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  • Ristampe e Autorizzazioni

Riepilogo

Questo manoscritto descrive una procedura di ricupero di memoria per destabilizzare ricordi robusta ricompensa e riscrivere i loro con counterconditioning prima della loro compressione.

Abstract

Ricordi di ricompensa disadattivi (MRMs) possono diventare instabili dopo recupero in determinate condizioni, consentendo la loro modifica di apprendimento nuovo successivo. Tuttavia, robusto (collaudata) e cronologicamente vecchio MRMs, come quelle sottostanti sostanza utilizzare disturbi, non destabilizzare facilmente quando estratto. Errore di previsione (PE) è una chiave determinata di destabilizzazione di memoria durante il recupero. Descriviamo una procedura di recupero per l'alcol MRMs in bevitori pericolosi che in particolare mira a massimizzare la generazione di PE e pertanto il rischio di destabilizzazione MRM. La procedura richiede in modo esplicito generando l'aspettativa del consumo dell'alcool e quindi violare questa aspettativa (ritenuta alcol) dopo la presentazione di una breve serie di immagini di cue prototipo alcool (recupero + PE). Procedure di controllo comportano che presenta le stesse immagini di cue, ma permettono l'alcol va consumato, generando minimo PE (PE di recupero-no) o generano PE senza recupero di alcool MRMs, presentando spunti di succo d'arancia (no recupero + PE). Successivamente, descriviamo una procedura multisensoriale counterconditioning basati su disgusto per sondare la destabilizzazione di MRM di ri-scrittura di associazioni di cue-ricompensa di alcool prima della compressione. Alcool di coppie questa procedura spunti con immagini invocando patogeno disgusto e una soluzione di gusto estremamente amaro (denatonium benzoato), generando gustativa disgusto. A seguito di recupero + PE, ma non senza recupero + PE o PE di recupero-no, counterconditioning produce prove di MRM riscrittura come indicizzati da durata di riduzioni in valutazione cue alcol, cattura di attentional e desiderio di alcool.

Introduzione

Costruzione sul lavoro seminale di Lewis e colleghi1 negli ultimi venti anni ha evidenziato un potenziale senza precedenti per la plasticità nelle memorie stabilite (consolidate) tramite il processo di compressione di memoria2,3 . Compressione si verifica in determinate circostanze, quando i ricordi sono estratto4 e consiste di due temporaneamente5 e molecolarmente6 dissociabile fasi: iniziale destabilizzazione7 e successive restabilization8 . A seguito di destabilizzazione indotta da recupero memoria, ricordi entri in uno stato di 'attivo', malleabile, in cui essi sono suscettibili di modifica attraverso l'incorporazione di nuove informazioni9,10,11 , 12, o indebolimento attraverso interferenza farmacologica con le vie molecolari necessari per restabilization13,14,15,16. Questa 'finestra di compressione,' l'intervallo tra la destabilizzazione e restabilization, dura da 1 a 6 h e rappresenta un'occasione unica per interferire direttamente con i ricordi di ricompensa disadattivi (MRMs) che sono creduti per svolgere un ruolo chiave nell'eziologia 17, progressione18e19,di manutenzione20 di sostanza utilizzare disturbi (SUDs) come disturbo da uso di alcol.

MRMS sono associazioni formate attraverso meccanismi pavloviano che collegano gli stimoli ambientali o 'stecche di droga' alla disponibilità, e inebriante e premiando gli effetti di farmaci21. MRMs infondere stecche di droga con valore avanzato, salienza22, e motivazionale proprietà tali che questi spunti afferrare attenzione23, innescare desiderio e motivare il comportamento di ricerca e utilizzando droga nella gente con SUDs. Questi MRMs sono quindi pensato di essere responsabile di innescare la ricaduta quando spunti di droga sono incontrati24. La sfida principale nella gestione clinica a lungo termine di SUDs è quello di ridurre la capacità di MRMs per promuovere l'assunzione di droghe, che, per estensione, dovrebbe ridurre l'incidenza della ricaduta21. La finestra di compressione offre un'interessante opportunità per raggiungere questo obiettivo mediante l'aggiornamento MRMs mentre sono instabili ad una forma che è meno probabile che contribuiscono alla ricaduta.

Recenti ricerche hanno dimostrato che ciò può essere ottenuto utilizzando interventi puramente comportamentali10,25. Questi possono produrre profonde riduzioni nelle metriche di ricompensa desiderio e droga eroina tossicodipendenti26, i fumatori27e pericolose bevitori28. Dando un breve promemoria di MRMs (in genere breve esposizione ai segnali di droga) a destabilizzarli, e successivamente ri-associando stecche di droga con la mancanza di droga (estinzione), o i risultati che ha avversione (counterconditioning)29 mentre MRMs sono instabili, il associazioni tra stecche di droga ed esiti ristabilizzare in forma aggiornata e più adattabile. Questi MRMs riscritta non supportano più ricaduta. L'unica differenza tra questi e gli interventi di estinzione o counterconditioning standard è il recupero e la destabilizzazione del MRMs - prodotto da una breve esposizione a stimoli di droga - prima dell'intervento di apprendimento. Essi sono quindi in genere denominati 'recupero-estinzione' o 'recupero-counterconditioning' interventi.

Tuttavia, c'è ora un corpus significativo di ricerca risultati non coerenti con questi interventi30,31,32,33. Ciò può parzialmente essere spiegata da differenze individuali nell'espressione della plasticità-Promozione proteine34. Tuttavia, poiché il recupero è necessaria ma non sufficiente4,35,36 per la destabilizzazione di memoria, ci sono anche alcune condizioni al contorno che determinano se una memoria destabilizza o non. La misura a cui questi stati di contorno erano operativi probabilmente anche varia da studio a Studio. Il capo fra queste condizioni sono memoria età (cronologia)37 e la forza (storia di rinforzo)38,39, la durata del trial promemoria5e all'occorrenza di mancata corrispondenza35, 40 tra il risultato previsto ed effettivo durante il recupero, noto come pronostico errore (PE)41,42,43. Questi fattori sono tra loro collegati, come PE è il centrale ricompensa 'apprendimento segnale'44,45 e diminuisce nel corso dell'apprendimento. PE consente di codificare la differenza tra il risultato atteso codificati in memoria e il risultato effettivo, riflettendo l'inesattezza delle previsioni apprese. È riducendo al minimo il verificarsi di PE che si accresce di apprendimento. Vecchi, fortemente rinforzati ricordi come MRMs - che hanno formato nel corso degli anni - hanno potere predittivo estremamente buona per i risultati attraverso diverse situazioni. Come tale, poco PE verrà generato quando MRMs vengono recuperati in condizioni normali, che conferisce a queste tracce con destabilizzazione-resistenza.

