This study was supported by the American Heart Association (IRG 14330015, PRE 16850005, PRE 20380386, EIA 0740129N), and the National Institutes of Health (RR 2865AR; P20 RR 016477).

Toutes les procédures décrites ci-dessous ont été examinés et approuvés par le Comité de protection des animaux et institutionnel à la West Virginia University Health Sciences Center. 1. Sélection de modèle animal REMARQUE: Les espèces les plus couramment utilisés dans le modèle UCMS comprennent Sprague Dawley, et des rats Wistar et BALB / CJ souris; d&#39;autres modèles murins ont montré une efficacité limitée (DBA / 2, des souris C57BL / 6). Cependant, une attention particulière doit être accordée à la souris ou de la souche particulière de rat de choix, comme le fond génétique et la susceptibilité aux facteurs de stress environnementaux varier considérablement entre les espèces et ont été montrés pour être des facteurs critiques qui affectent les résultats de l&#39;étude de 11,14,15, 19. <ol><li> Utiliser des animaux de l&#39;âge approprié (par exemple, si le point final souhaité doit être évalué dans un de 17 semaines vieux rat, puis les rats doivent commencer le protocole UCMS à ~ 9 semaines d&#39;âge) que ce protocole prend au leasemaines st 7-9 pour induire entièrement symptômes dépressifs. </li><li> Animaux-Maison individuelle subissant UCMS dans des cages et des installations IACUC approuvés, avec de la nourriture et une nourriture standard disponibles ad libitum (sauf si requis autrement par le protocole spécifique). </li><li> Prendre des précautions particulières pour assurer des contrôles sont logés dans une pièce silencieuse avec une activité minimale pour réduire les effets de facteurs de stress des inconnus possibles sur l&#39;environnement. </li></ol> 2. imprévisible chronique Protocole de stress modéré NOTE: Animaux subissant UCMS sont transportés quotidiennement (&gt; 5 jours par semaine) pour une chambre propre utilisé pour la manipulation UCM. Les animaux sont exposés à une ou deux des facteurs de stress liste ci-dessous chaque jour. Les facteurs de stress sont effectuées sur un calendrier aléatoire, et chaque contrainte est administré pendant un minimum de 3-4 heures (voir le tableau 1). <ol><li> Humidifiez la literie en versant 10-20 once eau propre dans chaque cage standard. Ajuster la quantité d&#39;eau en conséquence de la taille de lacage afin d&#39;amortir complètement la litière, mais ne pas provoquer l&#39;accumulation d&#39;eau. Résider les animaux en cage humide pour 3-4 heures. </li><li> Enlever la litière de chaque cage pour 3-4 heures, après quoi les animaux sont transitioned dans un autre facteur de stress nécessitant une cage vide (bain peu profond, cage inclinaison) ou placés dans une cage propre avec literie fraîche. </li><li> Tilt cages à environ 45 ° (sans literie) pour 3-4 heures. Les cages peuvent être inclinés avec un objet solide qui restera en place tant que l&#39;animal se déplace dans la cage. </li><li> Alter 12 h / 12 h cycles lumière / obscurité normales en successions de périodes de 30 min pour une durée de 8 heures. Après, retourner les animaux au cycle normal. </li><li> Transférer chaque animal à partir de sa cage à celle de la cage voisine d&#39;un animal qui a été retiré pendant 3 heures. </li><li> Enlevez toute la literie de chaque cage et ajouter de l&#39;eau à une profondeur de ~ 0,25 pouces pour les souris ou ~ 0,5 pouces pour les rats pendant environ 4 heures. Utiliser de l&#39;eau qui est plus chaude que la température ambiante (~ 30 ° C) pour minimiser hypothermiepotentiel IA. Brièvement animaux sécher avec une serviette douce à la fin de l&#39;exposition à l&#39;eau avant le placement dans des cages propres. </li><li> Exposer animaux prédateurs odeurs / sons en ajoutant des touffes d&#39;échantillons distribués au hasard de la fourrure ou les urines (10-20 ml) d&#39;une espèce de prédateur naturel dans la cage pour les 3-4 heures. Sinon, jouer en grognant ou des bruits prédateurs d&#39;espèces de prédateurs naturels à proximité les cages pendant 3 heures. </li><li> À la fin de chaque période de stress quotidien, placer tous les animaux dans des cages propres et les retourner à l&#39;établissement d&#39;hébergement. </li></ol> 3. Surveillance des animaux / Scores Toilettage <ol><li> Inspectez chaque animal par jour pour le développement de plaies ou des plaies qui peuvent nécessiter un traitement vétérinaire. Les animaux qui développent des blessures légères peuvent continuer dans le protocole UCMS sur le consentement du vétérinaire. <ol><li> Deux enquêteurs formés dans l&#39;évaluation manteau toilettage inspecter chaque animal et attribuent une note de manteau hebdomadaire sur une échelle de 0-1. Ce score est de dissuaderextrait en assignant des scores individuels (0- propre, 1-sale) à chacune des 8 régions-corps la