Évaluation de l’activité de réparation des cassures double brin de l’ADN à l’aide de dosages rapporteurs à haut débit et quantitatifs basés sur la luminescence

Artios développe de nouveaux médicaments anticancéreux ciblant la réponse aux dommages de l’ADN. Pour ce faire, nous avons développé une gamme de nouveaux tests pour mesurer l’activité de réparation de l’ADN cellulaire. Ces tests ont eu un impact majeur sur nos programmes, conduisant à tester des actifs au stade clinique chez des patients ayant des besoins médicaux non satisfaits élevés.

La mesure précise de l’activité cellulaire ciblée est essentielle pour faire progresser de nouvelles thérapies ciblées. Il a été difficile de générer des tests pour les facteurs de réparation de l’ADN avec les propriétés requises pour alimenter une campagne de découverte de médicaments efficace, qu’il s’agisse d’un débit élevé, d’un rapport signal/bruit robuste, d’un délai d’exécution rapide et, idéalement, d’une portabilité à différents systèmes biologiques. Nous avons développé une série de tests rapporteurs robustes, quantitatifs et titrables basés sur la luminescence pour mesurer la compétence de quatre principales voies de réparation des cassures double brin, la recombinaison homologue, l’assemblage d’extrémités non homologues, l’assemblage d’extrémités médié par microhomologie et le recuit simple brin.

Ces tests rapporteurs sont validés comme lisant la réparation dépendante de la voie, sont sensibles à la modulation pharmacologique et ont un délai d’exécution rapide. Les substrats de réparation que nous avons développés sont extrachromosomiques, de sorte qu’ils peuvent être transfectés transitoirement dans des modèles d’intérêt et facilement mis à l’échelle dans un format à haut débit. Nous pensons que nos systèmes de test ont un rôle important dans la découverte de médicaments DDR, mais aussi dans l’approfondissement de notre compréhension de la biologie DDR plus largement.

À cet égard, nous espérons que ces méthodes contribueront à accélérer l’identification et la poursuite de nouvelles cibles médicamenteuses, ce qui conduira à des médicaments pour des maladies telles que le cancer pour lesquelles il existe d’importants besoins médicaux non satisfaits.