The authors have nothing to disclose.

הערה: מחקר זה אושר על ידי מספר ועדת האתיקה CEEA34.PB.103.12. 1. שימוש בחזירונים כמודל חיה <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לבצע בשתי קבוצות (n = 6 בכל קבוצה), מותאם במונחים של מין, גיל (15 ± 3 חודשים) ומשקל (30 ± 10 קילוגרם) (קבוצת ביקורת וקבוצת היפוקסיה כרונית (CH)). בית הקבוצה CH במשך 3 שבועות בתא hypobaric (0.4 ATM), ובית קבוצת השליטה בnormobaric הרגיל (ATM 1) תנאים. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> השתמש קאמרי hypobaric המורכב מתיבת פרספקס עם טביעת רגל 2 מ&quot;ר ובגובה של 1.6 מטרים, כפי שמוצג באיור 1. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> ברציפות לפקח ולשמור על טמפרטורה של 18 מעלות צלזיוס ולחץ של 0.4 אטמוספרות. להבטיח אוורור נאות על ידי משאבת ואקום, המאפשר קצב התחדשות אוויר של 8 מ &#39;3 לשעה. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מניחים שני בעלי חיים בתא של ההמלטה המתאימה. כל שעה 48, להחזיר את הלחץ בתיבת תנאי normobaric למחציתשעה כדי לנקות את התיבה, בנוכחות שני בעלי החיים, עם התיבה המשיכה closedto למנוע מהם לברוח. שיטה זו של גרימת יתר לחץ דם ריאה אומתה נרחבת 13. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> הרדמה של בעלי החיים <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להרדים את החזרזירים עם הזרקה תוך ורידית של ראשונית thiopental נתרן (10 מ&quot;ג / קילוגרם) ולשמור על הרדמה על ידי שאיפה מתמדת של isoflurane (1.5 ל 3.5%). החל שתי טיפות של ג&#39;ל Carbopol בעיניים &quot;חזירונים כדי למנוע יובש בקרנית. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מניחים את החיות במצב פַּחֶסֶת הרוחב נשאר עם הרגליים הקדמיות שלהם קשורות במצב מכווץ כדי לחשוף את החזה. נקה את העור במים וסבון ולאחר מכן לגלח באמצעות מכונת גילוח חשמלית כדי להסיר כל שיער שיכול לעכב חדירה של אולטרסאונד בחזה. </li></ol></li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> אקו </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לעקוב אחר ההתפתחות של PAH longitudinally והלא פולשני ידי אקו. בצע הד בכל שבוע באמצעות מתמר 3 מגה-הרץ. RecORD רל על ידי הנחת 3 אלקטרודות מימין ומשמאל והכפות בצד ימין של החזה. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> נתוני הדמיה שיא דו-ממדי ו- M-מצב בשלושה מקרים שונים (ציר אורך, קטין ופסגה) באמצעות הבדיקה דופלר-. החזק את הבדיקה ביד ימין והמקום בין חללי הצלע השמאלי הרביעי וחמישי. הזז את החללית באיטיות ולמטה, מסובב אותו ימינה ושמאלה עד רזולוציית תמונה טובה מתקבלת למבני לב השונים (כלומר המחיצה). חלון אקוסטי שונה במקצת מבעלי חיים אחד למשנהו בהתאם לעמדתו של הלב בחזה. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> רשום את א.ק.ג. באותו הזמן לכל אחד ממקרים אלה ולפחות 10 מחזורי לב כדי לאפשר ניתוח off-line. ירוויח הסוף מוגדר כנקודה במחזור הלב בד בבד עם תחילתו של גל Q באק&quot;ג. התכווצות הסוף עולה בקנה אחד עם תחילתו של גל T. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> למדוד את זרימת דם שסתום צניפי וtricuspid ידיאולטרסאונד דופלר תצוגת pical. מניחים את-דופלר הבדיקה בקצה sterni manubrium; אזור הדגימה היה ממוקם ממש מעל השסתום כדי להקליט את זרימת הדם חוצה את השסתום. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> רשום את מהירות הדם במהלך מחזור הלב על ידי Flowmetry דופלר להשיג את המהירות בזמן נפרד מזרימת הדם דרך מסתם מיטרלי וtricuspid וסתם אב העורקים וריאות. השתמש במערך גרפיקת וידאו של echograph כדי לאחסן תמונות בקצב פריימים של 25 שניות על מנת לקבל תמונות קבועות או תמונות הניתנות על ידי רצף echograph. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מדוד את הממדים ושטח פנים של חללי לב באמצעות מכשירי מדידה וקווי המתאר של אזורי פני השטח שהוצעו על ידי התוכנה משולבת בechograph בהתאם להמלצות בינלאומיות 14. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מדוד את עובי הקיר החופשי של החדר ממני במהלך דיאסטולה והתכווצות ידי TM (זמן תנועה) הקלטה בשכיחות ציר קטין 14. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מאהבטוח קוטר שורש עורק הריאה בקצה של שסתומי ריאה בתצוגת ציר הקטין 14. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מדוד את המחיצה והקיר האחורי של החדר השמאלי במהלך דיאסטולה בתנועה TM במבט אורכי בתחילת גלי Q באק&quot;ג ובהתכווצות בקצה של גל T בא.ק.ג. 14. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מדוד את קוטר החדר השמאלי הסוף-דיאסטולי (LVEDD) וקטרים ​​הסוף-סיסטולי של חדר השמאלי (LVESD). לחשב קיצור חלקי (FS) באמצעות FS הנוסחה (%) = (LVEDD-LVESD) / LVEDD. מדוד את הקוטר של אב העורקים ואת שטח הפנים של אטריום ימין ומהשמאל. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> ממהירות בזמן נפרד מצניפי ותזרים דם tricuspid, למדוד את הדברים הבאים: משרעת המרבי של E וגל, האטה בחץ המשרה של גל E, לזרום מדד משך, מהירות-זמן 14. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> ממדידות דופלר של עורק הריאה, למדוד את הדברים הבאים: המהירות המרבית, התרוממות בחצי משרה,לזרום משך ו נפרד 14. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להעריך את השמאל בשיטת סימפסון 15 הנפח של החדר. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לאחסן את הנתונים עבור כל חזרזיר במסד נתונים לניתוח סטטיסטי שלאחר מכן בכל הקבוצה. </li></ol> 2. ימין לב צנתור <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> הכנת בעלי חיים <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לפני מיקום צנתר pulsatile, חזיר ממוקם בתא hypobaric במהלך 3 שבועות על מנת לגרום ליתר לחץ דם ריאתי. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לצום בעלי החיים במשך 24 שעות לפני הניתוח (24 שעות למזון מוצק, 8 עד 12 שעות למים). </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> 24 שעות לפני RHC, יש לי וטרינר מאומן היטב לבצע בחינה קלינית מראש הרדמה להעריך צבע רירי קרום, זמן מילוי נימים, ריאות גלובליות ופונקציות לב באמצעות סטטוסקופ וטמפרטורת גוף באמצעות מדחום רקטלי. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להזריק של Midazolam (תוך שרירית, 0.5 מ&quot;ג / קילוגרם) וhydrochloride מורפיום (תוך שרירית, 0.1 מ&quot;ג / קילוגרם) 15 עד 30 דקות לפני o האינדוקציההרדמה ו. הזרקה חוזרת של מורפיום הידרוכלוריד (0.05-0.5 מ&quot;ג / קילוגרם, תוך שרירית) במהלך אינדוקציה כל 4 עד 6 שעות. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לנהל thiopental נתרן (10 מ&quot;ג / קילוגרם, תוך ורידי) באמצעות הזרקה ראשונית בולוס של 5 מ&quot;ג / קילוגרם לאחר מכן על ידי הזרקה חלקית עד שהיה יעיל. בצע זאת על ידי שקית ולהסוות אוורור עד אינטובציה endotracheal. