Questa ricerca è stata sostenuta dal Cancer Institute Summa.

Dichiarazione etica: Summa Health System di revisione istituzionale bordo approvazione è stata ottenuta per questo studio. 1. Il trattamento di consultazione <ol><li> Descrivere il nuovo trattamento SBRT polmone al paziente. NOTA: La nuova piattaforma offre SBRT complanari e non complanari dose elevata di radiazioni a obiettivi di cancro riducendo al contempo la dose di radiazioni agli organi non bersaglio. </li><li> Discutete i rischi di trattamento. NOTA: SBRT può causare iperpigmentazione possibile a breve termine della pelle o eritema, stanchezza, tosse frequente, nausea, esofagite, e raro lesioni di organi viscerali. Polmonite, o infiammazione del polmone con febbricola e tosse non produttiva, possono verificarsi fino a tre mesi dopo il trattamento. Lesioni acute o tardivi al cuore, altri muscoli, nervi periferici o del midollo spinale, e l&#39;osso sono rari. C&#39;è un piccolo pericolo per malignità indotta da radiazioni. </li></ol> 2. Fiducial Marker Placement <ol><li> Perform percutanea TC-guidata o il posizionamento broncoscopia di un singolo marcatore d&#39;oro rivestite inserito nel bersaglio tumorale centro di massa. <ol><li> Fai un radiologo per eseguire una spessa contigua tomografia assiale di imaging 3-5 mm del torace del paziente 7. </li><li> Determinare un approccio ago sicura minimizzando tessuto aerato polmonare attraversata (evitando bolle e fessure) 7. </li><li> Iniettare anestesia sottocutanea locale (ad esempio, 1% lidocaina). </li><li> Introdurre 17 o 18 G ago coassiale per posizionare un unico breve (0,75 x 10 mm) o unico lungo (0,75 x 20 mm) marcatore 10. </li></ol></li><li> Fare un posizionamento marcatore fiduciale navigazione broncoscopia a guida elettromagnetico chiedendo un pneumologo per l&#39;acquisizione di imaging tomografico del torace per la mappatura endobronchiale 21. <ol><li> Wedge il broncoscopio nel segmento bronchiale sospetta. </li><li> Orientare la sonda broncoscopio alla lesione bersaglio. </li><li> Distribuire un marchio fiducialeer da ago transbronchiale. NOTA: Tecniche per radiochirurgia-fiduciale gratuito nel polmone sono considerati in fase di sperimentazione e oggetto di una ricerca attiva 22,23. </li></ol></li><li> In alternativa, per almeno tre (1.6 x 3 mm) marcatori oro rivestite breve per essere posizionati entro &#39;dialogo&#39; a 6 centimetri intorno al bersaglio. Se più di un marcatore fiducial è posto, si raccomanda una separazione fisica di 2 cm tra marcatori. </li></ol> 3. Pianificazione del trattamento <ol><li> Eseguire la simulazione TC-guidata (descritto nei punti 3.2 e 3.3) 4-7 giorni dopo il posizionamento marcatore fiduciale. </li><li> Chiedere al paziente di trovarsi in un supina-testa-prima sul tavolo piano macchina di trattamento. <ol><li> Posizionare le braccia del paziente sopra la loro testa, sostenuta dai titolari del braccio e del polso superiori o un immobilizzatore di vuoto-bag. Assicurarsi che il torace e l&#39;addome, non sono