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Résumé

Ce manuscrit décrit une procédure de récupération de mémoire pour déstabiliser les souvenirs de récompense robuste et leur réécriture avec counterconditioning avant leur reconsolidation.

Résumé

Souvenirs de récompense inadaptés (phase) peuvent devenir instables après extraction sous certaines conditions, ce qui permet leur modification par apprentissage nouvel ultérieur. Cependant, robuste (bien rodé) et phase chronologiquement anciennes, telles que celles qui sous-tendent la substance utilisent troubles, ne déstabilisent pas facilement lorsqu’il est récupéré. Une clé déterminée de déstabilisation de la mémoire pendant l’extraction est erreur de prédiction (PE). Nous décrivons une procédure d’extraction à l’alcool phase chez les buveurs dangereux qui vise notamment à optimiser la génération de PE et, par conséquent, le risque de déstabilisation de la MRM. La procédure requiert explicitement générer l’espérance de la consommation d’alcool et puis violant cette espérance (alcool retenue) suite à la présentation d’une brève série d’images de repère alcool prototypiques (extraction + PE). Procédures de contrôle impliquent présentant les mêmes images cue, mais permettent l’alcool doit être consommé, générant minime PE (récupération-pas PE) ou génèrent PE sans extraction d’alcool phase, en présentant des indices de jus d’orange (pas de récupération + PE). Par la suite, nous décrivons une procédure multisensorielle axée sur le dégoût counterconditioning pour sonder la déstabilisation MRM de ré-écriture des associations de cue-récompense d’alcool avant la reconsolidation. Cet alcool de paires de procédure cues avec images invoquant le dégoût de l’agent pathogène et une solution extrêmement goût amer (benzoate de denatonium), générant dégoût gustative. Après récupération + PE, mais pas sans récupération + PE ou récupération-pas PE, counterconditioning apporte la preuve de la MRM réécriture comme indexée par une durée des réductions en évaluation repère alcool, capture attentionnel et soif d’alcool.

Introduction

S’appuyant sur les travaux de Lewis et ses collègues1 au cours des vingt dernières années a mis en évidence un potentiel sans précédent pour la plasticité dans les mémoires (consolidés) établies via le processus de mémoire reconsolidation2,3 . Reconsolidation se produit dans certaines circonstances lorsque les souvenirs sont consulté4 et se compose de deux temporellement5 et moléculairement6 étapes indissociables : initiales de déstabilisation7 et ultérieure restabilisation8 . Suite de déstabilisation induite par l’extraction de mémoire, souvenirs dans un état « actif », malléable, où ils sont susceptibles de modification par l’incorporation de nouveaux renseignements9,10,11 , 12, ou affaiblissement par interférence pharmacologique avec les voies moléculaires requis pour restabilisation13,14,15,16. Cette « fenêtre de reconsolidation, » l’intervalle entre la déstabilisation et la restabilisation, dure de 1 à 6 h et représente une occasion unique d’interférer directement avec les souvenirs de récompense inadaptés (phase) qui joueraient un rôle clé dans l’étiologie 17,18de la progression et entretien19,20 de substance utilisent troubles (SUDs) comme les troubles causés par l’usage.

PHASE est les associations formées par le biais de mécanismes pavlovien qui lient les stimuli environnementaux ou des « indications de drogue » à la disponibilité, et enivrantes et récompenser les effets des médicaments21. Phase imprégner des indices de drogue de valorisation, saillance22, et propriétés de motivationnels telle que ces repères prenez attention23, déclenchent l’envie et motivent le comportement de recherche-et-à l’aide de médicaments chez les personnes atteintes de mousse. Ces phase est donc considérés comme responsables du déclenchement de rechute lorsque des indices de drogue sont rencontrés24. Le principal défi dans la gestion clinique à long terme des SUDs est donc de réduire la capacité de phase pour promouvoir la prise de drogue, qui, par extension, devrait réduire l’incidence des rechutes21. La fenêtre de la reconsolidation offre une excellente occasion d’atteindre cet objectif en mettant à jour de phase, alors qu’ils sont instables à un formulaire qui est moins susceptible de contribuer à une rechute.

Une recherche récente a montré que ceci peut être réalisé à l’aide des interventions purement comportemental10,25. Ceux-ci peuvent produire des profondes réductions dans l’Etendue de récompense soif et liés à la drogue en héroïne drogués26, fumeurs27et dangereux buveurs28. Par donnant un bref rappel de phase (généralement brève exposition aux signaux de drogue) à déstabiliser leur et par la suite re-associant des indices de drogues avec manque de médicament (extinction), ou aversifs résultats (counterconditioning)29 tandis que la phase est instables, la les associations entre les indices de la drogue et les résultats restabiliser sous une forme actualisée, plus adaptative. Ces phase réécrite ne support plus rechute. La seule différence entre ces interventions classiques d’extinction ou counterconditioning est la récupération et la déstabilisation de phase - produit par une exposition brève à des signaux de drogue - avant l’intervention de l’apprentissage. Ils sont donc généralement dénommés « récupération-extinction » ou de « récupération-counterconditioning » interventions.

Cependant, il y a maintenant un important corpus de recherches montrant des résultats incohérents avec ces interventions30,31,32,33. Cela peut s’expliquer en partie par les différences individuelles dans l’expression de protéines favorisant la plasticité34. Toutefois, étant donné que la récupération est nécessaire mais non suffisante4,,du3536 de déstabilisation de la mémoire, il y a aussi certaines conditions aux limites qui déterminent si une mémoire déstabilise ou non. La mesure dans laquelle ces conditions aux limites sont du dispositif probablement aussi varié d’étude à étudier. Parmi ces conditions sont mémoire âge (chronologie)37 et la force (histoire de renfort)38,39, la durée de l' essai de rappel5et la survenue d’incompatibilité35, 40 entre les résultats prévus et réels pendant l’extraction, dite prédiction erreur (PE)41,42,43. Ces facteurs sont liés entre eux, PE est la récompense central « apprentissage signal »44,45 et diminue au cours de l’apprentissage. PE encode la différence entre le résultat escompté codées en mémoire et le résultat réel, reflétant l’inexactitude des prévisions savantes. C’est en réduisant au minimum l’apparition du PE qui courent d’apprentissage. Souvenirs de vieux, fortement renforcés comme phase - qui ont formé au fil des années - ont très bon pouvoir prédictif des résultats dans différentes situations. À ce titre, peu PE sera généré lorsque phase est récupérés dans des conditions normales, qui confère à ces traces avec résistance à la déstabilisation.

