38.13 : The Ras Gene

Le

cellule eucariotiche impiegano numerose cascate di segnalazione intracellulare ed extracellulare per rispondere in modo appropriato agli stimoli esterni e per mantenere le loro normali funzioni fisiologiche.

Queste cascate di segnalazione sono controllate da un insieme diversificato di proteine regolatrici intracellulari, come le proteine Ras.

Ras è una famiglia di GTPasi coinvolte nella regolazione delle vie di segnalazione che controllano la crescita e la proliferazione cellulare.

Queste proteine sono ancorate al lato citoplasmatico della membrana plasmatica e transitano tra due stati: lo stato attivo legato al GTP e lo stato inattivo legato al GDP.

In una cellula sana, un'appropriata molecola di segnalazione attiva il recettore tirosin-chinasico presente sulla superficie cellulare.

Il recettore attivo aiuta a reclutare proteine adattatrici e fattori di scambio nucleotidico guanina Ras o Ras GEF, che fungono da collegamento tra il recettore e la proteina Ras.

I GEF di Ras sostituiscono quindi il GDP legato alla proteina RAS inattiva con un GTP, portandolo in uno stato attivo.

La proteina Ras attiva trasmette quindi ulteriormente il segnale attraverso una cascata di segnalazione per attivare la proteina chinasi attivata dal mitogeno o MAP chinasi.

La MAP chinasi attiva fosforila i fattori di trascrizione che attivano i geni che codificano per le proteine che promuovono la crescita e facilitano la crescita e la divisione cellulare controllata.

Tuttavia, Ras è un proto-oncogene che, in caso di iperattivazione, può portare a una proliferazione incontrollata delle cellule.

In situazioni normali, la cellula impiega proteine speciali chiamate proteine attivanti la Ras GTPasi o GAP che possono idrolizzare il GTP legato al Ras attivo e trasformarlo di nuovo allo stato inattivo.

Ma nel caso di una mutazione di Ras, la proteina alterata potrebbe non consentire ai GAP di Ras di idrolizzare il GTP.

Questo trasforma efficacemente RAS in una proteina iperattiva che è costitutivamente attiva, anche in assenza di stimoli esterni, e trasmette continuamente segnali di crescita alle molecole di segnalazione a valle. Il risultato è una crescita e una proliferazione cellulare incontrollate.

Le mutazioni nei geni Ras hanno implicazioni in molti tumori umani, in particolare nel cancro del colon-retto.