immobilizzati. </li><li> Facoltativamente, utilizzare una spugna al ginocchio localizzato a due poli per l&#39;indicizzazione. </li><li> Luogoalmeno 4 marcatori corpo infrarossi rintracciato sul petto per la localizzazione. Marcatori di respirazione a infrarossi-cingolato eccessivamente regioni del corpo che dimostrano movimento coerente verticale respiratorio (3 mm o più movimenti di picco-picco è raccomandato). </li></ol></li><li> Condurre una contigua elicoidale scansione non in contrasto assiale CT (1 mm di spessore fetta, tensione 120 kVp, 350 mAs). NOTA: Trattare i medici possono ordinare un 4D CT del torace scansione 12 o una scansione del torace TC 3D che include senza respiro, end-ispirazione, e la fine-espirazione immagine apnea regola 24. </li><li> Ottenere 18 scansioni F-FDG PET / CT per una maggiore presa di movimento del tumore al polmone. <ol><li> Chiedere ai pazienti di trovarsi in un posizione di scansione a capofitto per contigua TAC elicoidale (ad esempio, la tensione 120 kVp, 450 mAs) dalla linea orbitomeatal di cosce durante la respirazione tranquilla. </li><li> Acquisire 18 F-FDG PET dopo la somministrazione endovenosa di 11 mCi di 18 F-FDG, in media, nello stesso scposizione dalla linea orbitomeatal di cosce Anning durante la respirazione tranquilla. Se si utilizza questa tecnica, 18 scansioni F-FDG PET / TC sono auto-sagomata da software fissato a una soglia SUVmax 40%, e poi, co-registrate con le immagini di simulazione CT come descritto 1. </li></ol></li><li> Modellare il polmone volume primario lordo di destinazione o volumi (GTVp) di disegno a mano su dataset 4D CT, preferibilmente la fase di espirazione. Ampliare la GTVp con un margine di 5 mm crea il volume del tumore pianificazione (PTV). Pianificazione della dose di radiazioni si verifica sulla scansione di fase finale di scadenza per il monitoraggio dinamico. NOTA: In alternativa pernottando dataset 3D CT, il libero respiro scan simulazione CT è la scansione di riferimento. Utilizzando questa tecnica, la radiazione trattando contorni oncologo GTV sul libero-respirazione (GTVfb), l&#39;ispirazione (GTVi), e l&#39;espirazione (GTVe) scansioni simulazione CT. Un thresholded 40 per cento massimo contorno valore di assorbimento di serie sulle immagini 18 F-FDG PET crea un <sup&gt; 18 F-FDG PET volume bersaglio clinico (CTVpet) 1. Una ITV composita rappresenta la somma aggiunta dei volumi GTVfb, GTVi, GTVe e CTVpet. Un&#39;espansione margine di 5 mm del composito ITV crea un PTV. Qui, pianificazione dose di radiazioni si verifica sulla scansione senza respiro per l&#39;inseguimento dinamico. </li><li> Contour vicine strutture dei tessuti normali da parte attingendo dataset 4D CT, preferibilmente la fase di espirazione mano. Questo può includere polmone normale, cuore più pericardio, esofago, fegato, reni bilaterali, plesso brachiale, e il midollo spinale. Un profilo della trachea, bronco principale di destra, e bronco principale di sinistra può essere generato, ampliato a 3 mm, e utilizzato come un vincolo di pianificazione ad alta priorità