Sfruttando questa conoscenza, abbiamo sviluppato una procedura di PE-generazione (recupero + PE) per alcool MRMs che mira a massimizzare la probabilità di questi ricordi destabilizzante massimizzando PE al recupero e recupero. Abbiamo dimostrato che counterconditioning successivi provoca l'aggiornamento completo di alcol MRMs in pericolose bevitori28,46. Questo manoscritto viene descritta l'implementazione del recupero + PE procedura per destabilizzare l'alcool MRMs, insieme a una tecnica di counterconditioning multisensoriale che riscrive questi ricordi.

Il recupero + PE procedura prevede l'utilizzo di istruzioni verbali per massimizzare l'aspettativa dei partecipanti di ricompensa di alcool, quindi prevenire il consumo di alcol all'ultimo momento. Senza conoscere la storia di apprendimento esatto, questo massimizzazione PE putativamente massimizza la probabilità di destabilizzazione MRMs e fornisce una piattaforma per testare l'efficacia degli interventi del comportamento post-destabilizzazione nel migliorare gli indici di memoria di ricompensa disadattivi. Qui descriviamo come implementare questa procedura con successive counterconditioning base di disgusto, che abbiamo28 e altri29 hanno dimostrato di essere una modalità di apprendimento efficace per l'aggiornamento MRMs. Tuttavia, il recupero + PE procedura potrebbe essere utilizzato anche in combinazione con interventi di droga post-retrieval alternativi e molte altre forme di interventi basati sull'apprendimento25.

Protocollo

Tutte le procedure sono state approvate dal comitato etico di ricerca di University College London ed effettuate in conformità con la dichiarazione di Helsinki. Ottenere tutti i necessario approvazione locale prima di utilizzare questo metodo.

1. preparazione del disgusto gustativo Unconditioned stimolo

  1. Utilizzando una micropipetta con pipetta da 1 mL, aggiungere 80 µ l di soluzione di denatonium benzoato (2,5% in acqua) per un mixing glass.
  2. Utilizzando un cilindro graduato, misurare attentamente 120 mL di acqua pulita nel mixing glass contenente la soluzione di denatonium benzoato. Mescolare bene per amalgamare. Questo produce 120,08 mL di 0,067% denatonium benzoato.
  3. Dividere equamente la soluzione di 0,067% denatonium benzoato in 8 tazze pulite, identici opachi.
    1. Dividere la soluzione in tazze con bilance elettroniche ad alta precisione. In primo luogo, collocare una tazza vuota sulla bilancia e tarare la bilancia a zero. Lentamente aggiungere soluzione di 0,067% denatonium benzoato fino alla scala letture 15 g. Ripetere questo per tutti gli 8 tazze. Questo vi darà una quantità uguale di soluzione in ogni tazza.
    2. In alternativa, usando una siringa da 5 mL, aggiungere 15 mL di soluzione di 0,067% denatonium benzoato per i bicchieri di plastica. Questo vi darà una quantità uguale di soluzione in ogni tazza.
  4. Prima dell'arrivo del partecipante, è necessario organizzare i 8 tazze di bevanda amara dietro uno schermo tale che sono facilmente raggiungibili dallo sperimentatore, ma fuori dalla vista del partecipante.
    Nota: Consumo del contenuto di ogni tazza serve come stimolo incondizionato gustativa disgusto (UCS) prova.

2. preparazione dei partecipanti e misure di bere

  1. Utilizzando un comando di randomizzazione in un pacchetto statistico (ad es., utilizzando le funzioni 'set.seed' e 'sample' in R47) o uno strumento di allocazione casuale online adatto (ad es., random.org48, randomizzare i partecipanti ad uno della seguenti gruppi di intervento: (1) recupero + PE (RET + PE) (2) recupero + recupero (3) No No PE (RET + PE No) + PE (No RET + PE) tale assegnazione a ciascun gruppo è uguale.
  2. Confermare pericolosi bere con il Test di identificazione disturbi (AUDIT) di alcol uso49. Spartiti > 10 sono stati considerati accettabili per questo studio.
  3. Valutare il livello di dipendenza dell'alcool tramite intervista clinica strutturata per i criteri di50 Diagnostic and Statistical Manual-5 (SCID). Considera < 4 elementi codificati come soglia di livello accettabile (cioè escludere quelli con disturbo da uso di alcol attuale). Fare riferimento alla sezione 9 per ulteriori informazioni su criteri di inclusione ed esclusione.
    Nota: Se utilizzando lo stimolo corrente impostato, i partecipanti devono auto-rapporto principalmente bere birra (> 60% totale di alcool). Criteri di inclusione/esclusione esatta dipenderà la natura e lo scopo dello studio. Assicurare i partecipanti vengano esclusi se essi sono controindicati per counterconditioning o l'esposizione ai segnali di alcol.
  4. Ottenere il consenso informato da parte dei partecipanti.
  5. Utilizzare un dispositivo di prova Etilometro alcol affinché i partecipanti non sono intossicati. Se la lettura è superiore a 0,001 mg/L, ri-organizzare la prova giorno o escludere il partecipante.
  6. Partecipanti di seduta davanti al computer per essere utilizzato per visualizzare gli stimoli.
  7. Valutare stato (in the moment) bisogno per l'alcool al basale e dopo l'esposizione ai segnali con il questionario di Craving di alcool (ACQ-ora)51 e alcool consumo nel corso della settimana precedente al basale e follow-up (giorno 8) tramite l'utilizzo della Timeline Indietro per alcool (TLFB)52 .
  8. Utilizzare le fasi di cambiare prontezza e trattamento ansia scala (SOCRATES)53 per determinare preoccupazione bevente e prontezza al cambiamento, la propensione di disgusto e sensibilità Scale Revised (DPSS-R) indice di propensione e sensibilità al disgusto 54e il negativo alcol aspettativa questionario (NAEQ) per il negativo bere aspettativa55.
  9. Utilizzare software di presentazione dello stimolo per presentare tutti gli stimoli durante la procedura di riattivazione e counterconditioning di memoria (passaggi 3.2.2. a 3.3.4 ed e 5,1. 6.4.).

