24.4 : Hedgehog Signaling Pathway

ハリネズミ遺伝子(Hh)は、ハリネズミの棘のように、ショウジョウバエの無秩序な毛のような剛毛の表現型の成長を制御するために最初に発見されました。Hhは、無脊椎動物と脊椎動物の両方の臓器の発達と恒常性の維持に重要な役割を果たします。ただし、ショウジョウバエにはHhタンパク質が1つしかありませんが、哺乳類には複数の機能的なハリネズミタンパク質があります-ソニック(Shh)、デザート(Dhh)、インドハリネズミ(Ihh)。これらの相同タンパク質はすべて、哺乳類のさまざまな発生過程で特殊な機能を果たすように適応しています。さらに、無脊椎動物のHhシグナル伝達とは異なり、哺乳類のハリネズミシグナル伝達は、ほとんどの脊椎動物細胞の細胞表面に存在する一次繊毛と呼ばれる微小管ベースの細胞小器官にも依存しています。

ハリネズミのシグナル伝達メカニズム

Hedgehog遺伝子は、小胞体内で有意な翻訳後修飾を受けるHedgehog前駆体タンパク質をコードしています。これらのヘッジホッグタンパク質の脂質修飾は、シグナル伝達細胞からの活性型ヘッジホッグリガンドの分泌と標的細胞への移動において重要な役割を果たします。活性型ヘッジホッグリガンドがない場合、標的細胞表面に存在するPatchedタンパク質は、下流のヘッジホッグシグナル伝達の主要な阻害剤です。しかし、活性型ヘッジホッグリガンドがPatchedタンパク質に結合すると、Smoothenedと呼ばれる別の膜貫通タンパク質が細胞表面に転座します。その後、Smoothenedタンパク質は、Cubitus Interruptusの分解において、多タンパク質微小管関連複合体の活性を中断することができます。Cubitus Interruptusは、Hhシグナル伝達経路における主要な転写活性化因子であり、その後、核に移動してHh標的遺伝子の発現をオンにします。

機能と関連疾患

Hhシグナル伝達は臓器の発達にとって重要であり、胚形成中にHhが乱れると、重篤な発生異常につながる可能性があります。さらに、Hhシグナル伝達は、成体組織の維持と再生を担う幹細胞の再生に不可欠です。したがって、Hhシグナル伝達経路の異常は、膵臓、肺、前立腺、乳、脳腫瘍など、特定の種類のがんにつながる可能性があります。このため、Hh遺伝子とシグナル伝達経路は、製薬業界にとって有効な治療標的です。