Un nuovo sistema di maschere per inalazione per fornire alte concentrazioni di gas ossido nitrico in soggetti che respirano spontaneamente

Riepilogo

Questo dispositivo di sistema semplice e altamente adattabile per l'inalazione di gas di ossido nitrico (NO) ad alta concentrazione non richiede ventilatori meccanici, pressione positiva o flussi di gas elevati. I materiali di consumo medici standard e una maschera aderente vengono utilizzati per fornire in modo sicuro NESSUN gas ai soggetti che respirano spontaneamente.

Abstract

L'ossido nitrico (NO) viene somministrato come gas per inalazione per indurre una vasodilatazione polmonare selettiva. È una terapia sicura, con pochi rischi potenziali anche se somministrata ad alta concentrazione. Il gas NO inalato viene regolarmente utilizzato per aumentare l'ossigenazione sistemica in diverse condizioni di malattia. La somministrazione di alte concentrazioni di NO esercita anche un effetto virucida in vitro. Grazie ai suoi profili farmacodinamici e di sicurezza favorevoli, alla familiarità nel suo utilizzo da parte dei fornitori di cure critiche e al potenziale per un effetto virucida diretto, l'NO è clinicamente utilizzato nei pazienti con malattia da coronavirus-2019 (COVID-19). Tuttavia, nessun dispositivo è attualmente disponibile per somministrare facilmente NO inalato a concentrazioni superiori a 80 parti per milione (ppm) a varie frazioni di ossigeno inspirato, senza la necessità di attrezzature dedicate, pesanti e costose. Lo sviluppo di una soluzione affidabile, sicura, economica, leggera e priva di ventilatori è fondamentale, in particolare per il trattamento precoce di pazienti non intubati al di fuori dell'unità di terapia intensiva (ICU) e in uno scenario di risorse limitate. Per superare tale barriera, è stato sviluppato un semplice sistema per la somministrazione non invasiva di gas NO fino a 250 ppm utilizzando materiali di consumo standard e una camera di scavenging. Il metodo si è dimostrato sicuro e affidabile nel fornire una concentrazione di NO specificata limitando i livelli di biossido di azoto. Questo documento mira a fornire a medici e ricercatori le informazioni necessarie su come assemblare o adattare tale sistema per scopi di ricerca o uso clinico in COVID-19 o altre malattie in cui NESSUNA somministrazione potrebbe essere utile.

Introduzione

LA TERAPIA INALATORIA NO viene regolarmente utilizzata come trattamento salvavita in diversi contesti clinici^1,2,3. Oltre al suo ben noto effetto vasodilatatore polmonare^4,NO mostra un ampio effetto antimicrobico contro i batteri^5,virus⁶e funghi^7,in particolare se somministrato ad alte concentrazioni (>100 ppm). ⁸ Durante l'epidemia di sindrome respiratoria acuta grave (SARS) del 2003, NO ha mostrato una potente attività antivirale in vitro e ha dimostrato efficacia terapeutica in pazienti infetti da SARS-Coronavirus (SARS-CoV)^9,10. Il ceppo del 2003 è strutturalmente simile al SARS-Cov-2, l'agente patogeno responsabile dell'attuale pandemia di Coronavirus Disease-2019 (COVID-19)¹¹. Sono in corso tre studi clinici randomizzati controllati in pazienti con COVID-19 per determinare i potenziali benefici della respirazione di gas NO ad alta concentrazione per migliorare i risultati^12,13,14. In un quarto studio in corso, l'inalazione profilattica di alte concentrazioni di NO viene studiata come misura preventiva contro lo sviluppo di COVID-19 negli operatori sanitari esposti a pazienti SARS-CoV-2-positivi¹⁵.