S’appuyant sur ces connaissances, nous avons développé une procédure de PE-génération (extraction + PE) à l’alcool phase qui vise à maximiser la probabilité de ces souvenirs déstabilisant en maximisant le PE à la récupération et de récupération. Nous avons montré que counterconditioning ultérieure provoque la mise à jour complète d’alcool phase dangereuse buveurs28,46. Ce manuscrit décrit l’implémentation de la récupération + PE procédure pour déstabiliser l’alcool phase, avec une technique de counterconditioning multisensorielle qui réécrit ces souvenirs.

La récupération + PE procédure implique l’utilisation d’instructions verbales à maximiser l’espérance des participants de récompense de l’alcool, puis prévenir la consommation d’alcool au dernier moment. Sans connaissance de l’histoire de l’apprentissage exacte, cette maximisation PE putativement maximise les risques de déstabilisation de la phase et fournit une plate-forme pour tester l’efficacité des interventions comportementales de déstabilisation après dans l’amélioration des indices de mémoire de récompense inadaptés. Nous décrivons ici la mise en œuvre de cette procédure avec counterconditioning ultérieure axée sur le dégoût, que nous avons28 et autres29 ont montré une modalité d’apprentissage efficace pour mise à jour de phase. Toutefois, la récupération + PE procédure pourrait aussi être utilisée en combinaison avec des interventions de médicament de substitution après retrieval et beaucoup d’autres formes d’interventions axées sur l’apprentissage25.

Protocole

Toutes les méthodes qui ont été approuvés par l’University College London Research Ethics Committee et effectués conformément à la déclaration d’Helsinki. Obtenir toute autorisation requise de locale avant d’utiliser cette méthode.

1. préparation du Stimulus inconditionnel de dégoût gustative

  1. À l’aide d’une micropipette avec pipette 1 mL, ajouter 80 µL de solution de benzoate de denatonium (2,5 % dans l’eau) pour un verre à mélange.
  2. À l’aide d’une éprouvette graduée, mesurer soigneusement 120 mL d’eau dans le verre à mélange contenant la solution de benzoate de denatonium. Remuez bien pour mélanger. Ce produit 120,08 mL de benzoate de dénatonium 0,067 %.
  3. Uniformément la solution de benzoate de denatonium 0,067 % divisent 8 tasses opaques propres et identiques.
    1. Diviser la solution en coupes à l’aide de balances électroniques de haute précision. Tout d’abord, placez une tasse vide sur la balance et tarer la balance à zéro. Ajouter lentement 0,067 % solution de benzoate de dénatonium benzoate jusqu'à l’échelle lectures 15 g. répéter ceci pour tous les 8 tasses. Cela vous donnera une quantité égale de solution dans chaque tasse.
    2. Sinon, à l’aide d’une seringue de 5 mL, ajouter 15 mL de solution de benzoate de denatonium 0,067 % pour les gobelets en plastique. Cela vous donnera une quantité égale de solution dans chaque tasse.
  4. Avant l’arrivée de participants, organiser les 8 tasses de boisson amère derrière un écran tels qu’ils sont facilement accessibles par l’expérimentateur, mais hors de la vue du participant.
    NOTE : La consommation du contenu de chaque tasse sert un stimulus inconditionnel de dégoût gustatifs (UCS) du procès.

2. préparation des Participants et des mesures de consommation d’alcool

  1. En utilisant une commande de randomisation dans un logiciel statistique (p. ex., en utilisant les fonctions « set.seed » et « sample » R47) ou d’un outil de répartition aléatoire en ligne approprié (par exemple, random.org48, alternez les participants à l’une de la suivant les groupes d’intervention : récupération (1) + PE (retraité + PE) (2) récupération + No PE (retraité + No PE) (3) No récupération + PE (N° RET + PE) telle que l’attribution à chaque groupe est égale.
  2. Confirmer la consommation à risque avec l' Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT)49. Partitions > 10 ont été jugées acceptables pour cette étude.
  3. Évaluer le degré de dépendance à l’alcool via entretien clinique structuré pour les critères de Diagnostic and Statistical Manual-5 (SCID)50 . Envisager < 4 éléments codés comme seuil de niveau comme acceptable (c'est-à-dire exclure ceux avec l’ensemble des troubles causés par l’usage courant). Voir section 9 pour plus d’informations sur les critères d’inclusion et d’exclusion.
    Remarque : Si la valeur à l’aide de la stimulation actuelle, les participants doivent autodéclaration surtout boire de la bière (> 60 % la consommation totale d’alcool). Critères d’inclusion/exclusion exact dépendra de la nature et l’objet de l’étude. S’assurer que les participants sont exclues si elles sont contre-indiqués pour les counterconditioning ou l’exposition à des indices de l’alcool.
  4. Obtenir le consentement éclairé des participants.
  5. Utiliser un dispositif de test alcool alcootest pour s’assurer que les participants ne sont pas en état d’ébriété. Si la lecture est supérieure à 0,001 mg/L, ré-organiser la journée de tests ou d’exclure le participant.
  6. Participants du siège devant l’ordinateur à utiliser pour afficher des stimuli.
  7. Évaluer l’envie (à l’instant) État pour l’alcool au départ et après exposition aux signaux avec l’alcool Craving Questionnaire (ACQ-NOW)51 et alcool de consommation au cours de la semaine précédente au départ et de suivi (jour 8) en utilisant le suivi de la chronologie Retour pour l’alcool (TLFB)52 .
  8. Utilisez les étapes de préparation de changer et traitement empressement échelle (SOCRATES)53 pour déterminer préoccupation boire et la réceptivité au changement, la propension de dégoût et de sensibilité échelle révisée (DPSS-R) pour indexer la propension et la sensibilité au grand dégoût 54et le Questionnaire négative de l’espérance alcool (NAEQ) pour négatif boire espérance55.
  9. Logiciel de présentation de stimulation permet de présenter tous les stimuli au cours de la procédure de réactivation et de counterconditioning de mémoire (étapes 3.2.2. à 3.3.4 et et 5.1. 6.4.).

