24.4 : Hedgehog Signaling Pathway

גן הקיפוד (Hh) התגלה לראשונה בשל שליטתו בצמיחת פנוטיפ זיפים לא מאורגן דמוי שיער בדרוזופילה, בדומה לקוצים של קיפודים. Hh ממלא תפקיד מכריע בהתפתחות איברים ובשמירה על הומאוסטזיס הן אצל חסרי חוליות והן אצל בעלי חוליות. עם זאת, בעוד שלדרוזופילה יש רק חלבון Hh אחד, ליונקים יש חלבוני קיפוד פונקציונליים מרובים - סוניק (Shh), מדבר (Dhh) וקיפוד הודי (Ihh). כל החלבונים ההומולוגיים הללו הסתגלו לביצוע תפקידים מיוחדים בתהליכי התפתחות שונים ביונקים. בנוסף, שלא כמו באיתות Hh חסר חוליות, איתות קיפוד יונקים מסתמך גם על אברון מבוסס מיקרוטובול שנקרא ציליום ראשוני שנמצא על פני התא של רוב תאי החוליות.

מנגנון איתות הקיפוד

גן הקיפוד מקודד לחלבון מבשר הקיפוד, אשר עובר שינויים משמעותיים לאחר התרגום בתוך הרשתית האנדופלסמית. שינויים ליפידים אלה של חלבון הקיפוד ממלאים תפקיד חיוני בהפרשת ליגנד הקיפוד הפעיל מתא האיתות ובנדידתו לתאי המטרה. בהיעדר ליגנד קיפוד פעיל, החלבון הטלאי הקיים על פני תא המטרה הוא המעכב העיקרי של איתות הקיפוד במורד הזרם. עם זאת, כאשר ליגנד הקיפוד הפעיל נקשר לחלבון המתוקן, חלבון טרנסממברנה אחר הנקרא Smoothened עובר טרנסלוקציה לפני השטח של התא. החלבון המוחלק מסוגל אז להפריע לפעילות של קומפלקס רב-חלבוני הקשור למיקרוטובול בפירוק של Cubitus Interruptus. Cubitus Interruptus הוא מפעיל השעתוק העיקרי במסלול האיתות Hh ולאחר מכן עובר טרנסלוקציה לגרעין כדי להפעיל את הביטוי של גני המטרה של Hh.

פונקציות ומחלות נלוות

איתות Hh חיוני להתפתחות האיברים, וכל הפרעה ל- Hh במהלך האמבריוגנזה עלולה להוביל להפרעות התפתחותיות חמורות. בנוסף, איתות Hh חיוני להתחדשות תאי גזע, אשר אחראי על תחזוקה והתחדשות של רקמות בוגרות. הפרעות במסלול איתות Hh יכולות, אם כן, להוביל לסוגים מסוימים של סרטן, כולל גידולי לבלב, ריאות, ערמונית, שד ומוח. בגלל זה, הגן Hh ומסלול איתות הוא מטרה טיפולית תקפה עבור תעשיית התרופות.