Lo sviluppo di un trattamento efficace e sicuro per COVID-19 è una priorità per la comunità sanitaria e scientifica. Per studiare la somministrazione di gas NO a dosi > 80 ppm in pazienti non intubati e operatori sanitari volontari, è diventata evidente la necessità di sviluppare un sistema non invasivo sicuro e affidabile. Questa tecnica ha lo scopo di somministrare alte concentrazioni di NO a diverse frazioni di ossigeno inspirato (FiO₂₎a soggetti che respirano spontaneamente. La metodologia qui descritta è attualmente in uso a fini di ricerca in pazienti covid-19 che respirano spontaneamente presso il Massachusetts General Hospital (MGH)^16,17. Seguendo le linee guida del comitato etico di ricerca umana di MGH, il sistema proposto è attualmente in uso per condurre una serie di studi randomizzati controllati per studiare i seguenti effetti di alte concentrazioni di gas NO. In primo luogo, l'effetto di 160 ppm di gas NO è in fase di studio in soggetti non intubati con COVID-19 lieve-moderato, ammessi al Pronto Soccorso (Protocollo IRB #2020P001036)¹⁴ o come pazienti ricoverati (Protocollo IRB #2020P000786)¹⁸. In secondo luogo, il ruolo dell'NO ad alte dosi viene esaminato per prevenire l'infezione da SARS-CoV-2 e lo sviluppo dei sintomi di COVID-19 negli operatori sanitari abitualmente esposti a pazienti positivi al SARS-CoV-2 (Protocollo IRB # 2020P000831)¹⁹.

Questo semplice dispositivo può essere assemblato con materiali di consumo standard utilizzati abitualmente per la terapia respiratoria. L'apparecchio proposto è progettato per fornire in modo non invasivo una miscela di gas NO, aria medica e ossigeno (O_2). L'inalazione di biossido di azoto (NO₂) è ridotta al minimo per ridurre il rischio di tossicità delle vie aeree. L'attuale soglia di sicurezza NO₂ fissata dall'American Conference of Governmental Industrial Hygienists è di 3 ppm su una media ponderata nel tempo di 8 ore e 5 ppm è il limite di esposizione a breve termine. Al contrario, l'Istituto nazionale per la sicurezza e la salute sul lavoro raccomanda 1 ppm come limite di esposizione a breve termine²⁰. Dato il crescente interesse per la terapia con gas NO ad alte dosi, il presente rapporto fornisce la descrizione necessaria di questo nuovo dispositivo. Spiega come assemblare i suoi componenti per fornire un'alta concentrazione di NO per scopi di ricerca.

Protocollo

NOTA: Vedere la Tabella dei materiali per i materiali necessari per assemblare il sistema di consegna. Fonti di aria medica, O₂e NO gas dovrebbero essere disponibili anche in loco. Il dispositivo è stato sviluppato per l'uso investigativo in protocolli di ricerca sottoposti a una rigorosa revisione da parte del locale Institutional Review Board (IRB). In nessun caso i fornitori dovrebbero operare esclusivamente sulla base delle indicazioni incluse in questo manoscritto, assemblando e utilizzando questo dispositivo senza richiedere la previa approvazione normativa istituzionale. Partendo dall'estremità prossimale del dispositivo, assemblare i pezzi nel seguente ordine (Figura 1).

1. Costruire l'interfaccia paziente

1. Prendi una maschera facciale di ventilazione aderente, standard e non invasiva delle dimensioni appropriate per il soggetto.
2. Collegare la porta del gomito integrata della maschera a un filtro antiparticolato ad alta efficienza (filtro batterico/virale altamente idrofobo, classe HEPA 13) attraverso il diametro esterno (O.D.) di 22 mm. connettore /15 mm di diametro interno (I.D.).
3. (Facoltativo) Per facilitare il movimento del soggetto e ridurre il rischio di disconnessione, aggiungere un connettore paziente flessibile da 15 mm O.D. x 22 mm O.D./15 mm I.D. (lunghezza 5 cm-6,5 cm) per un tubo endotracheale o tracheostomico tra l'interfaccia della maschera e il filtro HEPA.
   NOTA: fare ogni sforzo per evitare perdite dell'interfaccia della maschera. L'"estremità paziente" del dispositivo potrebbe anche consistere in un bocchino. Una clip per il naso deve essere aggiunta in tale configurazione.