3. memoria riattivazione e controllo procedure Non-riattivazione

Nota: Vedere la Figura 1 per lo schema elettrico.

  1. Per i partecipanti in gruppi di RET + PE e PE RET-no, versare 150 mL di birra senza alcool in un bicchiere mezza pinta (284 mL) e questo posto sul tavolo tra i partecipanti e il display. Per quelli nel gruppo di PE + No RET, versare 150 mL di succo d'arancia fresco nel bicchiere e questo posto sul tavolo di fronte ai partecipanti.
  2. Per valutazione di stimolo, presenti istruzioni e stimoli per il relativo recupero/no procedure di recupero.
    Nota: Le istruzioni esatte utilizzate in un studio pubblicato26 sono disponibili su richiesta da parte degli autori.
    1. Dì ai partecipanti che il vetro davanti a loro contiene birra o succo d'arancia, come appropriato al loro gruppo. Informarli che consumeranno sullo schermo questa bevanda secondo le istruzioni dopo valutare una serie di immagini per piacevolezza ed effetti sulla 'voglia di bere' la birra o succo di frutta davanti a loro.
    2. Spiegare ai partecipanti che la scala di piacevolezza di 11 punti attraversa da -5 (estremamente sgradevole) 0 (né piacevole né spiacevole) a + 5 (estremamente piacevole). Per la voglia di bere scala, spiegare che corre da -5 (riduce notevolmente il bisogno di bere) a 0 (non ha alcun effetto sullo stimolo) + 5 (notevolmente aumenta stimolo a bere). Chiedere ai partecipanti di fare tutte le valutazioni ad alta voce.
    3. Dire ai partecipanti di ricordare le precedenti istanze quando hanno bevuto birra (o succo d'arancia) per guidare le loro valutazioni.
    4. Partecipanti sono riportati esempi della sullo schermo le istruzioni che vedranno quando sono tenuti a consumare la bevanda di fronte, ad esempio, "PICK UP DRINK" in testo nero, "Preparare da bere" in blu e "Bere ora" in verde. Istruire i partecipanti a bere solo quando vedono 'Bere ora', scritto in testo verde.
    5. Distribuire l'attività di riattivazione/controllo in modo rilevante per il software di presentazione dello stimolo utilizzato. Programma il compito di presentare stimolo condizionato (CS) immagini per 10 s ogni in un ordine di pseudo-randomizzati. Questo ordine è stato determinato dalle opzioni all'interno del software utilizzato per programmare l'attività e prevede presentazioni non più di due consecutivi di birra CS. Hanno i partecipanti a bere solo quando "Bere ora" nel testo verde è presentati.
    6. Registrare i voti di piacevolezza/stimolo dei partecipanti in risposta a quattro immagini di birra (stecche di alcol; CS + s) e due del non-alcool gratificante drink immagini (neutro spunti CS-s, cioè caffè e cola) per i gruppi RET + PE e PE RET-no, o di quattro immagini di succo d'arancia e due CS-s per il No RET + gruppo di PE.
  3. In Vivo Valutazione e stima errore procedura
    1. Dopo tutte le immagini sono state valutate, dirigere l'attenzione dei partecipanti alla bevanda davanti a loro. Chiedere loro di tasso (la vista) la stessa bevanda per gradevolezza e quanto essa colpisce la loro attuale stimolo a bere (entrambi sulla stessa 4:55 scale usate in precedenza).
      1. Chiedere ai partecipanti di immaginare che consumano la bevanda e la velocità come piacevole pensano che lo troveranno molto da -5 (estremamente sgradevole) a 5 (molto piacevole).
      2. Istruire i partecipanti ad immaginare che consumano la bevanda e il tasso di loro attuale voglia di consumare la bevanda da -5 (almeno io ho sempre voluto bere) + 5 (la maggior parte ho mai volevo bere). Notare la diversa formulazione al precedente 4:55 sollecitare scala.
    2. Iniziare le istruzioni su schermo bere.
      1. Per tutti i partecipanti, presenti le prime due schermate che leggono "PICK UP DRINK" e "Preparare TO DRINK", rispettivamente. Per coloro in RET + PE e n RET + PE gruppi, presentiamo la schermata finale che legge ' fermare! NON BERE!'. I partecipanti non devono bere la birra o succo d'arancia, generando l'errore di previsione negativa.
      2. Per quelli nel gruppo di RET-no PE, presentare la schermata finale che recita "Bere ora" e hanno i partecipanti consumare la birra. Visualizzare tutte le schermate di bere-istruzione per 5 s.
      3. Dopo che consumano o non consumare la bevanda, mostrare la schermata che legge 'mettere giù la bevanda e premere la barra spaziatrice per continuare'. Garantire la conformità con queste istruzioni.
    3. Rimuovere il vetro dalla vista dei partecipanti.
    4. Hanno i partecipanti di votare ad alta voce come previsto/imprevisto le istruzioni precedenti erano da -5 (inaspettato) a 5 (completamente previsto). Scrivere la risposta.

4. distrattore compiti

  1. Indossate cuffie partecipanti.
  2. Eseguire immediatamente la serie di brevi test di memoria nell'ordine elencati di seguito.
    1. In primo luogo, uno della prosa giocare versioni di richiamo dal Rivermead Behavioural Memory Test56. Suscitare immediato richiamo chiedendo ai partecipanti di annotare i dettagli circa la storia come possono.
    2. Amministrare il digit span attività57, seguendo protocolli standard per questa attività.
    3. Amministrare il verbale e categoria scioltezza attività58, seguendo protocolli standard per il completamento dell'attività (60 s per citarne esemplari come molti come possibile).