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> אינטובציה חזרזיר <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לשמן את הצינור עם ג&#39;ל pramocaine. הכנס חרט מתכת לתוך הצינור כדי להקשיח אותו ולהקל על תהליך אינטובציה. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לגעת בעפעף כדי להבטיח הרדמה עמוקה. לבצע אינטובציה על ידי הדמיה ישירה של הגרון, באמצעות לרינגוסקופ להעלות את הלשון ולהימנע מפגיעה במייתרי הקול. לנפח את בלון הצינור כדי למנוע בעיות הקשורות לregurgitation. </li></ol></li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לשלוט על קצב הנשימה ב10-12 נשימות לדקה; נפח נוכחי של 7-10 מיליליטר / קילוגרם, לחץ ניפוח של 25 עד 30 סנטימטרים H 2 O ושלב שאיפה של 2 שניות עם דואר חיובילחץ ND-נשיפה של 5 סנטימטר H 2 O. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להרדים את החיה עם isoflurane ב 100% חמצן (אינדוקציה 3-5% עם זרימת חמצן של 2 עד 3 ליטר / דקה, תחזוקה של 1.5-2.5% זרימת חמצן בL 1 / min). החל ג&#39;ל carbopol לקרנית כמו בשלב 1.5.1. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> הכנס קטטר heparinized לתוך עורק אוזן הזנב (5 מיליליטר של תמיסת מלח 0.9% ממוסמרים עם 5,000 IU / הפרין מיליליטר) באמצעות עירוי תת עורי עם צינורית ירוקה קבועה במקום עם תפר תפר. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להשרות תמיסה הרטמן (10-20 מיליליטר / קילוגרם / שעה). </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מניחים את החיה על שולחן בדיקה מעט מוטה. שמור את הראש נוטה מעט כלפי מטה כדי לקדם את זרימת רוק. </li></ol></li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> ניטור <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> כל 5 דקות, לבדוק ולתעד את הערכים הבאים בדו&quot;ח מקרה ההרדמה הפרט: מיוזיס / mydriasis, רפלקס palpebral צבע רירי קרום וזמן מילוי נימים, טונוס שרירים לסת ומיקום גלגל העין,. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> ברציפות לפקח על הלב וrespiraשיעור הטורים, דופק oximetry, טמפרטורת הגוף ואק&quot;ג. הכנס ההיכרויות עורקים לעורק הירך. הכנס גדול קליבר 10 סנטימטרים צנתר ארוך, לעורק הירך ולפקח על לחץ הדם המערכתי. </li></ol></li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> הגדרה של קטטר pulsatile הערה: מכשיר רפואי מורכב משני צנתרים ממוקמים בצד על ידי צד ומרותך יחד. החלק הדיסטלי של הראשון מחובר לבלון סטנדרטי בקוטר של 20 מ&quot;מ וקיבולת נפח מרבי של 5 מיליליטר. קטטר השני מאפשר החדרה של חוט כדי להקל על מיקום בעורק הריאה. המכשיר הוא 750 מ&quot;מ ארוך עם מד פנימי של 0.035 וקוטר חיצוני של 12 האב <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לניסויים, לבצע פעימה עם מאוורר קטן הרווארד 683 בעלי חיים, שחל ואקום פעיל לבלון בדפלציה ולחץ חיובי באינפלציה, בהיקף של 2.5 מיליליטר לכל דופק. השתמש הליום כגז דלק לכדורoon לשאוב כדי למנוע תסחיף גז. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> רשום את העתקים אק&quot;ג משטח רציף לתעד כל הפרעות בקצב לב במהלך הפרוטוקול. בעורק הירך השמאל, חבר התקן חיישן לקטטר 20 מד, מחובר למערכת ניטור המודינמי. </li></ol></li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> צנתור לב ימני <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להתרחץ ולהתגלח צווארו של בעל החיים. לנקות את העור עם תמיסת חיטוי עורית (לשפשף פולידין) באמצעות תחבושות. לסמן את האתר כירורגית, למקם את הסדינים מעוקרים סביב הצוואר הימני בין כתף ימין וsterni manubrium. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לעשות חתך אורכי 4 סנטימטר עם מספריים סטרילי בחץ דרך בין כתף ימין וsterni manubrium. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מוציא בזהירות את שכבות עור ושרירים עם מלקחיים. ואז בעדינות להסיר את רקמת חיבור המקיפה את הווריד מעל אורך של כ -5 סנטימטרים. קליפ הצד הדיסטלי כדי למנוע דימום. מניחים חוט כורך סביב יחסי הציבורצד oximal להיות מסוגל לשלוט בפתיחת הווריד לאחר חמי-סעיף. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> באמצעות אזמל חד מאוד קטן ספציפי, לחתוך את הווריד במחצית רוחבי. ודא שהקצוות של החתך הם מסודרים. שימוש בקצף דק, להעלות קצה אחד של החתך ודחף בעדינות את הצנתר לצד הפרוקסימלי של העורק. בקרת דימום עם חוט קלסר. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להציג את הצנתר לוריד הצוואר ורציפות לדחוף דרך הווריד הנבוב מעולה, עלייה ימנית, חדר ממני, ולבסוף, בעורק הריאה. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> רשום את הלחצים על 10 מחזורי לב יציבים, בכל חלל לב ועורק הריאה (T0). למדוד דם לב לזרום שלוש פעמים במרווחי 1 דקות. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מקם את צנתר הבלון בעורק הריאה בשליטת radioscopic. לנפח ולהוציא את אוויר הבלון (פעימה) עם 1 סנטימטר 3 של הליום. המשך פעימה במשך 10 דקות. שיא לחצים מעל 10 מחזורי לב יציבים, בכל חלל לב וריאת arteר&quot;י ולמדוד את זרימת הדם של הלב לאחר 10 דקות (T1). </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> למדוד את זרימת דם לב שוב 30 דקות לאחר פרוטוקול pulsatility (T2). </li></ol></li></ol> 3. אין מדידה <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> חבר תיק דאגלס לצינור מוצא גז הנשימה נשפו עד שהוא מלא לחלוטין. מניחים אותו על בצנרת של מנתח אין נשימה. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לאט ובכל הזמן לאלץ את האוויר ננשף לתוך המנתח על ידי דחיסת תיק דאגלס אלסטי. למדוד את תזרים התיק על ידי מד הזרימה של המנתח כדי לשמור על זרימה מתמדת. </li></ol> 4. מדידות היסטולוגיה <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> תחת הרדמה, להזריק 30 מיליליטר של Dolethal (פתרון להזרקה להמתת חסד) לקטטר pulsatile ממוקם בלב. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> מייד לאחר המתת חסד, לפתוח את החזה על ידי ניסור manubrium לאורך זמן, מעט להזיז את הלב ולהחזיק את הריאה הימנית. לאחר מכן באמצעות לנתח מספריים, לחתוך שני 2 או 3 סנטימטר 3 דגימות מהמילאונת ddle של הריאות. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> Snap להקפיא דגימה אחת בחנקן נוזלי ומאוחסן ב -80 ° C. תקן את המדגם השני בparaformaldehyde 3.7% למשך 24 שעות ולאחר מכן להטביע פרפין לניתוח היסטולוגית שלאחר מכן. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> לבצע מדידות היסטולוגיה כמתואר 16 בעבר. מדוד את עובי קיר הרשות כדלקמן: 2 מדידות / עורק בעורקי 10 / חזרזיר וב 6 חזירונים / קבוצה. </li><li style=";text-align:right;direction:rtl"> ביצוע ניתוחים סטטיסטיים. הערכים באו לידי ביטוי כשינוי של פי ± SEM. <ol style=";text-align:right;direction:rtl"><li style=";text-align:right;direction:rtl"> להשוות בין שני אמצעים, להשתמש מבחן t של סטודנט מזווג. כדי להשוות יותר משני אמצעים, להשתמש ANOVA חד-כיווני ואחריו המבחן של דאן. P &lt;0.05 נחשב משמעותי מבחינה סטטיסטית (*). </li></ol></li></ol>