2. Costruzione del pezzo a Y e preparazione dell'alimentazione O₂

1. Prendi un connettore da 22 mm a 22 mm e 15 F Y-piece con porte da 7,6 mm. Creare gli arti espiratori espiratori del circuito sulle due estremità distali del pezzo Y attraverso due valvole unizionali maschio/femmina maschio/femmina a senso opposto, a bassa resistenza, a bassa resistenza.
   1. Arto espiratorio: su un'estremità del pezzo Y, posizionare il connettore della valvola unità che consente solo un flusso prossimale-distale (freccia rivolta verso il basso).
   2. Arto inspiratorio: all'altra estremità del pezzo Y, collegare una valvola unizionale che consente solo un flusso distale-prossimale (freccia rivolta verso l'alto).
2. Collegare l'estremità prossimale della Y al filtro HEPA.
3. Utilizzando un tubo del gas in vinile standard, resistente ai nodi, con adattatori universali ad entrambe le estremità, collegare la sorgente O₂ all'arto inspiratorio del pezzo Y. Scegli tubi di lunghezza appropriata considerando la distanza tra il paziente e la fonte del gas.
   NOTA: il connettore a Y deve avere una porta di campionamento sull'arto inspiratorio. In caso contrario, è necessario utilizzare un connettore diritto aggiuntivo con una porta di campionamento per fornire O₂.

3. Costruzione e fissaggio della camera di spazzino

1. Collegare un adattatore flessibile in gomma siliconica da 22 mm x 22 mm all'estremità prossimale di una camera scavenger (diametro interno = 60 mm, lunghezza interna = 53 mm, volume = 150mL) contenente 100 g di idrossido di calcio (Ca(OH)₂).
2. Collegare un O.D. da 15 mm x 22 mm O.D./15 mm I.D., 5 cm-6,5 cm, flessibile, tubo corrugato all'adattatore in gomma siliconica.
3. Collegare un altro adattatore flessibile in gomma siliconica da 22 mm x 22 mm all'estremità distale dello spazzino.
4. Aggiungere la camera di scavenging e il gruppo tubo all'arto inspiratorio del pezzo Y utilizzando un adattatore a due fasi da 15 mm a 22 mm.

4. Costruzione e collegamento del sistema di serbatoi NO

1. Assemblare una sacca serbatoio di respirazione senza lattice da 3 L e un connettore a gomito del ventilatore a 90 ° senza porte (22 mm ID x 22 mm).
2. Collegare l'altra estremità del gomito all'apertura centrale del pezzo a T aerosol (porte orizzontali 22 mm O.D., porta verticale 11 mm I.D./22 mm O.D.).
3. Fissare il pezzo a T all'estremità distale della camera di scavenging avanzandolo fino a quando non si adatta saldamente al connettore in gomma siliconica.

5. Costruzione del sistema di alimentazione dell'aria NO e medicale

1. Costruisci il sistema di alimentazione NO/aria gas collegando due connettori consecutivi O.D. da 15 mm x 15 mm I.D./22 mm O.D. con porte di campionamento da 7,6 mm e tappi flip-top.
   NOTA: una volta rimossi i tappi, gli accessi di campionamento funzioneranno come porte di ingresso del gas.
2. All'estremità distale del sistema di alimentazione NO/aria, collegare un'altra valvola inspiratoria unizionale (freccia rivolta verso l'alto).
3. All'estremità prossimale del sistema di alimentazione NO/aria, collegare un adattatore a due fasi da 15/22 mm.
4. Collegare l'adattatore prossimale a due fasi all'ingresso libero rimanente del pezzo a T verde dal sistema di serbatoio NO.

6. Collegare le linee di flusso dell'aria e NO del gas utilizzando tubi per gas ossigeno vinilico standard, resistenti ai nodi e a stella per i passaggi successivi.

1. Collegare l'aria medicale alla porta di ingresso del gas più distale.
2. Collegare NO gas da un serbatoio NO di grado medicale da 800 ppm (cilindri in alluminio AQ di dimensioni contenenti 2239 L di 800 ppm di gas NO a temperatura e pressione standard, bilanciato con azoto; volume erogato 2197 L) alla porta successiva a valle.
   NOTA: i tubi devono essere di lunghezza appropriata per raggiungere comodamente le fonti dei gas. Diversi serbatoi o generatori di NO possono essere utilizzati come fonti di gas.

