24.4 : Hedgehog Signaling Pathway

Das Igel-Gen (Hh) wurde zuerst entdeckt, weil es das Wachstum des Phänotyps von unorganisierten, haarähnlichen Borsten bei Drosophila kontrolliert, ähnlich wie bei Igelstacheln. Hh spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Organen und der Aufrechterhaltung der Homöostase sowohl bei Wirbellosen als auch bei Wirbeltieren. Während Drosophila jedoch nur ein Hh-Protein besitzt, haben Säugetiere mehrere funktionelle Hedgehog-Proteine - Sonic (Shh), Desert (Dhh) und Indian Hedgehog (Ihh). Alle diese homologen Proteine haben sich angepasst, um spezialisierte Funktionen in verschiedenen Entwicklungsprozessen bei Säugetieren zu erfüllen. Darüber hinaus beruht der Hedgehog-Signalweg von Säugetieren im Gegensatz zum Hh-Signalweg von Säugetieren auch auf einem Mikrotubuli-basierten Organell, dem primären Zilium, das auf der Zelloberfläche der meisten Wirbeltierzellen vorhanden ist.

Der Signalmechanismus des Igels

Das Hedgehog-Gen kodiert für das Hedgehog-Vorläuferprotein, das im endoplasmatischen Retikulum signifikante posttranslationale Modifikationen erfährt. Diese Lipidmodifikationen des Hedgehog-Proteins spielen eine wesentliche Rolle bei der Sekretion des aktiven Hedgehog-Liganden aus der Signalzelle und seiner Migration zu den Zielzellen. In Ermangelung eines aktiven Hedgehog-Liganden ist das auf der Zielzelloberfläche vorhandene Patched-Protein der primäre Inhibitor des nachgeschalteten Hedgehog-Signalwegs. Wenn jedoch der aktive Hedgehog-Ligand an das Patched-Protein bindet, transloziert ein anderes Transmembranprotein namens Smoothened an die Zelloberfläche. Das geglättete Protein ist dann in der Lage, die Aktivität eines Multiprotein-Mikrotubuli-assoziierten Komplexes beim Abbau von Cubitus Interruptus zu unterbrechen. Cubitus Interruptus ist der primäre transkriptionelle Aktivator im Hh-Signalweg und transloziert anschließend in den Zellkern, um die Expression von Hh-Zielgenen zu aktivieren.

Funktionen und Begleiterkrankungen

Die Hh-Signalgebung ist entscheidend für die Organentwicklung, und jede Störung des Hh-Signalwegs während der Embryogenese kann zu schweren Entwicklungsstörungen führen. Darüber hinaus ist die Hh-Signalgebung essentiell für die Regeneration von Stammzellen, die für die Erhaltung und Regeneration von adultem Gewebe verantwortlich ist. Anomalien im Hh-Signalweg können daher zu bestimmten Krebsarten führen, darunter Bauchspeicheldrüsen-, Lungen-, Prostata-, Brust- und Hirntumoren. Aus diesem Grund ist das Hh-Gen und der Signalweg ein gültiges therapeutisches Ziel für die pharmazeutische Industrie.