<ol>
	<li>Malenfant, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Signal+transduction+in+the+development+of+pulmonary+arterial+hypertension.">Signal transduction in the development of pulmonary arterial hypertension.</a> Pulm Circ. 3 (2), 278-293 (2013).</li><li>Paulin, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Signal+transducers+and+activators+of+transcription-3/pim1+axis+plays+a+critical+role+in+the+pathogenesis+of+human+pulmonary+arterial+hypertension.">Signal transducers and activators of transcription-3/pim1 axis plays a critical role in the pathogenesis of human pulmonary arterial hypertension.</a> Circulation. 123 (11), 1205-1215 (2011).</li><li>Courboulin, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Role+for+miR-204+in+human+pulmonary+arterial+hypertension.">Role for miR-204 in human pulmonary arterial hypertension.</a> J Exp Med. 208 (3), 535-548 (2011).</li><li>Bonnet, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+nuclear+factor+of+activated+T+cells+in+pulmonary+arterial+hypertension+can+be+therapeutically+targeted.">The nuclear factor of activated T cells in pulmonary arterial hypertension can be therapeutically targeted.</a> Proc Natl Acad Sci U S A. 104 (27), 11418-11423 (2007).</li><li>Meloche, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Role+for+DNA+damage+signaling+in+pulmonary+arterial+hypertension.">Role for DNA damage signaling in pulmonary arterial hypertension.</a> Circulation. 129 (7), 786-797 (2014).</li><li>Humbert, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cellular+and+molecular+pathobiology+of+pulmonary+arterial+hypertension.">Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension.</a> J Am Coll Cardiol. 43 (12 Suppl S), 13S-24S (2014).</li><li>Archer, S. L., Michelakis, E. D. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=An+evidence-based+approach+to+the+management+of+pulmonary+arterial+hypertension.">An evidence-based approach to the management of pulmonary arterial hypertension.</a> Curr Opin Cardiol. 21 (4), 385-392 (2006).</li><li>Li, M., Scott, D. E., Shandas, R., Stenmark, K. R., Tan, W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=High+pulsatility+flow+induces+adhesion+molecule+and+cytokine+mRNA+expression+in+distal+pulmonary+artery+endothelial+cells.">High pulsatility flow induces adhesion molecule and cytokine mRNA expression in distal pulmonary artery endothelial cells.</a> Ann Biomed Eng. 37 (6), 1082-1092 (2009).</li><li>Li, M., Stenmark, K. R., Shandas, R., Tan, W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Effects+of+pathological+flow+on+pulmonary+artery+endothelial+production+of+vasoactive+mediators+and+growth+factors.">Effects of pathological flow on pulmonary artery endothelial production of vasoactive mediators and growth factors.</a> J Vasc Res. 46 (6), 561-571 (2009).</li><li>Nour, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intrapulmonary+shear+stress+enhancement:+a+new+therapeutic+approach+in+pulmonary+arterial+hypertension.">Intrapulmonary shear stress enhancement: a new therapeutic approach in pulmonary arterial hypertension.</a> Pediatr Cardiol. 33 (8), 1332-1342 (2012).</li><li>Barst, R. J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Diagnosis+and+differential+assessment+of+pulmonary+arterial+hypertension.">Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension.</a> J Am Coll Cardiol. 43 (12 Suppl S), 40S-47S (2004).</li><li>Galie, N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Guidelines+on+diagnosis+and+treatment+of+pulmonary+arterial+hypertension.+The+Task+Force+on+Diagnosis+and+Treatment+of+Pulmonary+Arterial+Hypertension+of+the+European+Society+of+Cardiology.">Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology.</a> Eur Heart J. 25 (24), 2243-2278 (2004).</li><li>Naeije, R., Dewachter, L. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Animal+models+of+pulmonary+arterial+hypertension.">Animal models of pulmonary arterial hypertension.</a> Rev Mal Respir. 24 (4 pt 1), 481-496 (2007).</li><li>Via, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=International+evidence-based+recommendations+for+focused+cardiac+ultrasound.">International evidence-based recommendations for focused cardiac ultrasound.</a> J Am Soc Echocardiogr. 27 (7), e681-e683 (2014).</li><li>Folland, E. D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Assessment+of+left+ventricular+ejection+fraction+and+volumes+by+real-time,+two-dimensional+echocardiography.+A+comparison+of+cineangiographic+and+radionuclide+techniques.">Assessment of left ventricular ejection fraction and volumes by real-time, two-dimensional echocardiography. A comparison of cineangiographic and radionuclide techniques.</a> Circulation. 60 (4), 760-766 (1979).</li><li>Meloche, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Critical+role+for+the+advanced+glycation+end-products+receptor+in+pulmonary+arterial+hypertension+etiology.">Critical role for the advanced glycation end-products receptor in pulmonary arterial hypertension etiology.</a> J Am Heart Assoc. 2 (1), e005157 (2013).</li><li>Nour, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Intrapulmonary+shear+stress+enhancement:+a+new+therapeutic+approach+in+acute+myocardial+ischemia.">Intrapulmonary shear stress enhancement: a new therapeutic approach in acute myocardial ischemia.</a> Int J Cardiol. 168, 4199-4208 (2013).</li><li>Barrier, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Today's+and+tomorrow's+imaging+and+circulating+biomarkers+for+pulmonary+arterial+hypertension.">Today's and tomorrow's imaging and circulating biomarkers for pulmonary arterial hypertension.</a> Cell Mol Life Sci. 69 (17), 2805-2831 (2012).</li><li>Budev, M. M., Arroliga, A. C., Jennings, C. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Diagnosis+and+evaluation+of+pulmonary+hypertension.">Diagnosis and evaluation of pulmonary hypertension.</a> Cleve Clin J Med. 70, S9-S17 (2003).</li><li>Barst, R. J., Channick, R., Ivy, D., Goldstein, B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Clinical+perspectives+with+long-term+pulsed+inhaled+nitric+oxide+for+the+treatment+of+pulmonary+arterial+hypertension.">Clinical perspectives with long-term pulsed inhaled nitric oxide for the treatment of pulmonary arterial hypertension.</a> Pulm Circ. 2 (2), 139-147 (2012).</li><li>Pepke-Zaba, J., Higenbottam, T. W., Dinh-Xuan, A. T., Stone, D., Wallwork, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Inhaled+nitric+oxide+as+a+cause+of+selective+pulmonary+vasodilatation+in+pulmonary+hypertension.">Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension.</a> Lancet. 338 (8776), 1173-1174 (1991).</li><li>Zapol, W. M., Rimar, S., Gillis, N., Marletta, M., Bosken, C. H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Nitric+oxide+and+the+lung.">Nitric oxide and the lung.</a> Am J Respir Crit Care Med. 149 (5), 1375-1380 (1994).</li><li>Stenmark, K. R., Meyrick, B., Galie, N., Mooi, W. J., McMurtry, I. F. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Animal+models+of+pulmonary+arterial+hypertension:+the+hope+for+etiological+discovery+and+pharmacological+cure.">Animal models of pulmonary arterial hypertension: the hope for etiological discovery and pharmacological cure.</a> Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 297 (6), L1013-L1032 (2009).</li><li>Torre-Amione, G., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Reversal+of+secondary+pulmonary+hypertension+by+axial+and+pulsatile+mechanical+circulatory+support.">Reversal of secondary pulmonary hypertension by axial and pulsatile mechanical circulatory support.</a> J Heart Lung Transplant. 29 (2), 195-200 (2010).</li></ol>