tête, le cou, le manteau dorsale, ventrale manteau, la queue, les pattes avant, pattes arrière, et la région génitale. Les mêmes chercheurs sont à effectuer cette tâche à travers le protocole UCMS de maintenir la cohérence dans l&#39;attribution des scores de manteau. </li><li> Tout animal qui subit une forte réduction du poids corporel (par exemple,&gt; 15%) doit être signalé au personnel vétérinaire et doit être retiré du protocole. </li></ol></li></ol> 4. tests comportementaux et de mesures des résultats NOTE: Plusieurs méthodes d&#39;évaluation peut être utilisé pour quantifier des changements de comportement du protocole UCMS chez les rongeurs. <ol><li> Score cumulé Coat de toilettage. <ol><li> Comme décrit ci-dessus, un score manteau de toilettage hebdomadaire est attribué à chaque animal. </li></ol></li><li> Saccharose Splash Test: <ol><li> Placez l&#39;animal dans une cage propre bordée avec un tampon de coton ou une serviette pour empêcher la literied&#39;adhérer à son pelage. Vaporisez une solution de saccharose à 10% sur la couche de chaque animal tête et dorsale et enregistrer le comportement de toilettage totale pendant 5 min. </li><li> Toilettage activité (défini comme le nettoyage de la fourrure en léchant ou en grattant) est mesurée par la latence (temps de repos entre la première pulvérisation et l&#39;initiation de toilettage) et la fréquence (nombre de fois toilettage une partie du corps en particulier). </li></ol></li><li> Saccharose préférence Test: <ol><li> Habituer les animaux à boire 1% solution de saccharose (p / v) 72 heures avant l&#39;essai et ensuite fournir une exposition à deux bouteilles de solution de saccharose (1% par rapport à l&#39;eau du robinet dans les différentes bouteilles). Après l&#39;accoutumance, les animaux disposent de l&#39;accès ad libitum à la solution et l&#39;eau du robinet de saccharose pendant 3 heures. Après 3 h enregistrent les volumes de consommation de solution de saccharose et de l&#39;eau du robinet et de calculer la préférence du saccharose comme: [(consommation de saccharose) / (consommation d&#39;eau + la consommation de saccharose)] × 100. </li></ol></li><li> Tail Suspension Test (souris uniquement): <ol><li> Supasser la souris par la queue à partir d&#39;une tige stable (20 cm du sol) à l&#39;aide de ruban adhésif (2 cm de l&#39;extrémité de la queue). Temps d&#39;immobilité Enregistrez plus de 5 min. Les souris sont considérés comme immobiles seulement quand ils pendent passive et complètement immobile. </li></ol></li><li> Le test de natation forcée: <ol><li> La place des animaux dans un récipient (~ 15-20 cm de diamètre pour les souris; ~ 55-60 cm de diamètre pour les rats) remplis d&#39;eau à une température de 26 ± 0,5 ° C. Enregistrer le temps de latence pour le premier combat de la mobilité et de la durée d&#39;immobilisation pendant la période d&#39;essai de 5 minutes. À la fin d&#39;un test, placer l&#39;animal humide dans une cage de maintien sur un coussin chauffant (30-35 ° C) avec literie normale couverte par une serviette de papier absorbant jusqu&#39;à sec. </li></ol></li><li> Labyrinthe surélevé: <ol><li> Permettre à chaque animal à explorer le labyrinthe librement pendant 5 min. Entrées totales enregistrement dans chaque bras, et le temps total passé dans chaque bras, selon des critères a priori 20. </li></ol></li><li> LocomoActivité tor: <ol><li> Les niveaux d&#39;activité records, définis comme mouvement d&#39;ensemble, les mouvements fins, les mouvements d&#39;élevage, et l&#39;inactivité, à la fois aiguë (30 min) et / ou chronique (12 h) périodes de temps. Pour cela, utilisez la cage de la maison ou un nouvel environnement, en fonction de l&#39;environnement individuel (bien que la cohérence doit être maintenue) en temps réel par un observateur ou post-hoc en rejouant et l&#39;analyse des images de la caméra. </li></ol></li></ol> 5. Expansion / Variation du Protocole UCMS <ol><li> Administrer des agents ou des défis thérapeutiques appropriées pour étudier leur capacité à émousser soit le développement des résultats UCMS-induites (si elle est amorcée au début) ou d&#39;inverser la gravité des résultats UCMS induites établies (si elle est amorcée fin). Cela dépend de la personne ou de laboratoire protocole 11. </li></ol> 6. évaluation des résultats finals <ol><li> Suite à la conclusion de protocoles UCM et les tests de comportement, d&#39;utiliser des animaux dans exper ultérieuremodes de d&#39;une manière qui tienne compte des hypothèses, des objectifs ou des objectifs de chaque laboratoire spécifiques. NOTE: Comme exemples, cela peut inclure des réponses cardiovasculaires, inflammatoires ou endocriniens au stress chronique. Alternativement, les interventions thérapeutiques peuvent être introduites à ce stade d&#39;évaluer leur efficacité et les fondements mécanistes. </li></ol>