3. mémoire réactivation et contrôle des procédures Non-réactivation

Remarque : Voir la Figure 1 pour le schéma.

  1. Pour les participants aux groupes de RET + PE et RET-pas PE, versez 150 mL de réfrigérés bière sans alcool dans un verre de Half-Pint (284 mL) et placez-la sur la table entre les participants et l’écran d’affichage. Pour ceux dans le N° RET + groupe PE, versez 150 mL de jus d’orange réfrigéré dans le verre et placez-la sur la table devant les participants.
  2. Pour cote de stimulus, présenter instructions et des stimuli pour les récupération/non procédures de récupération.
    Remarque : Les instructions exactes utilisées dans une étude publiée26 sont disponibles sur demande auprès des auteurs.
    1. Prévenez les participants que le verre en face d’eux contienne du jus de bière ou orange, en fonction de leur groupe. Les informer qu’ils vont consommer cette boisson selon à l’écran instructions après note un certain nombre de photos pour la douceur et les effets sur « envie de boire » la bière ou du jus en face d’eux.
    2. Expliquez aux participants que l’échelle de douceur de 11 points s’étend de -5 (très désagréable) par 0 (ni agréable, ni désagréable) à + 5 (très agréable). Pour l’envie de boire échelle, expliquer qu’elle s’étend de -5 (réduit considérablement l’envie de boire) par 0 (n’a aucun effet sur l’envie) à + 5 (grandement augmentations envie de boire). Demandez aux participants de faire toutes les notations à haute voix.
    3. Dites les participants de rappeler les instances précédentes lorsqu’ils ont bu de bière (ou jus d’orange) pour guider leurs cotes.
    4. Montrer des exemples de participants l’à l’écran instructions ils verront lorsqu’ils doivent consommer la boisson en face de la, par exemple, « PICK UP DRINK » dans le texte en noir, « Préparer à boire » dans le texte en bleu et « Boire maintenant » en texte vert. Demandez aux participants de ne boire quand ils voient « Buvez maintenant » écrit en texte vert.
    5. Déployer la tâche de contrôle/réactivation de la manière pertinente pour le logiciel de présentation de stimulation utilisé. Programmer la tâche de présenter le stimulus conditionné images (CS) pour 10 s chacun dans un ordre aléatoire de pseudo. Cet ordre a été déterminé par les options du logiciel utilisé pour programmer la tâche et stipule pas plus de deux présentations consécutives de bière CS. A les participants boivent seulement quand « Boire maintenant » en texte vert est présenté.
    6. Enregistrer des notes de douceur/envie des participants en réponse à quatre images de bière (indices d’alcool ; CS + s) et deux boissons non alcoolisées récompensant les images de boisson (café, c'est-à-dire de stimulus neutre CS-s et cola) pour les groupes RET + PE et RET-pas PE, ou de quatre images de jus d’orange et deux CS-s pour le N° RET + groupe PE.
  3. In Vivo Notation et procédure d’erreur de prédiction
    1. Une fois que toutes les images ont été notés, demander attention des participants sur la boisson en face d’eux. Demandez-leur de taux (de la vue) la boisson elle-même pour douceur et combien cela affecte leur actuel envie de boire (tous deux sur le même 04:55 balances utilisé précédemment).
      1. Demandez aux participants d’imaginer consommer la boisson et le taux comment agréable ils pensent ils trouveront il de -5 (très désagréable) à 5 (très agréable).
      2. Demandez aux participants d’imaginer consommer la boisson et le taux de leur actuel envie de consommer la boisson de -5 (moins j’ai toujours voulu boire) à + 5 (la plupart j’ai jamais voulu boire). Note de la rédaction différente de la précédente 04:55 exhorter échelle.
    2. Commencer les instructions à l’écran potables.
      1. Pour tous les participants, de présenter les deux premiers écrans qui lisent « PICK UP boire » et « Préparer à boire », respectivement. Pour les RET PE N° RET + et groupes du PE, présenter l’écran final qui lit ' arrêter ! NE BUVEZ PAS ! ". Les participants ne doivent pas boire la bière ou jus d’orange, engendrant l’erreur de prédiction négative.
      2. Pour ceux dans le groupe RET-pas PE, présenter l’écran final que les lectures « Buvez maintenant » et ont les participants à consommer de la bière. Afficher tous les écrans de boire-instruction pendant 5 s.
      3. Après avoir consommer ou ne pas consommer la boisson, afficher l’écran qui lit « mater la boisson et appuyez sur la barre d’espace pour continuer ». S’assurer du respect de cette instruction.
    3. Retirer le verre à la vue des participants.
    4. A les participants taux à haute voix comment attendre/inattendu les instructions précédentes étaient de -5 (tout à fait inattendue) à 5 (complètement attendue). Écrire la réponse.

4. distracteur tâches

  1. Placer le casque sur les participants.
  2. Immédiatement effectuer la série de courte durée des tests de mémoire dans l’ordre ci-dessous.
    1. Tout d’abord, jouez une de la prose des versions de rappel de la Rivermead Behavioural Memory Test56. Susciter rappel immédiat en demandant aux participants d’écrire autant de détails sur l’histoire qu’ils le peuvent.
    2. Administrer le digit span tâche57, suivant des protocoles standards pour cette tâche.
    3. Administrer le verbal et catégorie maîtrise tâches58, suite de protocoles standard pour l’achèvement de la tâche (60 s pour n’en nommer exemplaires autant que possible).