The authors would like to thank the INRA institute, which housed the piglets, and Cardio Innovating systems for the funding.

בפעם הראשונה, זה כבר הראה כי שינויים בזרימת pulsatile ריאה הם סיבתי קשורים להתפתחות של PAH המשני לחשיפת חוסר חמצן כרונית. גישת translational זה מספקת ראיות לכך שגרימת עלייה מלאכותית בזרימת pulsatile ריאה באמצעות צנתר שתוכנן במיוחד משפרת יתר לחץ דם ריאה, כנראה על ידי הגדלת NO דור. <p clas...

יתר לחץ דם ריאתי עורקים הוא מחלה מסכנת חיים המשפיעה על כלי דם ריאתי. יש הסכמה בתחום שחוסר איזון בין גידול בvasoconstrictors (אנדותלין, סרוטונין) וירידה במרחיבי כלי דם (NO, prostacyclin) תורם להתפתחות של PAH. לאורך זמן, פנוטיפ פרו-constrictive זה מתפתח לפנוטיפ פרו-שגשוג ואנטי-אפופטוטיים מורכב, לתרום לפיתוח של נגעים של כלי דם 1. חשיפה ממושכת לvasoconstrictors מובילה לעלייה משמעותית ומתמשכת ב[ Ca 2 +] i בתאי שריר חלק בעורק ריאה, המאפשר ההפעלה של מספר גורמי שעתוק מוסדר סידן, כגון NFAT 2-4, קידום התפשטות PASMC והתנגדות ל פנוטיפ אפופטוזיס 5. פנוטיפ זה מוביל לנגעים של כלי דם ריאתי, שתרם לעלייה בלחץ הרשות הפלסטינית והן במיל הריאהistance, שסופו של דבר מוביל לאי ספיקת לב ימני קטלנית 6. נכון לעכשיו, אין טיפול זמין שהופך PAH אם כי יש כמה שישפר את איכות חיים של חולי 7. בין טיפולים אלה, את האפקטיביות של שאיפת NO טיפול הודגמו אבל בגלל זמן מחצית החיים שלו קצרים שקשה להשתמש בפרקטיקה קלינית. מסיבה זו, טיפולים יותר יציבים ועמידים כבר העדיפו, כמו תחליפי prostacyclin, או חוסמי הקולטן אנדותלין 7. לפתח טיפולים טובים יותר, זה הכרחי כדי לשפר ולהרחיב את הידע של הפתופיזיולוגיה של PAH. Pulsatility הוא גירוי ידוע הפעלת התרחבות מתח מושרה גזירה, הגנה על עורק דיסטלי לא אלסטי מזרימת פציעות בלחץ גבוה 8,9. במודל של PAH המשני לaortopulmonary הסטה כירורגית, נור ואח &#39;. רח&#39; גזירת intrapulmonary הפגיןבתיווך ESS תפקוד האנדותל שיפור 10. מספר מחקרים הראו כי אין, prostacyclin וביטוי ET-1 מוסדרים באופן הדוק על ידי שינויים בזרימה פועמת. ואכן, עלייה מתונה בזרימת pulsatile מגבירה את פעילות eNOS ורמות prostacyclin, אשר שניהם מופחתות בPAH. זרימת pulsatile אפנון כנראה מעורב באטיולוגיה של PAH ובאופן מלאכותי בהגדלתו היא דרך אטרקטיבית ורומן של הגדלת NO וייצור prostacyclin בתוך מחזור דם ריאתי. המחקר הנוכחי נועד להעריך את ההשפעות של pulsatile 10 דקות לזרום באמצעות צנתר pulsatile חדש שפותח על מדידות המודינמית במודל יתר לחץ דם ריאה (PH) בחזרזירים בהם היפוקסיה כבר מושרה. זה כבר שיערו כי הגדלת pulsatility עורק ריאה גורמת vasorelaxation של עורקי הריאה, ובכך להקטין את לחץ בעורק ריאה. לב חתול תקיןheterization (RHC) היא התערבות קלינית קריטית לאבחון ומעקב של חולי PAH. ואכן, זה הוא הדרך אמינה ביותר לאבחון רופאי PAH ומאפשר לחוקרים להעריך את תגובת כלי דם 11,12 כמו גם התקדמות מחלה. למעשה כל חולה PAH עובר RHC מספר פעמים. המחקר הנוכחי בבעלי חיים גדולים נועד להדגים את היעילות ובטיחות של צנתרים pulsatile בהערכה והטיפול בPAH במהלך הליך RHC רגיל. בגלל הצנתרים pulsatile כבר זמינים וRHC מבוצע באופן שגרתי בחולי PAH, מחקר זה מספק את כל המידע הנדרש לתוכל לערוך ניסויים קליניים במהירות.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="1421">
	<tbody>
		<tr height="17">
			<td height="17" style="height:17px;width:311px;">Drugs for anesthesia</td>
			<td style="width:336px;"></td>
			<td style="width:141px;"></td>
			<td style="width:224px;"></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">sodium thiopental, THIOPENTAL SODIUM</td>
			<td>Abbott, France</td>
			<td>0000071-73-8</td>
			<td>powder 
			3 place Gustave Eiffe 94518 RUNGIS CEDEX.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">&#160;isoflurane, FORANE</td>
			<td>Abbott, France</td>