<ol>
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C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Depressive+behavior+and+vascular+dysfunction:+a+link+between+clinical+depression+and+vascular+disease.">Depressive behavior and vascular dysfunction: a link between clinical depression and vascular disease.</a> J Appl Physiol. 108 (5), 1041-1051 (2010).</li><li>Stanley, S. C., Brooks, S. D., Butcher, J. T., d'Audiffret, A. C., Frisbee, S. J., Frisbee, J. C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Protective+effect+of+sex+on+chronic+stress-+and+depressive+behavior-induced+vascular+dysfunction+in+BALB/cJ+mice.">Protective effect of sex on chronic stress- and depressive behavior-induced vascular dysfunction in BALB/cJ mice.</a> J Appl Physiol. 117 (9), 959-970 (2014).</li><li>Ibarguen-Vargas, Y., Surget, A., Touma, C., Palme, R., Belzung, C. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Multifaceted+strain-specific+effects+in+a+mouse+model+of+depression+and+of+antidepressant+reversal.">Multifaceted strain-specific effects in a mouse model of depression and of antidepressant reversal.</a> Psychoneuroendocrinology. 33 (10), 1357-1368 (2008).</li><li>Dalla, C., Pitychoutis, P. 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K., Cine, N., Akar, F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+effects+of+tianeptine,+olanzapine+and+fluoxetine+on+the+cognitive+behaviors+of+unpredictable+chronic+mild+stress-exposed+mice.">The effects of tianeptine, olanzapine and fluoxetine on the cognitive behaviors of unpredictable chronic mild stress-exposed mice.</a> Drug Res (Stuttg). 63 (10), 532-539 (2013).</li><li>Isingrini, E., Belzung, C., Freslon, J. L., Machet, M. C., Camus, V. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Fluoxetine+effect+on+aortic+nitric+oxide-dependent+vasorelaxation+in+the+unpredictable+chronic+mild+stress+model+of+depression+in+mice.">Fluoxetine effect on aortic nitric oxide-dependent vasorelaxation in the unpredictable chronic mild stress model of depression in mice.</a> Psychosom Med. 74 (1), 63-72 (2012).</li><li>Ripoll, N., David, D. J., Dailly, E., Hasco&#235;t, M., Bourin, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Antidepressant-like+effects+in+various+mice+strains+in+the+tail+suspension+test.">Antidepressant-like effects in various mice strains in the tail suspension test.</a> Behav Brain Res. 143, 193-200 (2003).</li><li>Komada, M., Takao, K., Miyakawa, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Elevated+plus+maze+for+mice.">Elevated plus maze for mice.</a> J Vis Exp. (22), 1088 (2008).</li><li>Golbidi, S., Frisbee, J. C., Laher, I. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Chronic+stress+impacts+the+cardiovascular+system:+animal+models+and+clinical+outcomes.">Chronic stress impacts the cardiovascular system: animal models and clinical outcomes.</a> Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. , (2015).</li></ol>

The authors have nothing to disclose.

Extensive clinical and epidemiological evidence has indicated that chronic stress is one of the most potent precipitating factors for depression. Repeated exposure to stressors may potentiate individual vulnerability to depression and other neuropsychiatric disorders as a consequence of the psychological and physical demands within the body that accumulate over time. The use of validated preclinical animal models offers a valuable translational tool for studying depression and comorbid diseases. Firstly, an ideal animal ...