per evitare tossicità tardiva fibrosi delle vie aeree. </li><li> Fare clic sul pulsante di rilevamento dinamica del software di pianificazione. Questa azione impegna il monitoraggio pan-and-tilt gimbaled sulla nuova piattaforma SBRT. </li><li> Prescrivere una dose di radiazioni al PTV. Prendere in considerazione una delle tre radiazioni Monte Carlo prescrizione della doses: 3 x 17 = 51 Gy Gy giorno per lesioni polmonari periferiche; 4 x 12 Gy = 48 Gy per lesioni polmonari centrali e lesioni della parete toracica periferiche; o ogni altro giorno 5 x 10 Gy = 50 Gy. Raramente quando vincoli di volume PTV (cioè, copertura del 95%) o vincoli organo a rischio non sono soddisfatte, si può usare una prescrizione di 8 x 7,5 Gy = 60 Gy. </li></ol> 4. Trattamento di consegna e del flusso di lavoro <ol><li> Costruire un respiro tranquillo modello di correlazione dopo supina-testa-primo allineamento. <ol><li> Collocare 4 (o fino a 6) marcatori del corpo a infrarossi sul corpo nelle stesse posizioni contrassegnate identificate in simulazione CT. </li><li> Verificare precisione di posizionamento dei marcatori del corpo e l&#39;allineamento del paziente di telecamera a infrarossi e schermi alla console trattamento. NOTA: posizione del marker corpo serve come controllo beam-on per movimento irregolare, tale tosse. </li><li> Acquisire cross-plane dual-diagnostica kV radiografie o immagini CT cono-fascio alla console trattamento per rilevare marcatori impiantati per p internaaccuratezza ositional. </li><li> Associate e movimento marcatore corpo correlato (come surrogato per la respirazione) e il movimento marcatore impiantato interno con software legato al nuovo flusso di lavoro piattaforma SBRT. NOTA: Un metodo di localizzazione alternativa prevede l&#39;allineamento ortogonale del paziente secondo anteriore e marchi triangolazione laser simulazione CT laterale tatuati e l&#39;utilizzo di una matrice di riferimento standardizzato (stella) con sei marcatori del corpo a infrarossi impregnati. </li></ol></li><li> Generare un modello di movimento di correlazione di tumore ai polmoni. <ol><li> Derive un giunto cardanico percorso pan-and-tilt per l&#39;acceleratore per tracciare il movimento del tumore utilizzando il software del computer collegato al nuovo flusso di lavoro piattaforma SBRT. </li><li> Visivamente valutare il polmone movimento tumore modello di correlazione prima della consegna radiazioni. </li></ol></li><li> Osservare per fiducial deriva marcatore durante la consegna radiazioni. </li><li> Valutare collisioni paziente-macchina a causa di rotazione del gantry, O-ring pivot, e giunto cardanico azioni pan-and-tilts prima di pianificare la consegna. NOTA: Il personale radiazioni eseguire questo passaggio. Il trattamento può comportare 5-9 complanari e trattamento noncoplanar travi statiche, manualmente e visivamente controllato da personale di consegna radiazioni. I trattamenti possono durare 15-30 minuti, con tumore del polmone verifiche modello movimento correlazione fatto circa ogni 7 min. </li></ol>