5. istruzioni per l'attività di Counterconditioning

  1. Implementare l'attività di counterconditioning nello stesso software di presentazione dello stimolo come usato nel recupero/nessuna procedura di recupero indicato nella fase 3, in modo che si può procedere dal recupero/nessuna procedura di recupero.
    Nota: Una versione pre-distribuita di questo compito che verrà eseguito sulla maggior parte dei PC più sistemi operativi è disponibile su richiesta da parte degli autori.
  2. Iniziare le istruzioni per l'attività di counterconditioning.
    1. Informare i partecipanti che si vedranno una serie di immagini che sarà seguita da diversi risultati visualizzati sullo schermo, come un'altra immagine o le parole 'bere ora'.
    2. Prendere l'UCS primo drink da dietro lo schermo e questo posto davanti il partecipante. Informare il partecipante che ogni volta che vedono le parole 'Bere ora', devono prendere la tazza e bere tutto il liquido all'interno. Informare i partecipanti che le bevande possono sapore molto amare, ma non sono nocive.
      Nota: I partecipanti devono essere ignari del numero totale di bevande o numero rimanente in tutta counterconditioning.
    3. Istruire i partecipanti che ogni volta che vedono la prima immagine (CS) in ciascuna prova, deve tasso come piacevole scoprono l'immagine da (estremamente sgradevole) -5 a + 5 (estremamente piacevole).
    4. Hanno i partecipanti di utilizzare tasti dedicati sulla tastiera per rendere i loro voti. Utilizzare i tasti [barra rovesciata], [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9] e [0] o tasti alternativi consecutivi con adesivi collocati su di loro che leggere-[5], [-4], [-3], [-2], [-1], [0], [+ 1], [+ 2], [+ 3], [+ 4] e [+ 5], rispettivamente. Per ricordare ai partecipanti di fare questa valutazione, hanno le parole 'Vota piacevolezza ora' appaiono sullo schermo quando viene visualizzata la prima immagine (CS).
    5. Informare i partecipanti che, dopo l'esito, si è verificato (UCS drink o un'altra immagine) di valutare la piacevolezza dell'esito sulla stessa (estremamente sgradevole) -5 a + 5 (estremamente piacevole) scala. Questo si riferisce al consumo della bevanda amara UCS o presentazione dell'UCS pittorico.
      Nota: La prossima prova nel compito non inizia fino a quando queste valutazioni sono fatte.
    6. Ribadire che i partecipanti saranno pertanto fare due voti per prova, una per l'immagine iniziale (CS) e il secondo per l'esito (UCS).
    7. Assicurarsi che i partecipanti comprendono queste istruzioni e iniziano l'attività di counterconditioning.

6. esecuzione Counterconditioning attività

  1. Utilizzare 4 stimoli di birra come CS + s (gli stimoli 4 birra utilizzati nell'attività di recupero) e due stimoli neutri come CS-s (il caffè e cola immagini utilizzate nel recupero/nessuna attività di recupero). Preparare tre UCS "Tipi". Il primo tipo: "Gustativo UCS" è costituito dalle parole "DRINK ora" che appare sullo schermo e i partecipanti che consumano la tazza di liquido amaro poste davanti a loro. Il secondo tipo: "Pittorica UCS", si compone di presentazione di una delle immagini disgustose dettagliate sotto. Il terzo tipo: "Neutral UCS" è costituito da immagini neurale descritte di seguito.
    1. Coppia due della birra CS + s (designato il "Drink CS + s") con l'UCS gustativo (questi sono etichettati come "gustativi" nella colonna "Tipo di UCS" della tabella 1). In seguito questi CSs, che le parole "DRINK ora" appaiono sullo schermo e chiedere ai partecipanti di consumare le tazze di liquido amaro collocato davanti a loro. Accoppiare due (designato "Pittorica CS + s") con visual UCS con disgusto-induzione dal sistema internazionale di foto affettiva (IAPS; tre immagini: 9301.jpg, 9325.jpg, 9405.jpg e un quarto provenienti da internet raffigurante una ferita su un piede umano che è infestato con vermi; questi CSs sono etichettati "Pittorico" nella tabella 1).
      Nota: Allocazione di birra CS al risultato deve essere casuale e fatte prima di iniziare la raccolta dei dati. L'allocazione del CS al tipo di risultato deve quindi essere mantenuto costante in tutti i partecipanti. Le prove e la sequenza di prova sono identici in tutti i gruppi sperimentali. L'esito UCS per il neutro CS-s sono immagini di IAP neutro-valence (1020.jpg e 1021.jpg). Tutte le associazioni sono su un programma di rinforzo del 100%.
    2. Coppia da ogni del CS + s due pittorico con ogni visual disgusto una volta immagine UCS (totale di 8 prove). Coppia ciascuno del gustativo CS + s con le parole 'Bere ora' e il consumo del disgusto gustativo UCS (bevanda amara) quattro volte (Totale 8 prove). Associare ciascun neutro CS-s con le immagini di UCS neutrale quattro volte (Totale 8 prove). Pertanto, eseguire un totale di 24 studi.
  2. Iniziare il compito di counterconditioning premendo un tasto dedicato (barra spaziatrice) una volta che il partecipante capisce che sono tenuti a fare due voti per prova: uno per l'immagine iniziale (CS) e uno per il risultato (UCS).
  3. Utilizzare un ordine di prova pseudo-randomizzati per tutti i partecipanti. Un esempio funzionante è dato tabella 1, con tutte le 24 prove completate in una sola seduta.
    Nota: Questo ordine assicura che la stessa UCS non si verifica in prove consecutive e che non più di due prove del CS stesso si verificano consecutivamente. Tuttavia, una prova alternativa l'ordinazione che soddisfa questi requisiti può essere utilizzata, purché essa è coerenza tra i partecipanti.
    1. Avere una volta, i partecipanti nel No RET + PE birra di tasso quattro gruppo CS + s per gradevolezza immediatamente prima dell'inizio counterconditioning.
      Nota: Si tratta di fornire basale valutare in questo gruppo e verificare che il volume di pre-esposizione al CSs per essere counterconditioned sia identico tra gruppi. Non è necessario eseguire questa operazione in RET + nessun PE o RET + PE, come essi hanno già dato le immagini di birra.
    2. Prendere l'UCS primo drink da dietro lo schermo e questo posto davanti il partecipante in preparazione per il "bere ora" istruzioni.
    3. Presentiamo la prima immagine (CS) nella sequenza dalla tabella 1 per 6 s. Hanno i partecipanti votare come piacevole scoprono l'immagine di 6 s da (estremamente sgradevole) -5 a + 5 (estremamente piacevole) quando viene presentata la prima immagine (CS) per ciascuna prova.
    4. Hanno i partecipanti di utilizzare tasti dedicati sulla tastiera per rendere i loro voti. Utilizzare i tasti [barra rovesciata], [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9] e [0] o tasti alternativi consecutivi con adesivi collocati su di loro che leggere-[5], [-4], [-3], [-2], [-1], [0], [+ 1], [+ 2], [+ 3], [+ 4] e [+ 5], rispettivamente. Per ricordare ai partecipanti di fare questa valutazione, hanno le parole 'Vota piacevolezza ora' appaiono sullo schermo quando viene visualizzata la prima immagine (CS).
    5. Presentiamo le istruzioni di "Bere ora" per 6 s e hanno il partecipante prendere la tazza e consumare il liquido. Garantire che l'intero importo della soluzione denatonium benzoato è consumata su ogni gustativo counterconditioning UCS prova. Appena una bevanda è finita, rimuovere la tazza vuota e sostituire con la prossima Coppa 15 mL di soluzione di denatonium benzoato.
    6. Hanno i partecipanti valuta la piacevolezza del risultato gustativo UCS sulla stessa (estremamente sgradevole) -5 a + 5 (estremamente piacevole) scala usata per votare la CS dopo che hanno consumato l'intero 15 mL.
      Nota: Non c'è alcun limite di tempo per le valutazioni di UCS. Una volta effettuata la valutazione, una singola prova è completa.
    7. Presentare il CS successivo nella sequenza (un'immagine neutra, CS-1 nella tabella 1) per 6 s. Hanno il tasso di partecipanti come piacevole scoprono l'immagine all'interno di questo periodo utilizzando i tasti di risposta per (estremamente sgradevole) da -5 a + 5 (estremamente piacevole), come in precedenza.
    8. Continuare con la presentazione delle restanti 22 prove.
      Nota: L'attività counterconditioning intero dura circa 10 min.
  4. Al termine, hanno i partecipanti consumare due quadrati di cioccolato al latte per rimuovere il residuo gusto amaro della soluzione denatonium benzoato. Istruirli per consentire il cioccolato a fondere sulla loro lingua.