			<td style="width:141px;">05260-05</td>
			<td>glass bottle 250 ml 
			3 place Gustave Eiffe 94518 RUNGIS CEDEX.</td>
		</tr>
		<tr height="17">
			<td height="17" style="height:17px;">midazolam, Hypnovel</td>
			<td>Accord Healthcare&#160;</td>
			<td>Vidal</td>
			<td>injectable ampoules 1mg/ml 
			45 Rue du Faubourg de Roubaix 59000 Lille France</td>
		</tr>
		<tr height="17">
			<td height="17" style="height:17px;">pramocaine,TRONOTHANE 1 %&#160;</td>
			<td>Laboratoires LISAPHARM</td>
			<td>Vidal</td>
			<td>Gel appl locale T/30g 
			3, rue Scheffer. 75016 Paris.</td>
		</tr>
		<tr height="17">
			<td height="17" style="height:17px;">morphine chlohydrate Lavoisier</td>
			<td>CMD Lavoisier Laboratoires CHAIX et DU MARAIS</td>
			<td>Vidal</td>
			<td>injectable ampoules&#160; 
			7, rue Labie -75017 Paris - France</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:311px;">Acrylates Copolymer-Carbopol&#174; Aqua SF-1 Polymer</td>
			<td>Lubrizol</td>
			<td></td>
			<td>gel appl local 
			Elys&#233;es La D&#233;fense 19 le Parvis 92073 Paris la d&#233;fense</td>
		</tr>
		<tr height="17">
			<td height="17" style="height:17px;">Material&#160;</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Ventilateur Harvard 683</td>
			<td>Harvard apparatus</td>
			<td>Harvard apparatus</td>
			<td>DRIM 75 rue des Anglais - 78700 Conflans Ste Honorine &#160;&#160;</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Echographe Voluson E8 with a 3,5 MHz probe</td>
			<td>General Electric</td>
			<td>GEHealthcare</td>
			<td>DRIM 75 rue des Anglais - 78700 Conflans Ste Honorine &#160;&#160;</td>
		</tr>
		<tr height="17">
			<td height="17" style="height:17px;">Pulsatil Catheter</td>
			<td>Cardio inovating system</td>
			<td></td>
			<td>Cardio innovative systems, 33 rue Vivienne, Paris, France 75002</td>
		</tr>
		<tr height="17">
			<td height="17" style="height:17px;">NO breath Analyseur</td>
			<td>Respur</td>
			<td>Respur</td>
			<td>26 rue Felix Rouget 95490 Vaureal France</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

increasing pulmonary artery pulsatile flow improves hypoxic pulmonary hypertension in piglets

יתר לחץ דם ריאתי עורקים (PAH) הוא מחלה הפוגעת בעורקי ריאה דיסטלי (הרשות הפלסטינית). עורקים אלה הם מעוותים, שהובילו לכישלון של חדר ימין. טיפולים נוכחיים הם מוגבלים. מבחינה פיזיולוגית, זרימת דם פועמת פוגעת בכלי הדם. בתגובה ללחץ פועם ספג, כלי לשחרר תחמוצת חנקן (NO) כדי לגרום להרחבת כלי דם להגנה עצמית. המבוסס על התבוננות זו, מחקר זה פיתח פרוטוקול להעריך אם זרימת דם מלאכותית ריאה pulsatile יכולה לגרום לירידת NO-תלוי בלחץ בעורק ריאה. קבוצה אחת של חזרזירים נחשפה להיפוקסיה כרונית במשך 3 שבועות ובהשוואה לקבוצת ביקורת של חזרזירים. פעם בשבוע, החזרזירים עברו בדיקה אקו על מנת להעריך את חומרת PAH. בסוף חשיפת היפוקסיה, החזרזירים היו נתונים לפרוטוקול pulsatile באמצעות צנתר pulsatile. לאחר שהרדים ומוכן לניתוח, וריד הצוואר של החזרזיר היה מבודד וCAtheter הוצג דרך העלייה ימנית, החדר ממני ועורק הריאה, בשליטת radioscopic. לחץ ריאתי עורקים (PAP) נמדד לפני (T0), מייד לאחר (T1) ו -30 דקות לאחר פרוטוקול pulsatile (T2). זה הודגם כי פרוטוקול pulsatile זה הוא שיטה בטוחה ויעילה של גרימת ירידה משמעותית בPAP הממוצע באמצעות מנגנון NO-תלוי. נתונים אלה לפתוח אפיקים חדשים לניהול הקליני של PAH.

עורק ריאת הגדלת pulsatile תזרים משפר מושרה חוסר חמצן יתר לחץ דם ריאה כרוני בחזירונים לפני חשיפת בעלי חיים לגידול בתזרים pulsatile, אולטרסאונד שימש הלא פולשני כדי לבדוק שהחזרזירים פיתחו יתר לחץ דם ריאתי. כפי שניתן לראות באיור 2, של...