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Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Promettenti primi radiochirurgia stereotassica esperienze cliniche hanno spinto indagini sperimentazione clinica di radiazioni ablativo per il trattamento di tumori polmonari 25,26. L&#39;esperienza ha portato gli investigatori utilizzare radiazioni ablativo contro una varietà di tipi di tumore metastatizzanti al polmone 27,28. La nuova piattaforma SBRT introduce un sistema di erogazione di radiazioni particolarmente in sintonia con il trattamento di tumori in movimento. La nuova piattaforma SBRT fornisce un trattamento radiografia invisibile che viene generato da un acceleratore lineare montato entro un cavalletto pivotante O-ring. Un meccanismo cardanico consente movimento pan-and-tilt del acceleratore lineare, fornendo in tempo tracciamento del movimento del tumore dinamico. Cross-plane kV raggi X doppi sono ottenuti prima e durante il trattamento per verificare posizionamento 6 gradi di libertà del paziente. Complanari e non complanari gradi uniche di libertà migliorano erogazione di dose elevata di radiazioni a obiettivi di cancro allo stesso tempo al minimodose di radiazioni di organi viscerali critiche. Si prevede che il trattamento sterilizza gli obiettivi di cellule tumorali senza danni irreparabili alle cellule-abbassamento normali tossicità da radiazioni connessi. Studio futuro della nuova piattaforma SBRT documenterà gli utili nel controllo di destinazione e una riduzione degli effetti collaterali. L&#39;esperienza iniziale con i nuovi spettacoli piattaforma SBRT promettono 10. Sfumature di monitoraggio dinamico del polmone tumori continuano ad essere esplorato; Tuttavia, alcune generalizzazioni sono evidenti. I tumori del polmone che dimostrano di movimento a meno di sette millimetri possono essere trattate meglio da una ITV composito più 5 millimetri approccio espansione. Per i tumori del polmone che mostrano sette millimetri o la traduzione più verticale, un approccio di monitoraggio dinamico utilizzando un GTVp più 5 mm di espansione può essere meglio per il trattamento. Sono necessarie ulteriori ricerche definire tali limiti. Inoltre, 18 immagini F-FDG PET sovrapposte su 3D CT dataset di immagini di solito aumentano i volumi ITV compositi. Questo approccio presuppone volumi expansione a causa di 18 F-FDG segnale striscio si verificano durante 3-5 minuti di tempo bin dello scanner PET. A 40% thresholded 18 F-FDG volume target clinico è stato studiato ed è stato utilizzato in uno dei nostri programmi 1. Ulteriori ricerche caratterizzante se i 18 immagini F-FDG PET replica in maniera adeguata è necessaria isteresi tumore. Infine, fino a 3 lesioni in un singolo polmone possono essere considerate per il trattamento in una sola volta. Altrimenti, un approccio sequenziale è fatto. Tracking dinamico sulla nuova piattaforma SBRT utilizza un modello di movimento di correlazione tumore al polmone per prevedere il movimento del tumore polmonare fino a 40 msec nel futuro. Posizione e velocità del corpo infrarossi e marcatori respiratorie sono inclusi nel modello. Un tasso di rilevamento marker di 70% in kV acquisite raggi X è un requisito per il monitoraggio dinamico. Fiducial sono tracciati in tre dimensioni (cioè, x, y, z). Immagini generate dalle unità kV x-ray sono automaticamente registrati e confrontati in tempo reale. Olatenza bserved in monitoraggio dinamico è dovuto le limitazioni nella pan-and-tilt cardanico hardware, software di elaborazione e prestazioni di controllo di posizione delle unità di raggi X kV. Gli investigatori di ricerca sono impegnati a migliorare la latenza di monitoraggio. Durante il parto radiazioni utilizzando il monitoraggio dinamico sulla nuova piattaforma SBRT, è fondamentale guardare per fiducial deriva marcatore. Tendenze fiduciale deriva marcatore oltre predefiniti tre millimetri di tolleranza a tutti i risultati di direzione in pausa trattamento operatore avviate o in attesa automatica del fascio. Se si verifica una pausa di trattamento, si raccomanda che gli operatori consentono di ripresa del movimento respiro tranquillo nei prossimi respiri del paziente e quindi il trattamento ripresa prima del modello di correlazione ricostruire. Se le pause non hanno successo, riposizionamento del paziente, la rilevazione di movimento marcatore respirazione infrarossi, rilevamento marcatore kV, modellazione correlazione ricostruire sono fatti per riprendere il trattamento. Nella nostra esperienza, la respirazione modelli di correlazione siano accurati per up per 7 min, spesso limitata dalla tensione paziente o rilassamento appoggiandosi sul tavolo di trattamento. Domande senza risposta rimangono. Quali sono le conseguenze radiobiologici e modalità di morte cellulare nelle cellule normali e cellule tumorali che si verificano dopo la dose di radiazioni ablativo? Perché è stato così difficile per unire alta precisione radiazioni ablativo con radiosensibilizzante chemioterapie? Mentre è indispensabile indagare altre modalità di fornire radiazione ablativo al petto, rimane poco chiaro se le radiazioni ablativo può fornire efficacia terapeutica equivalente come chirurgia toracica. Infatti, chirurgia toracica è la tecnica più utilizzata e convalidato per l&#39;eradicazione tumore nel polmone quando sono già state applicate terapie convenzionali. Qui, la nuova piattaforma SBRT fornisce un innovativo strumento non invasivo della terapia per le donne e gli uomini con tumore polmonare che mostra il movimento.

