24.4 : Hedgehog Signaling Pathway

Ген ежа (Hh) был впервые обнаружен благодаря его контролю роста неорганизованного, похожиго на волосы фенотипа щетины у дрозофилы, очень похожего на колючки ежа. Hh играет решающую роль в развитии органов и поддержании гомеостаза как у беспозвоночных, так и у позвоночных. Однако, в то время как у дрозофилы есть только один белок Hh, у млекопитающих есть несколько функциональных белков ежа - Sonic (Shh), Desert (Dhh) и Indian Hedgehog (Ihh). Все эти гомологичные белки приспособились выполнять специализированные функции в различных процессах развития млекопитающих. Кроме того, в отличие от передачи сигналов Hh у беспозвоночных, передача сигналов у ежей млекопитающих также зависит от органеллы на основе микротрубочек, называемой первичной ресничкой, которая присутствует на поверхности большинства клеток позвоночных.

Сигнальный механизм ежа

Ген Hedgehog кодирует белок-предшественник Hedgehog, который претерпевает значительные посттрансляционные модификации внутри эндоплазматического ретикулума. Эти липидные модификации белка Hedgehog играют важную роль в секреции активного лиганда Hedgehog из сигнальной клетки и его миграции к клеткам-мишеням. В отсутствие активного лиганда Hedgehog белок, присутствующий на поверхности клетки-мишени, является основным ингибитором нисходящей передачи сигналов Hedgehog. Однако, когда активный лиганд Hedgehog связывается с белком Patched, другой трансмембранный белок, называемый Smoothened, перемещается на поверхность клетки. Затем разглаженный белок способен прерывать активность мультипротеинового комплекса, связанного с микротрубочками, в процессе деградации Cubitus Interruptus. Cubitus Interruptus является основным активатором транскрипции в сигнальном пути Hh и впоследствии перемещается в ядро для включения экспрессии генов-мишеней Hh.

Функции и сопутствующие заболевания

Передача сигналов Hh имеет решающее значение для развития органов, и любые нарушения Hh во время эмбриогенеза могут привести к серьезным аномалиям развития. Кроме того, передача сигналов Hh необходима для регенерации стволовых клеток, которые отвечают за поддержание и регенерацию тканей взрослого человека. Таким образом, аномалии в сигнальном пути Hh могут привести к некоторым видам рака, включая опухоли поджелудочной железы, легких, простаты, молочной железы и головного мозга. Из-за этого ген Hh и сигнальный путь являются допустимой терапевтической мишенью для фармацевтической промышленности.