24.4 : Via de Sinalização Hedgehog

O gene Hedgehog (Hh) foi descoberto pela primeira vez devido ao seu controle do crescimento do fenótipo de cerdas desorganizadas e semelhantes a cabelos em Drosophila, muito parecido com os espinhos do ouriço. Hh desempenha um papel crucial no desenvolvimento de órgãos e na manutenção da homeostase em invertebrados e vertebrados. No entanto, enquanto a Drosophila tem apenas uma proteína Hh, os mamíferos têm várias proteínas Hedgehog funcionais - Sonic (Shh), Desert (Dhh) e Indian Hedgehog (Ihh). Todas essas proteínas homólogas se adaptaram para desempenhar funções especializadas em diferentes processos de desenvolvimento em mamíferos. Além disso, ao contrário da sinalização Hh de invertebrados, a sinalização Hedgehog de mamíferos também depende de uma organela baseada em microtúbulos chamada cílio primário que está presente na superfície celular da maioria das células vertebradas.

O mecanismo de sinalização Hedgehog

O gene Hedgehog codifica a proteína precursora Hedgehog, que sofre modificações pós-traducionais significativas dentro do retículo endoplasmático. Essas modificações lipídicas da proteína Hedgehog desempenham um papel essencial na secreção do ligante Hedgehog ativo da célula de sinalização e sua migração para as células-alvo. Na ausência de ligante Hedgehog ativo, a proteína Patched presente na superfície da célula-alvo é o inibidor primário da sinalização Hedgehog a jusante. No entanto, quando o ligante Hedgehog ativo se liga à proteína Patched, outra proteína transmembrana chamada Smoothened se transloca para a superfície da célula. A proteína suavizada é então capaz de interromper a atividade de um complexo associado a microtúbulos multiproteicos em sua degradação de Cubitus Interruptus. Cubitus Interruptus é o principal ativador transcricional na via de sinalização Hh e, subsequentemente, transloca para o núcleo para ativar a expressão de genes-alvo Hh.

Funções e doenças associadas

A sinalização de Hh é crucial para o desenvolvimento de órgãos, e qualquer interrupção da Hh durante a embriogênese pode levar a graves anormalidades no desenvolvimento. Além disso, a sinalização de Hh é essencial para a regeneração das células-tronco, que é responsável pela manutenção e regeneração dos tecidos adultos. Anormalidades na via de sinalização Hh podem, portanto, levar a certos tipos de câncer, incluindo tumores de pâncreas, pulmão, próstata, mama e cérebro. Por isso, o gene Hh e a via de sinalização são um alvo terapêutico válido para a indústria farmacêutica.