Tumori polmonari rappresentano il maggior numero di decessi correlati al cancro nelle donne e uomini in tutto il mondo 2. Fino al 63% dei tumori polmonari persistenti o ricorrenti coinvolgere tessuto polmonare che è già tassato da chemioterapia o precedentemente irradiati. 3,4. Ulteriori irradiazione a siti di tumori polmonari persistenti o ricorrenti può causare intollerabile morbilità polmonare 5,6, soprattutto quando la chirurgia tradizionale, la terapia chemioterapia e radiazioni già sono stati provati. Così, le donne e gli uomini in tali circostanze clinici hanno bisogno di nuove strategie di terapia del cancro simile a trattamenti presentati prima in questa rivista 7. La terapia stereotassica radiazione del corpo ablativo (SBRT) può soddisfare questa esigenza terapeutica sterilizzando i tumori del polmone attraverso radiazioni mirate con precisione, ad alte dosi 8,9. C&#39;è una piattaforma SBRT romanzo capace di questo compito terapeutico 10-12. Si separa da altre piattaforme di SBRTintegrando unità dual-diagnostico ExacTrac kV x-ray (in grado di cone-beam computerizzata localizzazione bersaglio tomografia) e una telecamera ad infrarossi (in grado di tracciare marcatore superficie corporea come surrogato per il movimento interno) che entrambi permettono stereoscopica retroazione ad anello aperto di cancro bersaglio movimento intrafraction. Essa ha anche un unico ± 4 centimetri gimbaled acceleratore radiazioni pan-and-tilt che ha il suo fascio di radiazione a forma di 60 foglie di tungsteno in lega (0,25 cm Larghezza fisica, 11 centimetri di altezza fisica). Utilizza un pieno multi-foglia collimatore over-center-di viaggio per un 15 x 15 cm dimensione massima del campo. Incorpora un ± 60 ° facendo perno O-ring robot-driven e ± 185 ° di rotazione gantry permettendo complanari e non complanari fascio acceleratore di set-up angoli e gradi di trattamento unico di libertà. Infine, ha una precisione submillimeter (0,4 mm all&#39;isocentro) 13. Al contrario, altre piattaforme radioterapia SBRT montare un acceleratore di radiazione clinica o ad un braccio robotico industriale 14, o ad un cavalletto elicoidale slice-by-fetta 15, oa una macchina convenzionale legata alla intensità modulata terapia radiante guidata dalle immagini o arco dinamico software di mandata 16. Ogni piattaforma impegna una varietà di componenti di macchine per tracciare il movimento derivante dal movimento della respirazione, il battito cardiaco, o di digestione. Lung radiochirurgia ha avuto successo clinico 17,18, rendendo la modalità di una nuova opzione di trattamento in radioterapia oncologica 19,20. Questo how-to articolo fornisce un nuovo protocollo di radioterapia che descrive il monitoraggio dinamico del tumore del polmone per dolo trattamento terapeutico.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Vero SBRT Linac System 1.0</td>
			<td>Brainlab, Inc. (Munich, Germany)</td>
			<td>46300</td>
			<td>High accuracy first-of-its-kind gimbaled irradiation head with tilt function and gantry rotation</td>
		</tr>
		<tr>
			<td></td>
			<td>Mitsubishi Heavy Industries, Ltd. (Tokyo, Japan)</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Visicoil fiducial marker</td>
			<td>IBA Dosimetry America (Bartlett, TN, USA)</td>
			<td>67245</td>
			<td>0.75 mm x 10 mm marker -or- 0.75 mm x 20 mm marker</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Gold fiducial marker</td>
			<td>Civco Medical Solutions (Orange City, IA, USA)</td>
			<td>MTNW887860</td>
			<td>Sterile placement needle (14GA ETW x 20cm) with one 1.6mm &#215; 3mm marker</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