Maladie mentale dépressif est un trouble neurologique complexe qui est aujourd&#39;hui reconnu comme une des principales causes d&#39;invalidité et de la charge de morbidité dans le monde entier. Rapporte le NIMH qu&#39;environ 12% des Américains souffrent de dépression clinique, avec deux fois plus de femmes touchées par rapport aux hommes 1. Aux États-Unis seulement, la dépression représente des milliards de dollars de coûts de santé directs et environ 193 milliards $ de plus en coûts indirects (réduit le bénéfice et la perte de productivité) 2. Les symptômes de la dépression incluent l&#39;anhédonie, changements dans les cycles de poids et de sommeil, diminution de l&#39;activité physique et l&#39;hygiène personnelle, des sentiments de désespoir ou de culpabilité, et / ou des pensées récurrentes de mort ou de suicide. Au cours de la dernière décennie, des études épidémiologiques et cliniques ont indiqué que la dépression est un facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire (MCV) morbidité et de mortalité 3, et est un facteur prédictif du pronostic plus sévère des pathologies cardio-vasculaires, y compris unetherosclerosis, l&#39;hypertension, l&#39;infarctus du myocarde, et une maladie coronarienne, indépendamment de l&#39;histoire antérieure de CVD ouverte 4. Malgré la prévalence croissante et l&#39;impact de la dépression sur la santé publique défavorable, la physiopathologie de l&#39;étiologie et connexe de cette maladie est mal comprise et l&#39;hétérogénéité de la maladie en raison de divers facteurs (par exemple, des composantes environnementales et génétiques, biologiques) a fait le diagnostic clinique difficile à définir. Les données indiquent que le stress psychologique insoluble est un facteur majeur contribuant pour le développement de maladies dépressives et peut également être un facteur reliant la dépression pathogène puissant et CVD, en partie en raison de la perturbation et la dérégulation de l&#39;axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) 5,6. Le dysfonctionnement de l&#39;axe HPA est un mécanisme important qui a été liée à des changements comportementaux et physiologiques observés dans la dépression et le développement de plusieurs facteurs de risque de maladies cardiovasculaires, y comprisla dyslipidémie, l&#39;obésité, le diabète et 7. Plusieurs modèles précliniques de dépression ont été développés dans la tentative de reproduire le mécanisme d&#39;altération de l&#39;activité HPA axe caractéristique de la dépression clinique; ces modèles offrent un moyen validées pour enquêter sur les changements de comportement, neurologiques et physiologiques associés au stress chronique et aiguë chez les animaux. La validité d&#39;un modèle animal de la maladie est basé sur la pertinence de l&#39;étiologie et la progression de la conception du modèle et sa capacité de récapituler anatomique, neurophysiologique, et les caractéristiques comportementales observées dans la maladie humaine. En outre, les réponses aux traitements précliniques (comme les ISRS) devraient donner des résultats similaires à ceux observés dans les milieux cliniques. Plusieurs modèles animaux de dépression induite par le stress sont actuellement utilisés dans la recherche, tels que l&#39;impuissance apprise, début stress de la vie, et le stress de la défaite sociale. Cependant, chacun de ces modèles a inconvénients inhérentsqui réduisent leur efficacité translationnelle 8. Dans les dernières décennies, le stress léger (UCMS) protocole chronique imprévisible a émergé comme l&#39;un des modèles les plus en translation pertinents pour étudier la physiopathologie de la dépression chez les rongeurs 9. Ce modèle est basé sur le concept fondamental que l&#39;exposition chronique au stress perturbe les systèmes de réponse au stress et conduit à l&#39;apparition de troubles dépressifs finalement. Au cours de la UCMS protocole, les animaux sont exposés à une série randomisée de facteurs de stress environnementaux et sociaux doux sur une base quotidienne. Un facteur crucial qui améliore la pertinence de ce modèle à des situations humaines réside dans le degré élevé d&#39;imprévisibilité et incontrôlable des facteurs de stress, ainsi que l&#39;heure à laquelle ils sont introduits. En outre, le protocole UCMS utilise uniquement des facteurs de stress doux, au lieu de compter sur la vie précoce ou des stimuli physiques agressifs. Sur une période d&#39;exposition UCMS, comportements dépressifs développent et sont comparables à CliniCal symptômes, y compris diminution de la réactivité à des récompenses (anhédonie), changements dans l&#39;activité physique et le comportement d&#39;enquête (de impuissance et de désespoir), la détérioration de l&#39;état de la couche et l&#39;activité sexuelle modifié 10. Presque tous les symptômes de la dépression démontrables ont été rapportés en utilisant ce modèle, et des études ont démontré que ces comportements persistent pendant plusieurs semaines après la cessation du stress. En outre, ces comportements dépressifs UCMS-induits peuvent progressivement être vénéré par les chroniques, mais pas aiguë, le traitement avec des antidépresseurs particuliers, ce qui suggère des effets neurologiques similaires d&#39;amélioration thérapeutique qui reflète fidèlement l&#39;action et l&#39;efficacité clinique variable de ces agents chez l&#39;homme 11,14- 18. Nous rapportons ici une description détaillée du protocole UCMS et décrire les résultats typiques de comportement et vasculaires chez la souris.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Temporary animal cages with lids</td>
			<td>n/a</td>
			<td>n/a&#160;</td>
			<td>Provided by your animal care facility</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rodent bedding</td>
			<td>n/a</td>
			<td>n/a&#160;</td>
			<td>Provided by your animal care facility</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Predator fur or urine</td>
			<td>n/a</td>
			<td>n/a&#160;</td>
			<td>Provided by your animal care facility</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rodent cage drinking bottles</td>
			<td>n/a</td>
			<td>n/a&#160;</td>
			<td>Provided by your animal care facility</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>1000 ml graduated cylinder</td>
			<td>variable</td>
			<td>variable</td>
			<td>This is optional.&#160; Any container from which a known quantiity of water can be poured will be appropriate</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wooden blocks cut from 2x4</td>
			<td>variable</td>
			<td>variable</td>
			<td>8 inch sections are cut to facilitate cage tilt procedures</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Soft paper towels</td>
			<td>n/a</td>
			<td>n/a&#160;</td>
			<td>Provided by your institution</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Small spray bottle&#160;</td>
			<td>Walmart</td>
			<td>n/a&#160;</td>
			<td>100-200 ml volume is sufficient, used for sucrose splash test</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Medium (mice) or large (rats) plastic tubs for swim testing</td>
			<td>Walmart</td>
			<td>variable</td>
			<td>Should be of sufficient depth that the animals cannot touch bottom (e.g., 2 feet)</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

an unpredictable chronic mild stress protocol for instigating depressive symptoms, behavioral changes and negative health outcomes in rodents