7. una settimana di Follow-Up misure

  1. Pianificare questa sessione per una settimana dopo la procedura di recupero/counterconditioning.
    1. Prendere una lettura di Etilometro alcol. Se la lettura è superiore a 0,001, ri-organizzare la prova partecipante giorno o exclude. Registrare se una lettura positiva (> 0,001 mg/L) si ottiene.
  2. Presentare tutti i CSs utilizzati nell'attività counterconditioning oltre a tre nuove immagini di birra e tre foto romanzo del vino (10 immagini di alcool in totale) per 10 s ogni in un ordine pseudorandomized. Hanno la piacevolezza di tasso di partecipanti da (estremamente sgradevole) -5 a + 5 (molto piacevole) e gli effetti sulla voglia di bere birra da -5 (riduce notevolmente stimolo) a + 5 (notevolmente aumenta stimolo) per ogni immagine. Registrare le loro risposte su carta.
    Nota: Voti foto romanzo sono presi per valutare la generalizzazione degli effetti all'interno della classe di stimoli di birra e ad altri tipi di alcool.
  3. Amministrare l'ACQ-ora49, alcool TLFB52 per la settimana precedente, DPSS-R54e SOCRATES53.
    Nota: Il follow-up stesso misure possono essere essere utilizzato ripetutamente per seguire ulteriori, esteso.

8. dot-sonda Task (opzionale)

  1. Se l'accesso a un set-up di eye tracking è disponibile, è possibile completare un'attività di attentional bias dot-probe usando le immagini utilizzate nell'attività counterconditioning in questa fase.
    Nota: I dettagli di questa attività sono indicati in Das et al. 28 e sono non dato. Questa attività è disponibile su richiesta da parte degli autori.

9. integrazione e criteri di esclusione

  1. Utilizzare i seguenti criteri di inclusione per i bevitori di pericolosi: bere pericolose (definita con un punteggio > 10 il Test di identificazione dei disordini in uso di alcool ma < 4 elementi codificati come 3 sulla SCID), consumo di > 3 unità per le femmine, > 4 unità per i maschi il presso almeno 4 giorni alla settimana (8 g puro alcool/unità), visione del colore fluente inglese e normale o rettificato al normale.
  2. Utilizzare i seguenti criteri di esclusione: età < 18 e > 65, diagnosi attuale o passato di disturbi da uso di droga o alcool, eventuali problemi di salute mentale attualmente medicati, qualsiasi problema di salute fisica principale corrente, attuale gravidanza o l'allattamento al seno.
    Nota: Criteri di inclusione ed esclusione esatti possono variare dipendendo la popolazione sottoposta a test utilizzando questa procedura.

10. dati pre-elaborazione e analisi59

  1. Ai fini dell'analisi dei voti CS, calcolare quattro epoche per ogni tipo di CS durante counterconditioning. Per ogni partecipante, questo si ottiene semplicemente prendendo la media di ogni due prove consecutive di ogni tipo. Ad esempio, nell'ordine indicato nella tabella 1, i voti di prova 1 e prova 3 per ottenere la prima epoca per birra CS + 1 medio.
    Nota: Questo produrrà 4 livelli di "Prova" per ogni stimolo per i dati di counterconditioning. Questo viene fatto per appianare le variazione di trial--trial nelle valutazioni che si verificano a causa di effetti spuri di ordine e la speranza.
  2. Valutare tutti i dati per la normalità, omogeneità della varianza e della sfericità (per misure ripetute con k> 2 confronti).
    1. Dove omogeneità di varianza è violato in analisi unidirezionale della varianza, utilizzare test F di Welch. Dove viene violata la sfericità, utilizzare il Huynh-Feldt o correzione serra Geisser, come appropriato al livello di epsilon56. Winsorize qualsiasi outlier > 3 s.d. lontano la media del campione per tale variabile ad un punteggio 3 d.s. dalla media. Eseguire analisi con e senza questa procedura per valutare la sensibilità dei risultati della procedura e segnalare qualsiasi divergenza.
  3. Valutare se esistono differenze sopra counterconditioning nel rispondere alla gustativa CS + s e pittorica CS + s. In caso contrario, comprimere i due tipi di CS per analisi counterconditioning. Se ci sono differenze, è possibile includere CS tipo come un ulteriore livello nelle analisi di dati counterconditioning.