Watch this Scientific Journal Video about Increasing Pulmonary Artery Pulsatile Flow Improves Hypoxic Pulmonary Hypertension in Piglets at JoVE.com

הגברת זרימת פעימות בעורק הריאתי משפרת יתר לחץ דם ריאתי היפוקסי אצל חזרזירים | רפואה | וִידֵאוֹ

Increasing Pulmonary Artery Pulsatile Flow Improves Hypoxic Pulmonary Hypertension in Piglets

Pulmonary hypertension is associated with a significant reduction in pulmonary artery pulsatility, contractility and elasticity, contributing to an increase in pulmonary artery pressure and pulmonary resistance. Using a hypoxic piglet model, this study demonstrated that improving pulmonary artery plasticity using a newly developed pulsatile catheter improves hypoxic pulmonary hypertension.

עורק ריאת הגדלת pulsatile תזרים משפר חוסר חמצן יתר לחץ דם ריאה בחזירונים

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a disease affecting distal pulmonary arteries (PA). These arteries are deformed, leading to right ventricular ...

increasing-pulmonary-artery-pulsatile-flow-improves-hypoxic-pulmonary

Research

Education

JoVE Journal

JoVE Core

Biology

Medicine

Human Biology

Circulatory and Pulmonary Systems

SCIENTISTS IN ACTION

14.0K Views.  Laval University. Pulmonary hypertension is associated with a significant reduction in pulmonary artery pulsatility, contractility and elasticity, contributing to an increase in pulmonary artery pressure and pulmonary resistance. Using a hypoxic piglet model, this study demonstrated that improving pulmonary artery plasticity using a newly developed pulsatile catheter improves hypoxic pulmonary hypertension.

Video: Increasing Pulmonary Artery Pulsatile Flow Improves Hypoxic Pulmonary Hypertension in Piglets

Human Internal Mammary Artery (IMA) Transplantation and Stenting: A Human Model to Study the Development of In-Stent Restenosis

Preclinical in vivo research models to investigate pathobiological and pathophysiological processes in the development of intimal hyperplasia after vessel stenting are crucial for translational approaches1,2.
The commonly used animal models include mice, rats, rabbits, and pigs3-5. However, the translation of these models into clinical settings remains difficult, since those biological processes are already studied in animal vessels but never performed before in human research models6,7. In this video we demonstrate a new humanized model to overcome this translational gap. The shown procedure is reproducible, easy, and fast to perform and is suitable to study the development of intimal hyperplasia and the applicability of diverse stents.
This video shows how to perform the stent technique in human vessels followed by transplantation into immunodeficient rats, and identifies the origin of proliferating cells as human.

Human Internal Mammary Artery IMA Transplantation and Stenting: A Human Model to Study the Development of In-Stent Restenosis

This video shows a model to study the development of intimal hyperplasia after stent deployment using a human vessel (IMA) in an immunodeficient rat model.

האדם הפנימי החלב (הר&quot;י) עורק השתלת סטנט: דגם האדם ללמוד פיתוח restenosis ב-סטנט

Preclinical in vivo research models to investigate pathobiological and pathophysiological processes in the development of intimal hyperplasia after vessel ...

Videomorphometric Analysis of Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction of Intra-pulmonary Arteries Using Murine Precision Cut Lung Slices

Acute alveolar hypoxia causes pulmonary vasoconstriction (HPV) - also known as von Euler-Liljestrand mechanism - which serves to match lung perfusion to ventilation. Up to now, the underlying mechanisms are not fully understood. The major vascular segment contributing to HPV is the intra-acinar artery. This vessel section is responsible for the blood supply of an individual acinus, which is defined as the portion of lung distal to a terminal bronchiole. Intra-acinar arteries are mostly located in that part of the lung that cannot be selectively reached by a number of commonly used techniques such as measurement of the pulmonary artery pressure in isolated perfused lungs or force recordings from dissected proximal pulmonary artery segments1,2. The analysis of subpleural vessels by real-time confocal laser scanning luminescence microscopy is limited to vessels with up to 50 &#181;m in diameter3.
We provide a technique to study HPV of murine intra-pulmonary arteries in the range of 20-100 &#181;m inner diameters. It is based on the videomorphometric analysis of cross-sectioned arteries in precision cut lung slices (PCLS). This method allows the quantitative measurement of vasoreactivity of small intra-acinar arteries with inner diameter between 20-40 &#181;m which are located at gussets of alveolar septa next to alveolar ducts and of larger pre-acinar arteries with inner diameters between 40-100 &#181;m which run adjacent to bronchi and bronchioles. In contrast to real-time imaging of subpleural vessels in anesthetized and ventilated mice, videomorphometric analysis of PCLS occurs under conditions free of shear stress. In our experimental model both arterial segments exhibit a monophasic HPV when exposed to medium gassed with 1% O2 and the response fades after 30-40 min at hypoxia.

Hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV) is an important physiological phenomenon by which at alveolar hypoxia lung perfusion is matched to ventilation. The major vascular segment contributing to HPV is the intra-acinar artery. Here, we describe our protocol for the analysis of HPV of murine pulmonary vessels with diameters of 20-100 &mu;m.

ניתוח וידאומורפומטרי של Vasoconstriction ריאתי היפוקסי של עורקים תוך ריאתי באמצעות מוריס דיוק לחתוך פרוסות ריאות

Acute alveolar hypoxia causes pulmonary vasoconstriction (HPV) - also known as von Euler-Liljestrand mechanism - which serves to match lung perfusion to ...

Automated Measurement of Microcirculatory Blood Flow Velocity in Pulmonary Metastases of Rats

Because the lung is a major target organ of metastatic disease, animal models to study the physiology of pulmonary metastases are of great importance. However, very few methods exist to date to investigate lung metastases in a dynamic fashion at the microcirculatory level, due to the difficulty to access the lung with a microscope. Here, an intravital microscopy method is presented to functionally image and quantify the microcirculation of superficial pulmonary metastases in rats, using a closed-chest pulmonary window and automated analysis of blood flow velocity and direction. The utility of this method is demonstrated to measure increases in blood flow velocity in response to pharmacological intervention, and to image the well-known tortuous vasculature of solid tumors. This is the first demonstration of intravital microscopy on pulmonary metastases in a closed-chest model. Because of its minimized invasiveness, as well as due to its relative ease and practicality, this technology has the potential to experience widespread use in laboratories that specialize on pulmonary tumor research.

A method is presented to measure microcirculatory blood flow velocity in pulmonary cancer metastases of the pleural surface in rats in an automated fashion, using closed-chest pulmonary intravital microscopy. This model has potential to be used as a widespread tool to perform physiologic research on pulmonary metastases in rodents.