5. instructions pour la tâche Counterconditioning

  1. Mettre en œuvre la tâche de counterconditioning dans le logiciel de présentation même stimulus que celui utilisé dans l’extraction/aucune procédure de récupération ne décrite dans l’étape 3, afin qu’il peut aller de l’avant de la récupération/aucune procédure de récupération.
    NOTE : Une version prédéployée de cette tâche qui s’exécute sur la plupart des PC, la plupart des systèmes d’exploitation est disponible sur demande auprès des auteurs.
  2. D’abord les instructions de la tâche counterconditioning.
    1. Informe les participants qu’ils considéreront une série de photos qui seront suivies par différents résultats affichés sur l’écran, comme une autre photo ou la mention « boire maintenant ».
    2. Prendre la première UCS verre derrière l’écran et de placer ce devant le participant. Informer le participant que chaque fois qu’ils voient les mots « Boisson maintenant », ils doivent ramasser la coupe et boire tout le liquide à l’intérieur. Informe les participants que les boissons peuvent un goût très amers mais ne sont pas nuisibles.
      NOTE : Les Participants doivent avoir ignore le nombre total des boissons ou nombre restant tout au long de la counterconditioning.
    3. Instruire les participants que chaque fois qu’ils voient la première image (CS) de chaque essai, ils doivent noter agréable comment ils trouvent l’image de (très désagréable) -5 à + 5 (très agréable).
    4. A les participants utilisent des touches dédiées sur le clavier pour faire leurs cotes. Utilisez les touches [barre oblique inverse], [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9] et [0] ou autres touches consécutives avec des autocollants placés sur eux qui lisent-[5],-[4],-[3],-[2], [-1], [0], [+ 1], [+ 2], + [3], [+ 4] et [+ 5], respectivement. Pour rappeler aux participants de faire cette évaluation, les mots « douceur de noter maintenant » apparaître sur l’écran lorsque s’affiche la première image (CS).
    5. Informe les participants que, après le résultat, s’est produite (UCS boisson ou une autre image) pour évaluer la douceur des résultats sur le même -5 (très désagréable) à + 5 échelle (très agréable). Il s’agit soit la consommation de la boisson amère UCS ou la présentation du SCU picturale.
      Remarque : Le prochain procès dans la tâche ne commence pas avant d’avoir effectué ces cotes.
    6. Rappelons que les participants vont donc faire deux cotes par procès, celui de l’image initiale (CS) et le second pour le résultat (UCS).
    7. S’assurer que les participants ont compris ces instructions et commence à counterconditioning.

6. exécution de la tâche Counterconditioning

  1. Utiliser des stimuli de bière 4 CS + s (les stimuli 4 bière utilisées dans la tâche de récupération) et deux stimuli neutres comme CS-s (les café et le cola images utilisés dans l’extraction/aucune tâche de récupération). Préparer trois UCS « Types ». Le premier type : « UCS gustative » se compose des mots « Boisson maintenant » apparaissant sur l’écran et les participants consommant la tasse de liquide amer placé en face d’eux. Le deuxième type : « UCS pictural », se compose de présentation de l’une des images dégoûtantes détaillées ci-dessous. Le troisième type : « UCS neutre » se compose des images neurones détaillés ci-dessous.
    1. Deux paire de la bière CS + s (désignée la « boisson CS + s ») avec le SCU gustatifs (ces derniers sont qualifiés « gustatifs » dans la colonne « Type UCS » du tableau 1). Suite à ces CSs, laisser les mots « DRINK maintenant » apparaître sur l’écran et demandez aux participants de consommer les tasses de liquide amer, placé en face d’eux. Coupler deux (désignés « Picturale CS + s ») avec visual SCU inductrices de dégoût du système International de la photo Affective (PAI ; trois images : 9301.jpg, 9325.jpg, 9405.jpg et un quatrième provenant de l’internet montrant une blessure à un pied humain qui est infesté par des asticots ; Ces CSs sont étiquetés « Picturale » dans le tableau 1).
      Remarque : Allocation de bière CS au résultat doit être aléatoire et fait avant de commencer la collecte de données. L’attribution du CS, au type de résultat doit ensuite être maintenue constante dans l’ensemble de tous les participants. Les essais et la séquence du procès sont identiques dans tous les groupes expérimentaux. Le résultat de SCU pour le CS-s neutre sont des images de PAI neutre-valence (1020.jpg et 1021.jpg). Tous les couples sont sur un programme de renforcement de 100 %.
    2. Paire chaque des deux picturale CS + s avec chaque visuel dégoût image UCS une fois (total de 8 essais). Jumeler chacun des CS gustative + s avec les mots « Boisson maintenant » et la consommation de dégoût gustative SCU (boisson amère) quatre fois (totales 8 essais). Paire de chacun des CS-s neutre avec les neutres photos UCS quatre fois (total 8 essais). Par conséquent, effectuer un total de 24 essais.
  2. Commencer à counterconditioning en appuyant sur une touche dédiée (espace) une fois que le participant comprend qu’ils sont tenus de faire des deux cotes par procès : un pour l’image initiale (CS) et un pour le résultat (UCS).
  3. Utilisez une commande d’essai randomisé pseudo pour tous les participants. Un exemple de travail figure au tableau 1, avec tous les 24 essais achevés en une seule séance.
    NOTE : Cette commande s’assure que le SCU même ne se produit pas dans les essais consécutifs et que pas plus de deux essais de la CS même surviennent consécutivement. Toutefois, un procès autre commande qui remplit ces conditions peut servir tant elle est cohérente entre les participants.
    1. Ont une fois, les participants à la bière de taux les quatre groupe N° RET + PE CS + s pour douceur immédiatement avant le début de counterconditioning.
      Remarque : Il s’agit de fournir la référence de note dans ce groupe et vous assurer que le volume de l’exposition préalable aux CSs pour être counterconditioned est identique entre les groupes. Il n’est pas nécessaire de le faire en RET + aucun PE ou RET + PE, comme ils ont déjà évalué les images de la bière.
    2. Prendre la première UCS verre derrière l’écran et de placer ce devant le participant en préparation de la boisson « maintenant » instructions.
    3. Présenter la première image (CS) dans la séquence du tableau 1 pour 6 s. Avoir les participants note agréable comment ils trouvent l’image dans les 6 s de (très désagréable) -5 à + 5 (très agréable) quand la première image (CS) de chaque essai est présentée.
    4. A les participants utilisent des touches dédiées sur le clavier pour faire leurs cotes. Utilisez les touches [barre oblique inverse], [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9] et [0] ou autres touches consécutives avec des autocollants placés sur eux qui lisent-[5],-[4],-[3],-[2], [-1], [0], [+ 1], [+ 2], + [3], [+ 4] et [+ 5], respectivement. Pour rappeler aux participants de faire cette évaluation, les mots « douceur de noter maintenant » apparaître sur l’écran lorsque s’affiche la première image (CS).
    5. Présenter les instructions « Boire maintenant » pour 6 s et le participant ramasser la coupe et de consommer le liquide. S’assurer que la totalité de la solution de benzoate de denatonium est consommée sur chaque counterconditioning UCS gustative du procès. Dès qu’un verre est terminé, retirez la tasse vide et remplacez-les par la prochaine coupe de 15 mL de solution de benzoate de dénatonium benzoate.
    6. Ont les participants de coter la douceur du résultat gustatif UCS sur le même -5 (très désagréable) à + 5 (très agréable) échelle utilisée pour coter CS après que qu’ils ont consommé l’ensemble 15 mL.
      Remarque : Il n’y a aucune limite de temps pour les cotes de l’UCS. Une fois que la notation est faite, un seul essai est terminé.
    7. Vous présente le prochain CS dans la séquence (une image neutre, CS-1 dans le tableau 1) pendant 6 s. A le taux de participants comment agréable ils trouvent l’image dans ce délai en utilisant les clés de la réponse pour -5 (très désagréable) à + 5 (très agréable), comme précédemment.
    8. Continuer avec la présentation des 22 essais restants.
      Remarque : La tâche entière counterconditioning prend environ 10 min.
  4. À la fin, avez les participants consomment deux carrés de chocolat au lait pour enlever l’amertume résiduelle de la solution de benzoate de denatonium. Les instruire pour permettre le chocolat à fondre sur leur langue.