Risultati

Confrontare il gruppo mezzi alla linea di base per misure soggettive. I gruppi devono essere equivalenti sull'assunzione della linea di base di alcool, disgusto sensibilità/propensione, gol di SOCRATES e NAEQ e desiderio momentaneo (ACQ-ora). Se ci sono differenze in queste misure alla linea di base, analisi dovrebbero continuare utilizzando modelli di misto-effetti e tali misure dovrebbe essere incluso come effetti casuali59. Le prestazioni di queste analisi non sono descritte qui. Valutare la frequenza delle letture di Etilometro alcol positivo in ogni gruppo e la relazione questo come un risultato.

Voti di piacevolezza di CS + s e CS-s non ha differito al basale (prima counterconditioning), ma si separano nel corso di prove di counterconditioning, con valutazioni di piacevolezza per birra CS + s riducendo significativamente attraverso ripetuti abbinamento con il pittorico e bevanda amara UCS. Se CS + s e CS-s differiscono al basale, è possibile utilizzare un modello misto-effetti con casuale intercetta e piste per analizzare questi dati. Il CS-s mai sono abbinati a sistemi UCS, quindi non mostrano un declino in piacevolezza. Questo è rappresentato da un tipo di CS (CS + vs CS-) x interazione Trial (Baseline, Trial 1, 2, 3 e 4) se counterconditioning ha avuto successo, come indicato in Figura 2 (dati rappresentativi da Das et al. 28)

Prove di riscrittura delle reti MRM sono fornita dalla riduzione generalizzata della voti piacevolezza agli stimoli di alcol, ma non neutrali stimoli al follow-up (giorno 8). Nel gruppo RET + PE, ridotta piacevolezza voti erano evidenti in risposta a CS + s utilizzata nell'attività di recupero/counterconditioning (birra CS + s), così come a romanzo birra e vini immagini giudicate per la prima volta al follow-up. Statisticamente, questo era evidente in un tipo di CS (birra CS +, Neutral CS-, romanzo birra, vino di romanzo) x gruppo (No RET + PE, RET + PE, non RET PE) interazione. Risultati di esempio che mostra questo modello prelevato da Das et al. 28 sono mostrati in Figura 3.

Esaminare questo pattern di risultati nell'attività bias attentivo opzionale. Bias attentivo viene calcolato come tempo di permanenza su un'immagine di alcol di destinazione - tempo di permanenza sulla sua immagine composizione-coppia non bersaglio. Un punteggio pari a 0 non indica nessun pregiudizio, positivo Punteggio attentional bias verso stimoli di alcol e un punteggio negativo un'avversione oculomotoria per immagini di alcol. Risultati rappresentativi prelevati da Das et al. 28 sono mostrati in Figura 4. Si vede che un'avversione oculomotoria per alcol immagini al follow-up (giorno 8) è stata prodotta in solo, il gruppo RET + PE indicato da un significativo gruppo x interazione di tipo CS.

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Figura 1: Schema dei tre gruppi di recupero e le procedure di errore di previsione.
Chiave di abbreviazioni: RET + PE = recupero + errore di previsione; il gruppo che recuperare i ricordi di alcool e hanno previsto alcol trattenuto. RET + No PE = recupero + nessun errore di previsione; il gruppo che recuperare i ricordi di alcool e consumare alcool come previsto. No RET + PE non = nessun recupero + errore di previsione; Questo gruppo non recupera memorie di alcol e ha previsto il succo d'arancia trattenuto. In vivo bevande: un bicchiere 150 mL di birra in RET + PE e RET + No PE o un bicchiere di 150 mL di succo d'arancia in nessun gruppo RET. 1) in vivo bevanda: la bevanda pertinente al gruppo dei partecipanti è posta di fronte i partecipanti e gli viene detto che consumano questa bevanda secondo richiama vedranno sullo schermo; dopo valutare una serie di immagini per la gradevolezza. 2) Cue immagine di rating: Partecipanti in RET e RET + PE, PE No tasso quattro immagini di birra e due immagini di bevande analcoliche (caffè e cola) per la gradevolezza. Breve esposizione in vivo a birra e voto di ricupero di trigger immagini birra di bere ricordi in questi gruppi. Il RET n gruppo tariffe quattro immagini di succo d'arancia e le immagini di bibita per gradevolezza e così non recuperare ricordi di alcol. 3) Errore di previsione: Come tutti i partecipanti sono detto che berranno la bevanda in vivo all'inizio della procedura, PE è generata impedendo i partecipanti in RET + PE e n RET + PE di consumare la bevanda davanti a loro. In RET + No PE, la bevanda viene consumata come previsto, non generando nessun PE. 4) distrattori: alta attività di memoria di lavoro vengono eseguite (richiamo di prosa, portata della cifra e categoria e fluidità verbale) per distrarre i partecipanti e li disimpegnarsi dall'attività di recupero. 5) intervento: un'attività di counterconditioning dove immagini di birra sono in coppia con immagini che inducono disgusto e bevande molto amare. Questa procedura ha lo scopo di creare un'associazione tra immagini di birra e l'esperienza del disgusto che sovrascrive le associazioni esistenti nel RET + PE gruppo a causa della destabilizzazione dei ricordi di alcol. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

figure-results-6135
Figura 2: Media voti di piacevolezza (± SEM) dei segnali neutro e birra durante il counterconditioning. Rappresentante cambia nelle valutazioni di piacevolezza di CS + s (immagini di birra accoppiati con esiti disgustosi) e CS-s (immagini neutre accoppiati con esiti neutri) nel corso di counterconditioning, prelevati da Das et al. 28 come counterconditioning mira a richiamare disgusto condizionato in risposta alle immagini di birra, gradevolezza percepita di queste immagini dovrebbe ridurre durante counterconditioning. Voti non differiscono al basale, ma riducono a CS + s nel corso di counterconditioning. * * = CS + > CS-a p< 0,001. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 3: dire voti di piacevolezza (± SEM) di alcool counterconditioned, romanzo spunti e neutri spunti alle test. Rappresentante generalizzato riduzioni nelle valutazioni di piacevolezza (a piacimento) di immagini di alcol sette giorni dopo counterconditioning viene eseguita seguendo il recupero (RET) con errore di previsione (PE) (RET + PE) da Das et al. 28 questo modello è coerenza con la riscrittura delle associazioni di ricompensa relative all'alcol in RET + PE. Chiave: Neutral CS - = immagini caffè e cola, abbinate con immagini neutre durante counterconditioning. Birra CS + = birra immagini abbinati con esiti disgustosi durante counterconditioning. Romanzo birra = birra inedite immagini. Vino = precedentement invisibile immagini del vino. * = significativi confronti a coppie a p< 0,05, Bonferroni rettificato. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 4: dire attentional bias per alcool counterconditioned, romanzo spunti e neutri spunti alle test. Rappresentante generalizzato abolizione di attentional bias a tutti gli stimoli di alcool nel gruppo che ha subito counterconditioning dopo RET + PE da Das et al28. Le barre indicano punteggi medi di bias attentivi, calcolati come la differenza media nel tempo totale guardando un'immagine di destinazione contenenti alcool visibile vs un alcool visibile di composizione-matched 'target non' imagelacking. Barre di errore sono SEMs. Neutral CS - = immagini caffè e cola, abbinate con immagini neutre durante counterconditioning. Birra CS + = birra immagini abbinati con esiti disgustosi durante counterconditioning. Romanzo birra = birra inedite immagini. Vino = immagini inedite di vino. * = significativi confronti a coppie a p< 0,05, Bonferroni rettificato. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

