaire, les télomères sont raccourcis de 25 à 200 bases en raison de l’incapacité de la polymérase à répliquer complètement les extrémités de l’ADN. Au fur et à mesure que la longueur des télomères diminue, les composants de la shelterine sont déplacés de la région des télomères. Le rétrécissement du télomère finit par déstabiliser la conformation de la boucle en T.

Le changement dans la structure de la boucle T laisse les extrémités des chromosomes exposées, qui sont détectées comme des dommages à l’ADN par la voie de réponse aux dommages à l’ADN.

La réponse persistante aux dommages de l’ADN qui s’ensuit induit une sénescence cellulaire réplicative, ce qui aide à limiter l’instabilité génomique et la transformation maligne.