7. une semaine suivi de mesures

  1. Cette session d’une semaine après la procédure de récupération/counterconditioning de l’annexe.
    1. Faire une lecture d’alcootest alcool. Si la lecture est supérieure à 0,001, réorganiser l’essai participant jour ou exclude. Enregistrer si une lecture positive (> 0,001 mg/L) est obtenue.
  2. Présenter toutes les CSs utilisées dans la tâche de counterconditioning ainsi que trois nouvelles images de bière et trois nouvelles images de vin (10 images d’alcool au total) pour 10 s chacun dans un ordre pseudorandomized. Ont la douceur du taux participants de (très désagréable) -5 à + 5 (très agréable) et les effets sur l’envie de boire de la bière de -5 (réduit grandement envie) à + 5 (grandement envie d’augmentations) pour chaque image. Enregistrer leurs réponses sur papier.
    NOTE : Nouvelles classifications sont prises pour évaluer la généralisation des effets au sein de la classe des stimuli de la bière et à d’autres types d’alcool.
  3. Administrer l’ACQ-maintenant49, alcool TLFB52 pour la semaine précédente, DPSS-R54et Socrate53.
    Remarque : Le même suivi les mesures peuvent être être utilisés de façon répétée pour un suivi supplémentaire, prolongé vers le haut.

8. la dot-sonde spéciale (facultatif)

  1. Si l’accès à un montage d’oculométrie est disponible, effectuez une tâche de dot-sonde de biais attentionnels utilisant les images utilisées dans la tâche de counterconditioning à ce stade.
    Remarque : Les détails de cette tâche sont donnés dans Das et al. 28 et sont pas donnée ici. Cette tâche est disponible sur demande auprès des auteurs.

9. inclusion et les critères d’Exclusion

  1. Utiliser les critères d’inclusion suivants pour les buveurs dangereux : consommation à risque (définie comme un score > 10 sur l’Alcohol Use Disorders Identification Test, mais < 4 éléments codés que 3 sur le SCID), consommation de > 3 unités pour les femmes, > 4 unités pour les hommes sur à moins de 4 jours par semaine (alcool de pure de 8 g/unité), vision des couleurs parle couramment anglais et normale ou corrigée-à la normale.
  2. Utiliser les critères d’exclusion suivant : âges < 18 et > 65, diagnostic actuelle ou passée des problΦmes d’usage de drogues ou d’alcool, des problèmes de santé mentale actuellement médicamenteux, toute question majeur pour la santé physique, grossesse, ou si vous allaitez.
    Remarque : Les critères d’inclusion et d’exclusion Exact peuvent varier selon la population testée à l’aide de cette procédure.

10. données pré-Processing et analyse59

  1. Aux fins de l’analyse de cotes de CS, calculer quatre époques pour chaque Type de CS au cours de la counterconditioning. Pour chaque participant, ceci est réalisé en prenant simplement la moyenne de chaque deux essais consécutifs de chaque type. Par exemple, dans l’ordre indiqué dans le tableau 1, les ratings de procès 1 et 3 de première instance pour obtenir la première époque de bière CS + 1 moyenne.
    Remarque : Ceci produira 4 niveaux « Trial » pour chaque stimulus pour les données de notation counterconditioning. Ceci est fait pour lisser les procès-à-procès variation des cotes qui se produisent en raison des effets ordre et espérance de rayonnements non essentiels.
  2. Évaluer toutes les données pour la normalité, homogénéité de variance et de la sphéricité (pour mesures répétées avec k> 2 comparaisons).
    1. Où l’homogénéité de variance est violée dans l’analyse de variance, utiliser le test F de Welch. Où la sphéricité est transgressée, utiliser la Huynh-Feldt ou la correction de Geisser à effet de serre, selon qu’il conviendra, au niveau de l’epsilon56. Winsorize a-t-il des valeurs aberrantes > 3 s.d. loin de la moyenne de l’échantillon pour cette variable à un score 3 s.d. de la moyenne. Exécuter les analyses avec et sans ce procédé pour évaluer la sensibilité des résultats à la procédure et de signaler tout écart.
  3. Évaluer si il existe des différences sur counterconditioning pour répondre à la gustative CS + s et picturale CS s. Si ce n’est pas le cas, les deux types de CS pour l’analyse de counterconditioning l’effondrement. S’il y a des différences, comprennent le type CS comme un niveau supplémentaire dans les analyses de données counterconditioning.