, Le stress chronique suspens est un facteur de risque majeur pour le développement de la dépression clinique. Alors que de nombreux modèles précliniques de la dépression induite par le stress ont été rapportés, le stress chronique légère imprévisible (UCMS) protocole est un modèle translation-fixée pour induire des symptômes comportementaux couramment associés à la dépression clinique, tels que l&#39;anhédonie, le comportement de toilettage altérée, et l&#39;impuissance acquise chez les rongeurs. Le protocole UCMS induit également physiologique (par ex., Hypercortisolémie, hypertension) et neurologiques (par exemple, l&#39;anhédonie, l&#39;impuissance apprise) les changements qui sont cliniquement associés à la dépression. Surtout, les symptômes dépressifs UCMS-induits peuvent être atténués grâce chronique, mais pas aiguë, le traitement par ISRS communes. En tant que tel, le protocole UCMS offre de nombreux avantages par rapport aux protocoles de stress aigu ou des protocoles qui utilisent les facteurs de stress les plus extrêmes. Notre protocole implique, expositions quotidiennes randomisés à 7 stre distinctessors: literie humide, enlèvement de la literie, de la cage d&#39;inclinaison, de modification des cycles lumière / obscurité, tensions sociales, bain d&#39;eau peu profonde, et de prédateurs sons / odeurs. En soumettant rongeurs 3-4 heures par jour à ces facteurs de stress doux pendant 8 semaines, nous démontrons deux importants changements de comportement et de mauvais résultats de santé pour le système cardiovasculaire. Cette approche permet l&#39;interrogation en profondeur des altérations neurologiques, comportementaux et physiologiques associés à la dépression induite par le stress chronique, ainsi que pour les tests de nouveaux agents thérapeutiques potentiels ou des stratégies d&#39;intervention.

Un exemple de l&#39;horaire pendant une semaine après la procédure UCMS est montré dans le tableau 1. Chaque semaine, les facteurs de stress ont été randomisés pour prévenir acclamation et à veiller à l&#39;imprévisibilité de la contestation de stress chaque jour. Mesures de dépressif comme Comportements Suite à 8 semaines de UCMS, il y avait des modifications importantes à la fois les résultats comportementaux et ...

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An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents

The unpredictable chronic mild stress (UCMS) protocol is a validated method for studying behavioral and physiological changes associated with chronic stress and depressive symptoms. Eight weeks of imposition of the UCMS protocol induces behavioral changes and poor health outcomes in rodents of either gender.

Un protocole de stress chronique légère imprévisible pour avoir incité symptômes dépressifs, des changements de comportement et résultats négatifs sur la santé chez les rongeurs

Chronic, unresolved stress is a major risk factor for the development of clinical depression. While many preclinical models of stress-induced depression ...

an-unpredictable-chronic-mild-stress-protocol-for-instigating

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JoVE Journal

Behavior

22.2K vues.  West Virginia University Health Sciences Center. The unpredictable chronic mild stress (UCMS) protocol is a validated method for studying behavioral and physiological changes associated with chronic stress and depressive symptoms. Eight weeks of imposition of the UCMS protocol induces behavioral changes and poor health outcomes in rodents of either gender.

Vidéo: An Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Instigating Depressive Symptoms, Behavioral Changes and Negative Health Outcomes in Rodents

Using Chronic Social Stress to Model Postpartum Depression in Lactating Rodents

Exposure to chronic stress is a reliable predictor of depressive disorders, and social stress is a common ethologically relevant stressor in both animals and humans. However, many animal models of depression were developed in males and are not applicable or effective in studies of postpartum females. Recent studies have reported significant effects of chronic social stress during lactation, an ethologically relevant and effective stressor, on maternal behavior, growth, and behavioral neuroendocrinology. This manuscript will describe this chronic social stress paradigm using repeated exposure of a lactating dam to a novel male intruder, and the assessment of the behavioral, physiological, and neuroendocrine effects of this model. Chronic social stress (CSS) is a valuable model for studying the effects of stress on the behavior and physiology of the dam as well as her offspring and future generations. The exposure of pups to CSS can also be used as an early life stress that has long term effects on behavior, physiology, and neuroendocrinology.

This article describes the use of chronic resident intruder social stress as an ethologically relevant paradigm to model postpartum depression and anxiety in lactating rodents.

Utiliser le stress social chronique au modèle dépression post-partum en lactation Rongeurs

Exposure to chronic stress is a reliable predictor of depressive disorders, and social stress is a common ethologically relevant stressor in both animals ...