NUMERO DI PROVATIPO CSTIPO DI UCSNOME FILE UCS
1Birra CS + 1GUSTATIVODRINK_SCREEN. PNG
2CS-1 neutroNEUTRO7020.jpg
3Birra CS + 1GUSTATIVODRINK_SCREEN. PNG
4CS-2 neutroNEUTRO7019.jpg
5Birra CS + 4PITTORICArotten_foot.jpg
6Birra CS + 3PITTORICA9325.jpg
7Birra CS + 2GUSTATIVODRINK_SCREEN. PNG
8Birra CS + 4PITTORICA9325.jpg
9Birra CS + 3PITTORICArotten_foot.jpg
10CS-1 neutroNEUTRO7020.jpg
11Birra CS + 1GUSTATIVODRINK_SCREEN. PNG
12CS-2 neutroNEUTRO7019.jpg
13CS-1 neutroNEUTRO7019.jpg
14Birra CS + 2GUSTATIVODRINK_SCREEN. PNG
15Birra CS + 4PITTORICA9405.jpg
16Birra CS + 1GUSTATIVODRINK_SCREEN. PNG
17Birra CS + 4PITTORICA9301.jpg
18CS-2 neutroNEUTRO7019.jpg
19Birra CS + 3PITTORICA9405.jpg
20Birra CS + 2GUSTATIVODRINK_SCREEN. PNG
21Birra CS + 3PITTORICA9301.jpg
22CS-2 neutroNEUTRO7019.jpg
23Birra CS + 2GUSTATIVODRINK_SCREEN. PNG
24CS-1 neutroNEUTRO7020.jpg

Tabella 1: Pseudorandomized ordine di prova per attività counterconditioning utilizzata in Das et al. . 28
CS tipo = tipo di stimolo condizionato. Ci sono quattro immagini di birra utilizzati nel counterconditioning. Questi sono numerati arbitrariamente birra CS + 1 a 4. Due immagini neutre di caffè e Coca cola sono utilizzati anche e questi sono arbitrariamente numerato Neutral CS-1 e Neutral CS-2. UCS Type = tipo di stimolo incondizionato. Gustativa unconditioned stimoli sono le parole "DRINK ora" che appare sullo schermo e i partecipanti che consumano 15 mL di soluzione di 0,067% Denatonium benzoato. Pittorica UCS sono spiacevoli/disgustoso immagini provenienti dal database internazionale affettiva foto sistema (IAPS) e internet. Neutro UCS sono due immagini provenienti dal database IAPS che sono classificate neutro. Nome file UCS: questa colonna dà le immagini specifiche per essere visualizzati come risultati per ciascuna prova. Nomi di file numerici si riferiscono ai numeri database IAPS. Queste immagini sono disponibili su richiesta al database IAPS. Altre immagini sono disponibili da parte degli autori su richiesta.

Discussione

Il protocollo in questo white paper descrive una procedura di recupero di MRM alcool che in modo esplicito genera errore di previsione nella consegna di alcool (recupero + PE) per massimizzare la probabilità che naturalistico MRMs destabilizzeranno l'alcol. Questa procedura di recupero tiene conto dei recenti lavori sperimentali che dimostrano la necessità dell'errore di stima per la destabilizzazione di memoria e coinvolgere il processo di compressione60. E ha dimostrato di produrre i più profondi cambiamenti negli indici di alcool MRMs da successivi interventi comportamentali (counterconditioning e rivalutazione cognitiva) in due documenti28,46 ed è attualmente in fase di ulteriore convalidato in modelli di droga. Poiché questo effetto sembra essere indipendente di imparare la storia, la procedura rappresenta un miglioramento significativo rispetto ad altre tecniche di riattivazione di memoria, che non incorporano un PE e dovrebbero essere utilizzati come una piattaforma per la valutazione della interventi post-destabilizzazione per ridurre il comportamento bevente disadattivi. Tale perfezionamento di tecniche è particolarmente importante alla luce dei risultati null nel campo di compressione (Vedi sotto). Inoltre, il metodo RET + PE ha applicato un'importanza notevole e può essere applicabile in combinazione con una varietà di metodi relearning post-retrieval. Ad esempio, abbiamo dimostrato effetti sulla memoria semantica e desiderio utilizzando RET + PE seguita da rivalutazione, una tecnica di regolazione emozione adattiva prototipo comunemente usata in terapia cognitivo-comportamentale46.

La procedura è facilmente modificata per soddisfare le caratteristiche del gruppo partecipante. Ad esempio, è possono modificare gli stimoli utilizzati come CS + s durante counterconditioning per vino immagini, se i partecipanti sono principalmente vino preferendo. In alternativa, stimoli legati al fumo possono essere utilizzati se la procedura è impiegata nei fumatori di tabacco.

Counterconditioning efficace si basa su segnali potenti disgusto. Per garantire sufficiente riapprendimento durante la compressione, selezionare visual UCS che potrebbero suscitare disgusto potente le risposte. Anche se questi sono segnali visivi, essi dovrebbero avere rilevanza gustativa disgusto (ad es., Immagini correlate a contaminazione; immagini di deterioramento degli alimenti). Se viene utilizzato un UCS gustativo alternativo (diverso da quello di denatonium benzoato alle concentrazioni utilizzate qui), si consiglia un composto che fortemente attiva le risposte di amarezza.