dynamic lung tumor tracking for stereotactic ablative body radiation therapy

I medici che considerano la terapia ablativa stereotassica radiazione del corpo (SBRT) per il trattamento dei bersagli tumorali extracranici devono essere consapevoli dei rischi considerevoli per le lesioni del tessuto normale e rischi di perdere tumore fisico. Una prima-di-suo genere piattaforma SBRT raggiunge un&#39;elevata precisione radioterapia ablativo attraverso una combinazione di soluzioni di imaging in tempo reale versatili e sofisticate capacità di monitoraggio del tumore. Esso utilizza dual-diagnostici kV unità a raggi X per stereoscopica retroazione ad anello aperto di bersaglio cancro movimento intrafraction si verificano a seguito di movimenti respiratori e battito cardiaco. Retroazione immagine-guidata guida un acceleratore di radiazione gimbaled (massimo 15 x 15 centimetri dimensioni del campo) in grado di real-time azione ± 4 centimetri pan-and-tilt. Robot-driven ± 60 ° perni di un sistema integrato ± 185 ° di rotazione gantry consentire angoli di set-up complanari e non complanari fascio acceleratore, in ultima analisi, permettendo livelli di trattamento unico di libertà. Stato-of-the-asoftware rt aiuta in tempo reale a sei dimensioni di posizionamento, garantendo irradiazione di bersagli tumorali con una precisione sub-millimetrica (0,4 mm isocentro). L&#39;utilizzo di queste funzioni permette medici curanti per guidare la dose di radiazioni a bersagli tumorali del cancro riducendo al contempo la dose di radiazioni ai tessuti normali. Con l&#39;aggiunta di respirazione correlato tomografia computerizzata (CT) e 2- [18 F] fluoro-2-deossi-ᴅ-glucosio (18F-FDG) tomografia ad emissione di positroni (PET), le immagini nel sistema di pianificazione per una migliore contouring bersaglio tumorale, la probabilità di perdere tumore fisico diventa sostanzialmente meno 1. In questo articolo, descriviamo nuovi piani di radiazioni per il trattamento dei tumori polmonari in movimento.

SBRT sulla nuova piattaforma attualmente coinvolge più fasci di radiazione statica convergere su bersagli radiazioni clinici strettamente associati singoli o multipli, come illustrato ad esempio nella figura 1. Un buon esito rappresentante pianificazione fornisce radiazione ablativo con copertura del 95% del volume bersaglio cancro e destinazione cancro dosare conformità. Figura 1 mostra 5 complanari e 4 travi non complanari (cioè, rotazione dell&#39;anello + 20 ° per travi 2, 4, 6 e 8) usato per trattare un singolo PTV rappresenta carcinoma a cellule squamose nel polmone destro. Margini fascio per il PTV erano uno-millimetro. La dose di radiazioni, prescritto per la linea di isodose 95%, reso copertura del PTV 95% con un indice di conformità di 1.48. La prescrizione è stata del 50 Gy in cinque giorni alterni 10 frazioni Gy. Le strutture qui raffigurati sono il volume di destinazione pianificazione (rosso), volume di destinazione interna (bianco), midollo spinale (verde), e dell&#39;esofago (azzurro). Le linee di isodose sono come indicato. &lt;/ P&gt; <img alt="Figura 1" src="/files/ftp_upload/52875/52875fig1highres.jpg" width="700" /> Figura 1:. Tracciamento tumore dinamica di un tumore al polmone destro lato Nella foto è un esempio di dose di radiazioni ablativo (50 Gy in cinque 10 Gy ogni altre frazioni giorno) consegnati a un singolo tumore al polmone destro lato utilizzando nove travi statici (blu / verde, 34 ° parte). Le finestre del software 4 pianificazione raffigurano: (A) un fascio e critico mappa della struttura di collisione, (B) beam&#39;s-eye-view (qui, trave 1), (C) tridimensionale TAC e fascio mappa ricostruzione, e (D) assiale CT con distribuzione della dose. <table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0"><tbody><tr><td> Struttura </td><td> Metrico </td><td> Volume </td><td> Variazione accettabile </td></tr><tr><td> PTV </td><td> V50Gy </td><td> ≥95% </td><td> ≥90% </td></tr><tr><td> Dose minima </td><td> 0,03 centimetri 3 </td><td> ≥46 Gy (92%) </td><td> ≥45 Gy (90%) </td></tr><tr><td> Dose massima </td><td> 0,03 centimetri 3 </td><td> ≤60 Gy (120%) </td><td> ≤62.5 Gy (125%) </td></tr><tr><td> Midollo spinale </td><td> 0,03 centimetri 3 </td><td> ≤15 Gy </td><td> ≤22 Gy </td></tr><tr><td> Lung (meno GTV) </td><td> V20Gy </td><td> ≤10% </td><td> ≤15% </td></tr><tr><td></td><td> Dose media </td><td> ≤8 Gy </td><td> ≤10 Gy </td></tr><tr><td> Cuore / pericardio </td><td> 15 centimetri 3 </td><td> ≤32 Gy </td><td> ≤36 Gy </td></tr><tr><td> Esofago </td><td> Dose media </td><td> ≤18 Gy </td><td> ≤20 Gy </td></tr><tr><td></td><td> 0,03 centimetri 3 </td><td> ≤27 ​​Gy </td><td> ≤30 Gy </td></tr><tr><td> Brachialeplesso </td><td> 0,03 centimetri 3 </td><td> ≤24 Gy </td><td> ≤30 Gy </td></tr></tbody></table> Tabella 1: Trattamento Struttura vincoli di pianificazione.