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Sciences du comportement

Nest Building as an Indicator of Health and Welfare in Laboratory Mice

The minimization and alleviation of suffering has moral and scientific implications. In order to mitigate this negative experience one must be able to identify when an animal is actually in distress. Pain, illness, or distress cannot be managed if unrecognized. Evaluation of pain or illness typically involves the measurement of physiologic and behavioral indicators which are either invasive or not suitable for large scale assessment. The observation of nesting behavior shows promise as the basis of a species appropriate cage-side assessment tool for recognizing distress in mice. Here we demonstrate the utility of nest building behavior in laboratory mice as an ethologically relevant indicator of welfare. The methods presented can be successfully used to identify thermal stressors, aggressive cages, sickness, and pain. Observation of nest building behavior in mouse colonies provides a refinement to health and well-being assessment on a day to day basis.

We demonstrate the utility of nest building behavior in laboratory mice as an indicator of welfare. Nest scoring is a sensitive technique that is altered by temperature, illness, and aggression. The time to integrate into nest test (TINT) is a simple cage-side assessment that can detect postoperative pain.

The minimization and alleviation of  suffering has moral and scientific implications. In order to mitigate this  negative experience one must be able to ...

The Forced Swim Test as a Model of Depressive-like Behavior

The goal of the present protocol is to describe the forced swim test (FST), which is one of the most commonly used assays for the study of depressive-like behavior in rodents. The FST is based on the assumption that when placing an animal in a container filled with water, it will first make efforts to escape but eventually will exhibit immobility that may be considered to reflect a measure of behavioral despair. This test has been extensively used because it involves the exposure of the animals to stress, which was shown to have a role in the tendency for major depression. Additionally, the FST has been shown to share some of the factors that are influenced or altered by depression in humans, including changes in food consumption, sleep abnormalities and drug-withdrawal-induced anhedonia. The main advantages of this procedure are that it is relatively easy to perform and that its results are easily and quickly analyzed. Moreover, its sensitivity to a broad range of antidepressant drugs that makes it a suitable screening test is one of the most important features leading to its high predictive validity. Despite its appeal, this model has a number of disadvantages. First, the issue of chronic augmentation is problematic in this test because in real life patients need to be treated for at least several weeks before they experience any relief from their symptoms. Last, due to the aversiveness of the FST, it is important to take into account possible influences it might have on brain structure/function if brain analyses are to be carried out following this procedure.

This protocol describes the forced swim test, which is used for the study of depressive-like behavior in rodents. This procedure involves placing an animal in a container filled with water that eventually will lead to the exhibition of immobility behavior, which is considered to reflect behavioral despair.

Le test de natation forcée comme un modèle de type dépressif Comportement

The goal of the present protocol is to describe the forced swim test (FST), which is one of the most commonly used assays for the study of depressive-like ...

The Double-H Maze: A Robust Behavioral Test for Learning and Memory in Rodents

Spatial cognition research in rodents typically employs the use of maze tasks, whose attributes vary from one maze to the next. These tasks vary by their behavioral flexibility and required memory duration, the number of goals and pathways, and also the overall task complexity. A confounding feature in many of these tasks is the lack of control over the strategy employed by the rodents to reach the goal, e.g., allocentric (declarative-like) or egocentric (procedural) based strategies. The double-H maze is a novel water-escape memory task that addresses this issue, by allowing the experimenter to direct the type of strategy learned during the training period. The double-H maze is a transparent device, which consists of a central alleyway with three arms protruding on both sides, along with an escape platform submerged at the extremity of one of these arms.
Rats can be trained using an allocentric strategy by alternating the start position in the maze in an unpredictable manner (see protocol 1; &#167;4.7), thus requiring them to learn the location of the platform based on the available allothetic cues. Alternatively, an egocentric learning strategy (protocol 2; &#167;4.8) can be employed by releasing the rats from the same position during each trial, until they learn the procedural pattern required to reach the goal. This task has been proven to allow for the formation of stable memory traces.
Memory can be probed following the training period in a misleading probe trial, in which the starting position for the rats alternates. Following an egocentric learning paradigm, rats typically resort to an allocentric-based strategy, but only when their initial view on the extra-maze cues differs markedly from their original position. This task is ideally suited to explore the effects of drugs/perturbations on allocentric/egocentric memory performance, as well as the interactions between these two memory systems.

The goal of this protocol is to investigate spatial cognition in rodents. The double-H water maze is a novel test, which is particularly useful to elucidate the different components of learning, consolidation and memory, as well as the interplay of memory systems.

Le Double-H Maze: un test comportemental robuste pour l&#39;apprentissage et la mémoire chez les rongeurs

Spatial cognition research in rodents typically employs the use of maze tasks, whose attributes vary from one maze to the next. These tasks vary by their ...