Anche se usiamo una violazione di aspettativa, è teoricamente possibile generare PE utilizzando altri metodi, sebbene loro efficacia nel destabilizzare robustamente codificati ricordi ricompensa deve ancora essere dimostrata. Abbiamo sperimentato una procedura alternativa che coinvolge inattesa svalutazione di alcol (usando alcool degustazione inaspettatamente amaro), anche se non ha dimostrato la convincente modifiche di memoria utilizzando questa procedura46.

Randomizzazione dei partecipanti ai gruppi dovrebbe impedire le differenze di base nelle misure questionario tratto. Se questo è il caso, tuttavia, queste differenze dovrebbero essere modellate come effetti casuali nelle analisi di misto-effetti dei risultati. Un approccio complementare, che gli autori raccomandano, consiste nell'includere un giorno supplementare della linea di base prima del giorno di recupero e counterconditioning. Questo permette di valutare meglio pre-esistenti le differenze del gruppo, l'affidabilità di queste differenze e offre ai ricercatori l'opzione di randomizzazione stratificata a gruppi per impedire tali differenze.

Al fine di generare un efficace PE, è essenziale che i partecipanti l'esperienza un avvenimento sorprendente rilevante durante il recupero. Se una violazione di aspettativa viene utilizzata, come descritto qui, è necessario garantire che i partecipanti siano osservati durante questo passaggio, modo che inavvertitamente non consumano l'alcool in un punto che essi sono incaricati di non. Relativo a questo, è essenziale che i partecipanti non sono a Conosci dell'intenzione dello sperimentatore di trattenere alcol dopo aver generato l'aspettativa di ricompensa di alcol. Come tale, il protocollo comporta un grado necessario di inganno. Al debriefing, assicurare che i partecipanti siano consapevoli del fatto che essi non dovrebbero discutere il protocollo con gli altri.

Mentre ci è prova che la procedura robustamente destabilizza ricordi ed è stata progettata per massimizzare la probabilità di farlo, non c'è attualmente nessun mezzi indipendenti di valutare se o meno si è verificato destabilizzazione. Si tratta di una limitazione di tutte le procedure di destabilizzazione di memoria descritta fin qui e come tale, null effetti degli interventi di post-destabilizzazione test sono difficili da interpretare, in quanto potrebbero essere dovuto la bassa efficacia di intervento o un mancato sufficientemente destabilizzare MRMs in primo luogo.

La notevole generalizzazione degli effetti dipendenti counterconditioning Ret + PE agli stimoli non addestrato rende questo approccio molto promettente per implementazione clinica. Tuttavia, la nostra dimostrazione dell'efficacia è limitata a setting sperimentale (non cliniche) con bevitori problematici, che non hanno un alcool disordine di uso.

Tale proposito, anche se la procedura si adatta facilmente, non si sa se la procedura RET + PE è similmente efficace (in forma modificata) a destabilizzare MRMs in sostanza (illecito) diversa utilizzando popolazioni. Crediamo che sarebbe almeno altrettanto efficace, come alcool MRMs rischiano di essere più governa, robusto e croce-contestuale rispetto MRMs per la maggior parte delle droghe illecite. Questo rimane per essere verificata sperimentalmente tuttavia, e non si sa quanto l'efficacia della procedura è sensibile a variazioni nel numero di spunti presentati o loro esatta natura. Invitiamo pertanto la sperimentazione con la procedura in popolazioni differenti di uso di droghe e con segnali di recupero diversi, come pure la sartoria gli interventi post-destabilizzazione per maladaptations di popolazione specifica ricompensa.

Per risolvere i problemi di misurazione descritti sopra - vale a dire l'affidamento sull'efficacia dell'intervento post-destabilizzazione di dedurre la destabilizzazione di memoria efficace - misure indipendenti di destabilizzazione sono necessari. Stiamo attualmente sviluppando electroencephalographic e psicofisiologiche tecniche per risolvere questo problema e renderà queste disponibili su richiesta al termine.

Implementazione su tutta la gamma di livelli di gravità del problema bere è necessaria per stabilire l'utilità clinica di questa tecnica. Inoltre, studi clinicamente orientata sono essenziali per determinare se questa procedura sarà accettabile ai cercatori di trattamento.

Divulgazioni

Tutti gli autori non hanno conflitti di interesse intellettuali, finanziari o biomedicali di divulgare.

Riconoscimenti

Questo lavoro è stato finanziato integralmente da un grant UK Medical Research Council (concedere riferimento: MR/M007006/1) assegnato a Sunjeev Kamboj e Ravi Das. Il perfezionamento della procedura di recupero di memoria ed alla provenienza delle immagini cue è stati effettuati da Grace Gale. Vorremmo ringraziare Katie Walsh e Josie Hanniford per contributi verso pilotando la procedura.

Materiali

NameCompanyCatalog NumberComments
Multipipette M4 x 1Eppendorf4982 000.012High-accuracy pipette for dosing Bitrex
Combitips advanced 0.2ml x 1000Eppendorf0030 089.413Syringe tip for use with Micropipette for dosing Bitrex
Simax 100ml measuring cylinderPhillip HarrisB8A73325Any suitable measuring cylinder may be used
Bitrex (2.5% w/v aqueaous Denatonium Benzoate solution)Mcfarlan SmithN/ABitter solution for counterconditioning drink UCSs
International Affective Picture System imagesInternational Affective Picture System (Lang et al, 2008)(http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html)Upon request from Margaret Bradley 
Stimulus presentation monitor with 1024 x768 colour display minimumDell N/A
Eyelink 1000 Core SystemSR ResearchDesktop-type mountOther eye-tracking systems can be used
Experiment BuilderSR ResesarchN/AOther systems (Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy etc) can be used
DataViewerSR ResesarchN/AUse software as appropriate to eye tracker setup
SPSS 21.0 for WindowsIBMBase PackageUse any appopriate statistical software
Lion Alcometer 500Lion LaboratoriesN/AAny accurate alcohol breath testing device may be used
Terumo 5ml syringeMediSuppliesPMCO595Any 5ml syringe may be used
Mini Table Top ScaleOn BalanceMTT-200Any high-accuracy scales may be used
Non-alcoholic beerBavariaN/AAny brand non-acloholic beer may be used

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