Résultats

Comparer les moyens de groupe au départ pour des mesures subjectives. Groupes doivent être équivalentes sur l’apport de base d’alcool, dégoût sensibilité/propension, SOCRATES et NAEQ scores et soif momentanée (ACQ-NOW). S’il existe des différences dans ces mesures au départ, l’analyse devrait continuer à l’aide de modèles à effets mixtes, ces mesures devrait figurer parmi les effets aléatoires59. Les résultats de ces analyses ne sont pas décrits ici. Évaluer la fréquence d’alcootest alcool positif de chaque groupe et le rapport cela comme un résultat.

Cotes de douceur de CS + s et de CS-s ne diffèrent pas au départ (avant counterconditioning), mais ont divergé sur les essais de counterconditioning, avec notes de douceur pour la bière CS + s réduisant significativement à travers répété appariement avec le pictural et boisson amère SCU. Si CS + s et CS-s diffèrent au niveau de base, utilisez un modèle à effets mixtes avec des interceptions au hasard et les pentes pour analyser ces données. Le CS-s ne sont jamais jumelés à SCU, donc ne montrent ne pas un déclin en douceur. Ceci est représenté par un Type CS (CS + vs CS-) x interaction Trial (Baseline, essai 1, 2, 3 et 4), si counterconditioning a été couronnée de succès, comme indiqué dans la Figure 2 (données représentatives du Das et al. 28)

De réécriture des réseaux MRM est prouvé par une réduction généralisée des cotes de douceur aux stimuli de l’alcool, mais pas neutres stimuli à suivent (jour 8). Dans le groupe RET + PE, douceur réduit cotes étaient évidentes en réponse à CS + s utilisée dans la tâche de récupération/counterconditioning (bière CS + s), ainsi qu’à la nouvelle bière et vins images évalués pour la première fois à suivent. Statistiquement, cela était évident dans un Type CS (bière CS +, neutre CS-, roman bière, vin de roman) x groupe (non retraité + PE, RET + PE, ne RET aucun PE) interaction. Résultats exemple ce modèle tiré de Das et al. 28 sont indiquées à la Figure 3.

Examiner ce modèle des résultats dans la tâche de biais attentionnelle facultative. Biais attentionnels est calculé comme temps de pause sur une image de l’alcool de cible - temporisation sur son image de composition assortie non-cibles paire. Un score de 0 n’indique aucune partialité, positif Marquez biais attentionnels des stimuli de l’alcool et un score négatif une aversion oculomoteur aux images de l’alcool. Résultats représentatifs prélevés Das et al. 28 sont indiquées à la Figure 4. On peut considérer qu’une aversion oculomoteur d’alcool images à suivent (jour 8) a été produite dans le groupe RET + PE seulement, indiquée par un groupe important x interaction de Type CS.

figure-results-3171
Figure 1 : Une représentation schématique des trois groupes de recherche et des procédures d’erreur de prédiction.
Principales Abréviations : RET + PE = récupération + erreur de prédiction ; le groupe qui a récupérer des souvenirs de l’alcool et ont attendu l’alcool retenu. RET + No PE = récupération + aucune erreur de prédiction ; le groupe qui a récupérer des souvenirs de l’alcool et consommer de l’alcool comme prévu. No RET + PE ne = aucune récupération + erreur de prédiction ; ce groupe ne récupère pas les souvenirs de l’alcool et a prévu des jus d’orange retenu. In vivo boisson: un verre de 150 mL de bière dans RET + PE et RET + No PE ou un verre de 150 mL de jus d’orange dans l’aucun groupe RET. 1) in vivo boisson : la boisson appropriée groupe des participants est placée devant les participants et on leur dit qu’ils consommeront cette boisson selon invites ils verront à l’écran. après la notation d’une série de photos pour la douceur. 2) Cue cote image : Participants au RET + PE et RET N° PE taux quatre images de bière et deux des boissons non alcoolisées (café et le cola) pour la douceur. Bref en vivo exposition à bière et notation des images de bière déclenche la récupération des souvenirs à boire dans ces groupes. Le RET N° groupe tarifs quatre images de jus d’orange et la boisson non alcoolisée pour douceur et donc ne récupèrent pas les souvenirs de l’alcool. 3) Erreur de prédiction : Comme tous les participants apprennent qu’ils boiront la boisson en vivo au début de la procédure, PE est engendrée par les participants au RET PE N° RET + et PE empêche de consommer la boisson en face d’eux. En RET + No PE, la boisson est consommée comme prévu, n’engendrant aucun PE. 4) distracteurs: haut-mémoire de travail tâches est effectuées (rappel de la prose, digit span et catégories et fluidité verbale) pour distraire les participants et les dégager de la tâche de récupération. 5) intervention: une tâche de counterconditioning où les images de bière sont associés à des images inductrices de dégoût et de boissons très amers. Cette procédure vise à créer une association entre les images de la bière et l’expérience de dégoût qui écrase les associations existantes dans le RET + PE groupe en raison de la déstabilisation des souvenirs de l’alcool. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

figure-results-6120
Figure 2 : moyennes des cotes de douceur (± SEM) des repères neutre et bière durant counterconditioning. Représentant change dans les cotes de douceur de CS + s (images de bière jumelés avec résultats dégoûtants) et CS-s (images neutres jumelés avec résultats neutres) au cours de la counterconditioning, tiré de la Das et al. 28 comme counterconditioning a pour but d’invoquer le dégoût conditionné en réponse aux images de la bière, douceur apparente de ces images devrait réduire pendant counterconditioning. Notations ne diffèrent pas au départ, mais réduisent à CS + s au cours de counterconditioning. ** = CS + > CS-à p< 0,001. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

figure-results-7133
Figure 3 : moyenne des cotes de douceur (± SEM) d’alcool counterconditioned, nouveaux repères et indices neutres à test. Représentant généralisée des réductions dans les cotes de douceur (aimer) des images d’alcool sept jours après que counterconditioning s’effectue après extraction (RET) avec l’erreur de prédiction (PE) (RET + PE) du Das et al. 28 ce modèle est compatible avec la réécriture des associations récompense relatives à l’alcool en RET + PE. Key : Neutral CS - = images café et le cola, associés à des images neutres pendant counterconditioning. CS de bière + = bière images jumelés avec résultats dégoûtants au cours de la counterconditioning. Roman bière = images inédites de bière. Vin = monde inconnu invisible images de vin. * = les comparaisons par paires significatifs à p< 0,05, Bonferroni corrigé. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