A Mouse Model of Subchronic and Mild Social Defeat Stress for Understanding Stress-induced Behavioral and Physiological Deficits

Stressful life events often increase the incidence of depression in humans. To study the mechanisms of depression, the development of animal models of depression is essential. Because there are several types of depression, various animal models are needed for a deeper understanding of the disorder. Previously, a mouse model of subchronic and mild social defeat stress (sCSDS) using a modified chronic social defeat stress (CSDS) paradigm was established. In the paradigm, to reduce physical injuries from aggressors, the duration of physical contact between the aggressor and a subordinate was reduced compared to in the original CSDS paradigm. sCSDS mice showed increased body weight gain, food intake, and water intake during the stress period, and their social behaviors were suppressed after the stress period. In terms of the face validity of the stress-induced overeating and overdrinking following the increased body weight gain, the sCSDS mice may show some features related to atypical depression in humans. Thus, a mouse model of sCSDS may be useful for studying the pathogenic mechanisms underlying depression. This protocol will help establish the sCSDS mouse model, especially for studying the mechanisms underlying stress-induced weight gain and polydipsia- and hyperphagia-like symptoms.

Here, methods for developing a mouse model of subchronic and mild social defeat stress are described and used to investigate the pathogenic features of depression including hyperphagia- and polydipsia-like symptoms following increased body weight.

Un modèle de souris de subchronique et doux Défaite sociale stress pour comprendre les déficits comportementaux et physiologiques induites par le stress

Stressful life events often increase the incidence of depression in humans. To study the mechanisms of depression, the development of animal models of ...

Feeding Experimentation Device (FED): Construction and Validation of an Open-source Device for Measuring Food Intake in Rodents

Food intake measurements are essential for many research studies. Here, we provide a detailed description of a novel solution for measuring food intake in mice: the Feeding Experimentation Device (FED). FED is an open-source system that was designed to facilitate flexibility in food intake studies. Due to its compact and battery powered design, FED can be placed within standard home cages or other experimental equipment. Food intake measurements can also be synchronized with other equipment in real-time via FED's transistor-transistor logic (TTL) digital output, or in post-acquisition processing as FED timestamps every event with a real-time clock. When in use, a food pellet sits within FED's food well where it is monitored via an infrared beam. When the pellet is removed by the mouse, FED logs the timestamp onto its internal secure digital (SD) card and dispenses another pellet. FED can run for up to 5 days before it is necessary to charge the battery and refill the pellet hopper, minimizing human interference in data collection. Assembly of FED requires minimal engineering background, and off-the-shelf materials and electronics were prioritized in its construction. We also provide scripts for analysis of food intake and meal patterns. Finally, FED is open-source and all design and construction files are online, to facilitate modifications and improvements by other researchers.

Feeding Experimentation Device FED: Construction and Validation of an Open-source Device for Measuring Food Intake in Rodents

Feeding Experimentation Device (FED) is an open-source device for measuring food intake in mice. FED can also synchronize food intake measurements with other techniques via a real-time digital output. Here, we provide a step-by-step tutorial for the construction, validation, and usage of FED.

Alimentation Expérimentation Dispositif (FED): Construction et validation d&#39;un périphérique Open-source pour la mesure de la prise alimentaire chez les rongeurs

Food intake measurements are essential for many research studies. Here, we provide a detailed description of a novel solution for measuring food intake in ...

An Automated T-maze Based Apparatus and Protocol for Analyzing Delay- and Effort-based Decision Making in  Free Moving Rodents

Many neurological and psychiatric patients demonstrate difficulties and/or deficits in decision making. Rodent models are helpful to produce a deeper understanding of the neurobiological causes underlying the decision-making problems. A cost-benefit based T-maze task is used for measuring decision making in which rodents choose between a high reward arm (HRA) and a low reward arm (LRA). There are two paradigms of the T-maze decision-making task, one in which the cost is a time delay and the other in which it is physical effort. Both paradigms require a tedious and labor-intensive management of experimental animals, multiple doors, pellet reward, and arm choice recordings. In the current work, we invented an apparatus based on traditional T-maze with full automation for pellet delivery, door management and choice recordings. This automated setup can be used for the evaluation of both delay- and effort-based decision making in rodents. With the protocol described here, our lab investigated the decision-making phenotypes of multiple genetically modified mice. In the representative data, we showed that the mice with ablated medial habenular showed aversions of both delay and effort and tended to choose the immediate and effortless reward. This protocol helps to decrease the variability caused by experimenter intervention and to enhance experiment efficiency. In addition, chronic silicon probe or microelectrode recording, fiber-optic imaging and/or manipulation of neural activity can be easily applied during the decision-making task using the setup described here.

This article introduces an automated T-maze apparatus that we invented, and a protocol based on this apparatus for analyzing delay-based decision making and effort-based decision making in free moving rodents.

Un labyrinthe en t automatisée basée appareil et protocole d’analyse de retard - et fondé sur l’Effort de prise de décision chez les rongeurs de déplacement gratuit

Many neurological and psychiatric patients demonstrate difficulties and/or deficits in decision making. Rodent models are helpful to produce a deeper ...