7. Uso in soggetti che respirano spontaneamente

1. Impostare il flusso di aria, O₂e NO gas in base alla concentrazione di FiO₂ e NO desiderata.
   NOTA: le portate consigliate per la somministrazione di NO a 80, 160 o 250 ppm sono elencate nella Tabella 1 (applicabile solo ai cilindri da 800 ppm).
2. Posizionare la maschera aderente sul viso del paziente, in modo simile a una configurazione dell'interfaccia di ventilazione non invasiva.
3. Iniziare la sessione di inalazione per la durata desiderata.

Risultati

Un terapista respiratorio di 33 anni che lavora presso l'unità di terapia intensiva di MGH durante l'ondata di ricovero in terapia intensiva per COVID-19 si è offerto volontario per ricevere NO come parte dello studio che coinvolge gli operatori sanitari^15,19. Lo studio ha testato l'efficacia di 160 ppm di NO come agente virucida, prevenendo così l'insorgenza di malattie nei polmoni a rischio di contaminazione virale. La prima ...

Discussione

Dato il crescente interesse per la terapia con gas NO per i pazienti non intubati, compresi quelli con^{COVID-19 8,}il presente rapporto descrive un nuovo dispositivo personalizzato e come assemblare i suoi componenti per fornire NO a concentrazioni fino a 250 ppm. Il sistema proposto è costruito con materiali di consumo economici e fornisce in modo sicuro una concentrazione riproducibile di gas NO nei pazienti che respirano spontaneamente. La facilità di assemblaggio e utilizzo, insieme ai dati di...

Materiali

Name	Company	Catalog Number	Comments
90° ventilator elbow connector without ports 22 mm ID x 22 mm OD	Teleflex, Wayne, PA, USA	1641
Aerosol tee connector: horizontal ports 22 mm OD, vertical port 11 mm ID/22 mm OD	Teleflex, Wayne, PA, USA	1077
Flexible patient connector for endotracheal or tracheostomy tube (15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID, length 5 cm to 6.5 cm)	Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA	3215
High-efficiency particulate air (highly hydrophobic bacterial/viral filter,  HEPA class 13) filter (22 mm ID/15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID connector)	Teleflex, Wayne, PA, USA	28012
Latex-free 3-L breathing reservoir bag	CareFusion, Yorba Linda, CA, USA	5063NL
Nitric Oxide tank 800 ppm medical-grade (size AQ aluminum cylinders containing 2239 L at STP of 800 ppm NO gas balanced with nitrogen, volume 2197 L)	Praxair, Bethlehem PA, USA	MM NO800NI-AQ
One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards female end)	Teleflex, Wayne, PA, USA	1664	N=2 inspiratory limb (upward arrow)
One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards male end)	Teleflex, Wayne, PA, USA	1665	N=1 expiratory limb (downward arrow)
Rad-57 Handheld Pulse Oximeter with Rainbow SET Technology	Masimo Corporation, Irvine, CA, USA	3736	Including SpMet Option
Scavenger (ID = 60 mm, internal length = 53 mm, volume = 150 mL) containing 100 g of calcium hydroxide	Spherasorb, Intersurgical Ltd, Berkshire, UK
Silicon rubber flexible connectors 22 mm F x 22 mm F	Tri-anim Health Services, Dublin, OH, USA	301-9000
Snug-fit standard face mask of appropriate size
Star Lumen standard medical grade vynil oxygen tubing with universal connectors	Teleflex, Morrisville, NC, USA	1115	Variable length according to distance from source of gas. 2.1 m length used in protocol
Straight connector with a 7.6 mm sampling port (15 mm OD x 15 mm ID/22 mm OD)	Mallinckrodt, Bedminster, NJ, USA	502041
Two-step adapter (15 mm to 22 mm)	Airlife Auburndale, FL, USA	1824
Y-piece connector with 7.6 mm ports (22 mm to 22 mm and 15 F)	Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA	1831