figure-results-8411
Figure 4 : biais attentionnels d’alcool counterconditioned, nouveaux repères et indices neutres à test. moyen Représentant généralisée suppression des biais attentionnels à tous les stimuli de l’alcool dans le groupe qui a subi une counterconditioning après RET + PE du Das et al.28. Les barres indiquent des cotes moyennes de biais attentionnels, calculés comme la différence moyenne dans le temps total en regardant une « image cible » contenant de l’alcool visible contre un alcool visible d’imagelacking assortie composition « non ciblées ». Barres d’erreur sont SEMs. Neutral CS - = images café et le cola, associés à des images neutres pendant counterconditioning. CS de bière + = bière images jumelés avec résultats dégoûtants au cours de la counterconditioning. Roman bière = images inédites de bière. Vin = les images inédites de vin. * = les comparaisons par paires significatifs à p< 0,05, Bonferroni corrigé. S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.

NUMÉRO DE L’ESSAITYPE DE CSTYPE DE L’UCSNOM DE FICHIER DE UCS
1Beer CS + 1GUSTATIVEDRINK_SCREEN. PNG
2CS-1 neutreNEUTRAL7020.jpg
3Beer CS + 1GUSTATIVEDRINK_SCREEN. PNG
4CS-2 neutreNEUTRAL7019.jpg
5Beer CS + 4PICTURALrotten_foot.jpg
6Beer CS + 3PICTURAL9325.jpg
7Beer CS + 2GUSTATIVEDRINK_SCREEN. PNG
8Beer CS + 4PICTURAL9325.jpg
9Beer CS + 3PICTURALrotten_foot.jpg
10CS-1 neutreNEUTRAL7020.jpg
11Beer CS + 1GUSTATIVEDRINK_SCREEN. PNG
12CS-2 neutreNEUTRAL7019.jpg
13CS-1 neutreNEUTRAL7019.jpg
14Beer CS + 2GUSTATIVEDRINK_SCREEN. PNG
15Beer CS + 4PICTURAL9405.jpg
16Beer CS + 1GUSTATIVEDRINK_SCREEN. PNG
17Beer CS + 4PICTURAL9301.jpg
18CS-2 neutreNEUTRAL7019.jpg
19Beer CS + 3PICTURAL9405.jpg
20Beer CS + 2GUSTATIVEDRINK_SCREEN. PNG
21Beer CS + 3PICTURAL9301.jpg
22CS-2 neutreNEUTRAL7019.jpg
23Beer CS + 2GUSTATIVEDRINK_SCREEN. PNG
24CS-1 neutreNEUTRAL7020.jpg

Tableau 1 : Pseudorandomized de commande à l’essai pour tâche de counterconditioning utilisé dans Das et al. . 28
CS Type = type de stimulus conditionné. Il y a quatre images de bière utilisées dans la counterconditioning. Ceux-ci sont numérotés arbitrairement de bière CS + 1 à 4. Deux images neutres de café et le cola sont aussi utilisés et sont numérotés arbitrairement Neutral CS-1 et neutre CS-2. UCS Type = type de Stimulus inconditionnel. Stimulus inconditionnel gustative sont les mots « Boisson maintenant » apparaissant à l’écran et les participants consommant 15 mL de solution de benzoate de dénatonium Benzoate 0,067 %. Pictural SCU est désagréables/dégoûtant images proviennent de la base de données du système International de la photo Affective (PAI) et internet. Neutral SCU est deux images provenant de la base de données des FAI qui sont notés de manière neutre. Nom de fichier UCS : cette colonne donne les images spécifiques à afficher dans les résultats de chaque essai. Noms de fichiers numériques renvoient aux FAI de base de données. Ces images sont disponibles sur demande à la base de données de PAI. Autres images sont disponibles auprès des auteurs sur demande.

Discussion

Le protocole dans le présent document décrit une procédure de récupération de MRM alcool qui explicitement génère l’erreur de prédiction de livraison d’alcool (extraction + PE) pour maximiser la probabilité que l’alcool naturaliste que phase va déstabiliser. Cette procédure de récupération prend en compte les travaux expérimentaux récents démontrant la nécessité de l’erreur de prédiction pour la déstabilisation de la mémoire et en engageant le processus de reconsolidation60. Il a été montré pour produire les changements plus profonds dans les indices d’alcool phase de behavioral interventions ultérieures (counterconditioning et réévaluation cognitive) en deux documents28,46 et est en train d’être davantage validées dans des modèles de drogue. Étant donné que cet effet semble indépendant de l’apprentissage de l’histoire, la procédure représente une amélioration significative sur les autres techniques de réactivation mémoire, qui n’intègrent pas un PE et devraient être utilisés comme une plateforme pour l’évaluation de interventions de déstabilisation après pour réduire les comportements consommation inadaptés. Ce raffinement de techniques est particulièrement important à la lumière des constatations nulle dans le champ de la reconsolidation (voir ci-dessous). En outre, la méthode RET + PE a appliqué une signification considérable et pourrait être applicable en combinaison avec une variété de méthodes de réapprentissage après retrieval. Par exemple, nous avons démontré les effets sur la mémoire sémantique et implorant à l’aide de RET + PE, suivie de la remise en cause, une technique de règlement prototypique émotion adaptative couramment utilisée dans la thérapie cognitivo-comportementale,46.

La procédure est facilement modifiée pour adapter les caractéristiques du groupe de participants. Par exemple, les stimuli utilisés comme CS + s au cours de la counterconditioning peuvent être modifiés pour vin photos, si les participants sont principalement vin préférant. Par ailleurs, des stimuli liés au tabagisme peuvent être utilisés si la procédure est employée chez les fumeurs de tabac.

Counterconditioning efficace s’appuie sur des indices de dégoût puissant. Pour garantir un réapprentissage suffisante pendant la reconsolidation, sélectionnez SCU visuels qui sont susceptibles de susciter des réactions de dégoût puissant. Bien que ce sont des repères visuels, ils devraient avoir rapport avec dégoût gustatif (par exemple, images liées à la contamination, des images de la détérioration des aliments). Si une alternative UCS gustatifs (autres que de dénatonium aux concentrations utilisées ici) est utilisé, nous recommandons un composé qui active fortement les réponses de l’amertume.