אוטומטי מדידה של microcirculatory זרימת דם ריאתי במהירות גרורות של חולדות

Because the lung is a major target organ of metastatic disease, animal models to study the physiology of pulmonary metastases are of great importance. ...

Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension and Assessment of Right Ventricular Function in the Piglet

An original piglet model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) associated with chronic Right Ventricular (RV) dysfunction is described. Pulmonary Hypertension (PH) was induced in 3-week-old piglets by a progressive obstruction of the pulmonary vascular bed. A ligation of the left Pulmonary Artery (PA) was performed first through a mini-thoracotomy. Second, weekly embolizations of the right lower pulmonary lobe were done under fluoroscopic guidance with n-butyl-2-cyanoacrylate during 5 weeks. Mean Pulmonary Arterial Pressure (mPAP) measured by ritght heart catheterism, increased progressively, as well as Right Atrial pressure and Pulmonary Vascular Resistances (PVR) after 5 weeks compared to sham animals. Right Ventricular (RV) structural and functional remodeling were assessed by transthoracic echocardiography (RV diameters, RV wall thickness, RV systolic function). RV elastance and RV-pulmonary coupling were assessed by Pressure-Volume Loops (PVL) analysis with conductance method. Histologic study of the lung and the right ventricle were also performed. Molecular analyses on RV fresh tissues could be performed through repeated transcutaneous endomyocardial biopsies. Pulmonary microvascular disease in obstructed and unobstructed territories was studied from lung biopsies using molecular analyses and pathology. Furthermore, the reliability and the reproducibility was associated with a range of PH severity in animals. Most aspects of the human CTEPH disease were reproduced in this model, which allows new perspectives for the understanding of the underlying mechanisms (mitochondria, inflammation) and new therapeutic approaches (targeted, cellular or gene therapies) of the overloaded right ventricle but also pulmonary microvascular disease.

Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) and Right Ventricular (RV) dysfunction were induced in piglets by progressive obstruction of the pulmonary arteries. Consequences were remarkably similar to those observed in CTEPH patients. This animal model would be a very useful tool for pathophysiology and therapeutic experiments on CTEPH and RV failure.

תרומבואמבוליים כרוני יתר לחץ דם ריאה והערכה של תפקוד ימין חדרית בחזרזיר

An original piglet model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) associated with chronic Right Ventricular (RV) dysfunction is described. ...

Hemodynamic Characterization of Rodent Models of Pulmonary Arterial Hypertension

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease of the pulmonary vasculature characterized by endothelial cell apoptosis, smooth muscle proliferation and obliteration of pulmonary arterioles. This in turn results in right ventricular (RV) failure, with significant morbidity and mortality. Rodent models of PAH, in the mouse and the rat, are important for understanding the pathophysiology underlying this rare disease. Notably, different models of PAH may be associated with different degrees of pulmonary hypertension, RV hypertrophy and RV failure. Therefore, a complete hemodynamic characterization of mice and rats with PAH is critical in determining the effects of drugs or genetic modifications on the disease. 
Here we demonstrate standard procedures for assessment of right ventricular function and hemodynamics in both rat and mouse PAH models. Echocardiography is useful in determining RV function in rats, although obtaining standard views of the right ventricle is challenging in the awake mouse. Access for right heart catheterization is obtained by the internal jugular vein in closed-chest mice and rats. Pressures can be measured using polyethylene tubing with a fluid pressure transducer or a miniature micromanometer pressure catheter. Pressure-volume loop analysis can be performed in the open chest. After obtaining hemodynamics, the rodent is euthanized. The heart can be dissected to separate the RV free wall from the left ventricle (LV) and septum, allowing an assessment of RV hypertrophy using the Fulton index (RV/(LV+S)). Then samples can be harvested from the heart, lungs and other tissues as needed.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a disease of pulmonary arterioles that leads to their obliteration and the development of right ventricular failure. Rodent models of PAH are critical in understanding the pathophysiology of PAH. Here we demonstrate hemodynamic characterization, with right heart catheterization and echocardiography, in the mouse and rat.

אפיון המודינמי של מודלים מכרסמים של יתר לחץ דם ריאתי עורקי

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease of the pulmonary vasculature characterized by endothelial cell apoptosis, smooth muscle ...

Shunt Surgery, Right Heart Catheterization, and Vascular Morphometry in a Rat Model for Flow-induced Pulmonary Arterial Hypertension

In this protocol, PAH is induced by combining a 60 mg/kg monocrotalin (MCT) injection with increased pulmonary blood flow through an aorto-caval shunt (MCT+Flow). The shunt is created by inserting an 18-G needle from the abdominal aorta into the adjacent caval vein. Increased pulmonary flow has been demonstrated as an essential trigger for a severe form of PAH with distinct phases of disease progression, characterized by early medial hypertrophy followed by neointimal lesions and the progressive occlusion of the small pulmonary vessels. To measure the right heart and pulmonary hemodynamics in this model, right heart catheterization is performed by inserting a rigid cannula containing a flexible ball-tip catheter via the right jugular vein into the right ventricle. The catheter is then advanced into the main and the more distal pulmonary arteries. The histopathology of the pulmonary vasculature is assessed qualitatively, by scoring the pre- and intra-acinar vessels on the degree of muscularization and the presence of a neointima, and quantitatively, by measuring the wall thickness, the wall-lumen ratios, and the occlusion score.

This protocol describes a surgical procedure to create a model for flow-induced pulmonary arterial hypertension (PAH) in rats and the procedures to analyze the principle hemodynamic and histological end-points in this model.

כירורגיה שאנט, צנתור לב ימני, וכלי הדם Morphometry במודל חולדה עבור נגרמת זרימה ריאתי עורקי יתר לחץ דם

In this protocol, PAH is induced by combining a 60 mg/kg monocrotalin (MCT) injection with increased pulmonary blood flow through an aorto-caval shunt ...

Murine Echocardiography of Left Atrium, Aorta, and Pulmonary Artery

The present methodology teaches the investigator how to measure and use the LAV as a surrogate of chronic elevations in Left Ventricular diastolic pressure through echocardiography, as well as to obtain measurements of the Aorta and PA diameter in mice.
Mice older than 10 d of age can be analyzed using the present technique. The technique is composed of 3 main steps: set-up, image acquisition, and image analysis. The set-up step consists of getting the mouse anesthetized with 1% isoflurane, shaving it, and taping it in a supine position to a heated EKG board where the image acquisition will take place. The image acquisition step consists of learning to identify the cardiac structures and obtaining all the required images with its correspondent probe and axis in order to be able to calculate volumes and diameters. The image analysis step consists of measuring the previously acquired images with the aid of computer software.
Advantages of the proposed technique include a fast (15 min) procedure that would allow the researcher to evaluate interventions in a non-invasive, non-terminal approach and therefore follow the same mouse over time; each mouse can be used as its own control. This fact plus having the same operator perform all the acquisition and analysis for the entire experiment minimizes the limitation of operator-dependency. The present methodology is useful for mouse researchers in cardiovascular and pulmonary medicine.