The Unpredictable Chronic Mild Stress Protocol for Inducing Anhedonia in Mice

Depression is a highly prevalent and debilitating condition, only partially addressed by current pharmacotherapies. The lack of response to treatment by many patients prompts the need to develop new therapeutic alternatives and to better understand the etiology of the disorder. Pre-clinical models with translational merits are rudimentary for this task. Here we present a protocol for the unpredictable chronic mild stress (UCMS) method in mice. In this protocol, adolescent mice are chronically exposed to interchanging unpredictable mild stressors. Resembling the pathogenesis of depression in humans, stress exposure during the sensitive period of mice adolescence instigates a depressive-like phenotype evident in adulthood. UCMS can be used for screenings of antidepressants on the variety of depressive-like behaviors and neuromolecular indices. Among the more prominent tests to assess depressive-like behavior in rodents is the sucrose preference test (SPT), which reflects anhedonia (core symptom of depression). The SPT will also be presented in this protocol. The ability of UCMS to induce anhedonia, instigate long-term behavioral deficits and enable reversal of these deficits via chronic (but not acute) treatment with antidepressants strengthens the protocol&#39;s validity compared to other animal protocols for inducing depressive-like behaviors.

Here we present the unpredictable chronic mild stress protocol in mice. This protocol induces a long-term depressive-like phenotype and enables to assess the efficacy of putative antidepressants in reversing the behavioral and neuromolecular depressive-like deficits.

Le protocole d’effort doux chronique imprévisible pour induire l’anhédonie chez la souris

Depression is a highly prevalent and debilitating condition, only partially addressed by current pharmacotherapies. The lack of response to treatment by ...

Stress-Enhanced Fear Learning, a Robust Rodent Model of Post-Traumatic Stress Disorder

Fear behaviors are important for survival, but disproportionately high levels of fear can increase the vulnerability for developing psychiatric disorders such as post-traumatic stress disorder (PTSD). To understand the biological mechanisms of fear dysregulation in PTSD, it is important to start with a valid animal model of the disorder. This protocol describes the methodology required to conduct stress-enhanced fear learning (SEFL) experiments, a preclinical model of PTSD, in both rats and mice. SEFL was developed to recapitulate critical aspects of PTSD, including long-term sensitization of fear learning caused by an acute stressor. SEFL uses aspects of Pavlovian fear conditioning but produces a distinct and robust sensitized fear response far greater than normal conditional fear responses. The trauma procedure involves placing a rodent in a conditioning chamber and administering 15 unsignaled shocks randomly distributed over 90 minutes (for rat experiments; for mouse experiments, 10 unsignaled shocks randomly distributed over 60 minutes are used). On day 2, rodents are placed in a novel conditioning context where they receive a single shock; then, on day 3 they are placed back in the same context as on day 2 and tested for changes in freezing levels. Rodents that previously received the trauma display enhanced levels of freezing on the test day compared to those that received no shocks on the first day. Thus, with this model, a single highly stressful experience (the trauma) produces extreme fear of the stimuli associated with the traumatic event.

Here we describe the detailed methodology required to conduct stress-enhanced fear learning (SEFL) experiments, a preclinical model of post-traumatic stress disorder, in both rats and mice. The model utilizes aspects of Pavlovian fear conditioning and freezing as an index of enhanced fear in rodents.

Peur stress-Enhanced Learning, un modèle robuste rongeur du syndrome de Stress post-traumatique

Fear behaviors are important for survival, but disproportionately high levels of fear can increase the vulnerability for developing psychiatric disorders ...

Novel Object Recognition and Object Location Behavioral Testing in Mice on a Budget

Ethologically relevant behavioral testing is a critical component of any study that uses mouse models to study the cognitive effects of various physiological or pathological changes. The object location task (OLT) and the novel object recognition task (NORT) are two effective behavioral tasks commonly used to reveal the function and relative health of specific brain regions involved in memory. While both of these tests exploit the inherent preference of mice for the novelty to reveal memory for previously encountered objects, the OLT primarily evaluates spatial learning, which relies heavily on hippocampal activity. The NORT, in contrast, evaluates non-spatial learning of object identity, which relies on multiple brain regions. Both tasks require an open-field-testing arena, objects with equivalent intrinsic value to mice, appropriate environmental cues, and video recording equipment and the software. Commercially available systems, while convenient, can be costly. This manuscript details a simple, cost-effective method for building the arenas and setting up the equipment necessary to perform the OLT and NORT. Furthermore, the manuscript describes an efficient testing protocol that incorporates both OLT and NORT and provides typical methods for data acquisition and analysis, as well as representative results. Successful completion of these tests can provide valuable insight into the memory function of various mouse model systems and appraise the underlying neural regions that support these functions.

Here we provide a protocol which includes comprehensive instructions for the economical establishment of murine object location and novel object recognition behavioral testing, including the design, cost, and construction of required equipment as well as execution of behavioral testing, data collection, and analysis.