Bien que nous utilisions une violation de l’espérance, il est théoriquement possible de générer des PE à l’aide d’autres méthodes, bien que leur efficacité à déstabiliser codé robustement souvenirs récompense doit encore être démontrée. Nous avons testé une autre procédure impliquant la dévaluation inattendue d’alcool (à l’aide d’alcool dégustation inattendue amer), bien que nous ne démontrait pas convaincante modification de mémoire à l’aide de cette procédure46.

Randomisation des participants aux groupes devrait éviter des différences de base dans les mesures de caractère questionnaire. Si c’est le cas, cependant, ces différences doivent être modélisés comme effets aléatoires dans les analyses des effets mixtes des résultats. Une approche complémentaire, dont les auteurs recommandent, doit inclure une journée supplémentaire de base avant le jour de récupération et de counterconditioning. Cela permet de mieux évaluer les préexistants les différences de groupe, la fiabilité de ces différences et donne les chercheurs l’option de randomisation stratifiée aux groupes pour empêcher ces différences.

Afin de générer un PE efficace, il est essentiel que les participants éprouvent un phénomène surprenant pertinent pendant l’extraction. Si une violation d’espérance est utilisée, tel que décrit ici, s’assurer que les participants sont observés au cours de cette étape afin qu’ils ne consomment pas par inadvertance de l’alcool à un moment qu'ils sont instruits ne pas. Lié à cela, il est essentiel que les participants ne sont pas au courant de l’intention de l’expérimentateur de retenir l’alcool après avoir généré l’espoir d’une récompense de l’alcool. Par conséquent, le protocole implique un degré nécessaire de la tromperie. Débriefing, s’assurer les participants sont conscients qu’ils ne devraient pas discuter du protocole avec les autres.

Alors qu’il est établi que la procédure déstabilise les souvenirs solidement et qu’il a été conçue pour maximiser la probabilité de le faire, il n’y a actuellement aucun moyen indépendant d’évaluer si oui ou non la déstabilisation s’est produite. Il s’agit d’une limitation de toutes les procédures de déstabilisation de mémoire décrits à ce jour et à ce titre, null effets des interventions de déstabilisation après au test sont difficiles à interpréter, car ils peuvent être en raison de la faible efficacité de l’intervention ou le défaut de suffisamment déstabiliser la phase en premier lieu.

La généralisation remarquable des effets dépendants counterconditioning Ret + PE aux stimuli non formés rend cette approche très prometteur pour l’application clinique. Cependant, notre démonstration de l’efficacité est limitée à un cadre expérimental (non clinique) avec les buveurs, qui n’ont pas un alcool utiliser trouble.

À ce propos, même si la procédure est facile à adapte, on ne sait pas si la procédure RET + PE est de même efficace (sous une forme modifiée) à déstabiliser la phase au fond (illicite) différente, à l’aide des populations. Nous pensons qu'il serait au moins aussi efficaces, comme l’alcool phase risquent d’être plus surapprise, robuste et Croix-contextuelles que phase pour la plupart des drogues illicites. Cela reste à être vérifié expérimentalement cependant, et on ne sait pas à quel point l’efficacité de la procédure est sensible aux variations en nombre d’indices présentés ou leur nature exacte. Nous encourageons donc l’expérimentation avec la procédure chez les différentes populations toxicomanes et indices de récupération différents, mais aussi adapter les interventions post déstabilisation sont récompense de populations spécifiques.

Pour résoudre les problèmes de mesure décrites ci-dessus - à savoir le recours à l’efficacité de l’intervention après la déstabilisation d’inférer la déstabilisation mémoire effective - mesures indépendantes de déstabilisation sont nécessaires. Nous élaborent actuellement des technologues en électroencéphalographie et psychophysiologiques techniques pour résoudre cette question et il mettra à disposition sur demande, une fois terminé.

Mise en œuvre sur toute la gamme de sévérités de l’alcoolisme est tenu d’établir l’utilité clinique de cette technique. En outre, études axées sur les besoins sur le plan clinique sont essentiels pour déterminer si cette procédure sera acceptable aux demandeurs de traitement.

Déclarations de divulgation

Tous les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêt intellectuel, financier ou biomédicale de divulguer.

Remerciements

Ce travail a été financé dans son intégralité par une subvention du Medical Research Council du Royaume-Uni (accorder référence : MR/M007006/1) attribué à Sunjeev Kamboj et Ravi Das. Le raffinement de la procédure de récupération de mémoire et de sourcing des images de repérage a été effectuées par Grace Gale. Nous tenons à remercier Katie Walsh et Josie Hanniford de contribution à la procédure de l’essai.

matériels

NameCompanyCatalog NumberComments
Multipipette M4 x 1Eppendorf4982 000.012High-accuracy pipette for dosing Bitrex
Combitips advanced 0.2ml x 1000Eppendorf0030 089.413Syringe tip for use with Micropipette for dosing Bitrex
Simax 100ml measuring cylinderPhillip HarrisB8A73325Any suitable measuring cylinder may be used
Bitrex (2.5% w/v aqueaous Denatonium Benzoate solution)Mcfarlan SmithN/ABitter solution for counterconditioning drink UCSs
International Affective Picture System imagesInternational Affective Picture System (Lang et al, 2008)(http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html)Upon request from Margaret Bradley 
Stimulus presentation monitor with 1024 x768 colour display minimumDell N/A
Eyelink 1000 Core SystemSR ResearchDesktop-type mountOther eye-tracking systems can be used
Experiment BuilderSR ResesarchN/AOther systems (Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy etc) can be used
DataViewerSR ResesarchN/AUse software as appropriate to eye tracker setup
SPSS 21.0 for WindowsIBMBase PackageUse any appopriate statistical software
Lion Alcometer 500Lion LaboratoriesN/AAny accurate alcohol breath testing device may be used
Terumo 5ml syringeMediSuppliesPMCO595Any 5ml syringe may be used
Mini Table Top ScaleOn BalanceMTT-200Any high-accuracy scales may be used
Non-alcoholic beerBavariaN/AAny brand non-acloholic beer may be used

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