The following protocol describes the methodology for the acquisition and analysis of echocardiographic images used to obtain the Left Atrial Volume (LAV), Aorta (Ao) diameter, and Pulmonary Artery (PA) diameter in mice. This technique is a non-invasive, non-terminal procedure that allows assessment of the cardiopulmonary function.

אקו Murine של השמאל אטריום, אבי העורקים, ו עורק הריאה

The present methodology teaches the investigator how to measure and use the LAV as a surrogate of chronic elevations in Left Ventricular diastolic ...

Left Atrial Stenosis Induced Pulmonary Venous Arterialization and Group 2 Pulmonary Hypertension in Rat

The mechanism of mitral stenosis-induced pulmonary venous arterialization and group 2 pulmonary hypertension (PH) is unclear. There is no rodent model of group 2 PH, due to mitral stenosis (MS), to facilitate the investigation of disease mechanisms and potential therapeutic strategies. We present a novel rat model of pulmonary venous congestion-induced pulmonary venous arterialization and group 2 PH caused by left atrial stenosis (LAS). LAS is achieved by constricting the left atrium using a half-closed titanium clip. After the LAS surgery, a rat model with a transmitral inflow velocity greater than or equal to 2.0 m/s on echocardiography gradually develops pulmonary venous arterialization and group 2 PH over an 8- to 10-week period. In this protocol, we provide the step-by-step procedure of how to perform the LAS surgery. The presented LAS rat model mimics MS in humans and is useful for studying the underlying molecular mechanism of pulmonary venous arterialization and for the preclinical evaluation of therapies for group 2 PH.

Left atrial stenosis (LAS) is a novel surgical technique used for studying group 2 pulmonary hypertension (PH) and mechanisms underlying pulmonary venous arterialization. Here, we present a protocol to constrict the left atrium using a titanium clip to cause pulmonary venous arterialization and moderate PH in a rat.

היצרות פרפור השמאלי המושרה Arterialization ורידית ריאתית יתר לחץ דם ריאתי קבוצה 2 בעכברוש

The mechanism of mitral stenosis-induced pulmonary venous arterialization and group 2 pulmonary hypertension (PH) is unclear. There is no rodent model of ...

The Left Pneumonectomy Combined with Monocrotaline or Sugen as a Model of Pulmonary Hypertension in Rats

In this protocol, we detail the correct procedural steps and necessary precautions to successfully perform a left pneumonectomy and induce PAH in rats with the additional administration of monocrotaline (MCT) or SU5416 (Sugen). We also compare these two models to other PAH models commonly used in research. In the last few years, the focus of animal PAH models has moved towards studying the mechanism of angioproliferation of plexiform lesions, in which the role of increased pulmonary blood flow is considered as an important trigger in the development of severe pulmonary vascular remodeling. One of the most promising rodent models of increased pulmonary flow is the unilateral left pneumonectomy combined with a "second hit" of MCT or Sugen. The removal of the left lung leads to increased and turbulent pulmonary blood flow and vascular remodeling. Currently, there is no detailed procedure of the pneumonectomy surgery in rats. This article details a step-by-step protocol of the pneumonectomy surgical procedure and post-operative care in male Sprague-Dawley rats. Briefly, the animal is anesthetized and the chest is opened. Once the left pulmonary artery, pulmonary vein, and bronchus are visualized, they are ligated and the left lung is removed. The chest then closed and the animal recovered. Blood is forced to circulate only on the right lung. This increased vascular pressure leads to a progressive remodeling and occlusion of small pulmonary arteries. The second hit of MCT or Sugen is used one week post-surgery to induce endothelial dysfunction. The combination of increased blood flow in the lung and endothelial dysfunction produces severe PAH. The primary limitation of this procedure is that it requires general surgical skills.

The rodent left pneumonectomy is a valuable technique in pulmonary hypertension research. Here, we present a protocol to describe the rat pneumonectomy procedure and postoperative care to ensure minimal morbidity and mortality.

כריתת ריאה השמאלית בשילוב עם Monocrotaline או Sugen כמודל של יתר לחץ דם ריאתי אצל חולדות

In this protocol, we detail the correct procedural steps and necessary precautions to successfully perform a left pneumonectomy and induce PAH in rats ...

Induction and Characterization of Pulmonary Hypertension in Mice using the Hypoxia/SU5416 Model

Pulmonary Hypertension (PH) is a pathophysiological condition, defined by a mean pulmonary arterial pressure exceeding 25 mm Hg at rest, as assessed by right heart&#160;catheterization. A broad spectrum of diseases can lead to PH, differing in their etiology, histopathology, clinical presentation, prognosis, and response to&#160;treatment. Despite significant progress in the last years, PH remains an uncured disease. Understanding the underlying mechanisms can pave the way for the development of new therapies. Animal models are important research tools to achieve this goal. Currently, there are several models available for recapitulating PH. This protocol describes a two-hit mouse PH model. The stimuli for PH development are hypoxia and the injection of SU5416, a vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor antagonist. Three weeks after initiation of Hypoxia/SU5416, animals develop pulmonary vascular remodeling imitating the histopathological changes observed in human PH (predominantly Group 1). Vascular remodeling in the pulmonary circulation results in the remodeling of the right&#160;ventricle (RV). The procedures for measuring RV pressures (using the open chest method), the morphometrical analyses of the RV (by dissecting and weighing both cardiac ventricles) and the histological assessments of the remodeling (both pulmonary by assessing vascular remodeling and cardiac by assessing RV cardiomyocyte hypertrophy and fibrosis) are described in detail. The advantages of this protocol are the possibility of the application both in wild type and in genetically modified mice, the relatively easy and low-cost implementation, and the quick development of the disease of interest (3 weeks). Limitations of this method are that mice do not develop a severe phenotype and PH is reversible upon return to normoxia. Prevention, as well as therapy studies, can easily be implemented in this model, without the necessity of advanced skills (as opposed to surgical rodent models).

This protocol describes the induction of pulmonary hypertension (PH) in mice based on the exposure to hypoxia and the injection of a VEGF receptor antagonist. The animals develop PH and right ventricular (RV) hypertrophy 3 weeks after the initiation of the protocol. The functional and morphometrical characterization of the model is also presented.

אינדוקציה ואפיון של יתר לחץ דם ריאתי בעכברים באמצעות מודל Hypoxia/SU5416

Pulmonary Hypertension (PH) is a pathophysiological condition, defined by a mean pulmonary arterial pressure exceeding 25 mm Hg at rest, as assessed by ...