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Dynamic Lung Tumor Tracking for Stereotactic Ablative Body Radiation Therapy

Stereotactic ablative body radiation therapy (SBRT) involves the precise delivery of high-dose radiation to cancer tumor targets. A novel SBRT platform offers a first-of-its-kind gimbaled radiation accelerator mounted within a pivoting O-ring gantry capable of dynamic image-guided tumor tracking. Here, we describe dynamic tumor tracking for lung targets.

Polmone dinamico Tumore inseguimento per stereotassica ablativo corpo Radioterapia

Physicians considering stereotactic ablative body radiation therapy (SBRT) for the treatment of extracranial cancer targets must be aware of the sizeable ...

dynamic-lung-tumor-tracking-for-stereotactic-ablative-body-radiation

Research

JoVE Journal

Medicine

15.3K Views.  Summa Cancer Institute. Stereotactic ablative body radiation therapy (SBRT) involves the precise delivery of high-dose radiation to cancer tumor targets. A novel SBRT platform offers a first-of-its-kind gimbaled radiation accelerator mounted within a pivoting O-ring gantry capable of dynamic image-guided tumor tracking. Here, we describe dynamic tumor tracking for lung targets.

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In vivo Bioluminescence Imaging of Tumor Hypoxia Dynamics of Breast Cancer Brain Metastasis in a Mouse Model

It is well recognized that tumor hypoxia plays an important role in promoting malignant progression and affecting therapeutic response negatively. There is little knowledge about in situ, in vivo, tumor hypoxia during intracranial development of malignant brain tumors because of lack of efficient means to monitor it in these deep-seated orthotopic tumors. Bioluminescence imaging (BLI), based on the detection of light emitted by living cells expressing a luciferase gene, has been rapidly adopted for cancer research, in particular, to evaluate tumor growth or tumor size changes in response to treatment in preclinical animal studies. Moreover, by expressing a reporter gene under the control of a promoter sequence, the specific gene expression can be monitored non-invasively by BLI. Under hypoxic stress, signaling responses are mediated mainly via the hypoxia inducible factor-1&alpha; (HIF-1&alpha;) to drive transcription of various genes. Therefore, we have used a HIF-1&alpha; reporter construct, 5HRE-ODD-luc, stably transfected into human breast cancer MDA-MB231 cells (MDA-MB231/5HRE-ODD-luc). In vitro HIF-1&alpha; bioluminescence assay is performed by incubating the transfected cells in a hypoxic chamber (0.1% O2) for 24 hr before BLI, while the cells in normoxia (21% O2) serve as a control. Significantly higher photon flux observed for the cells under hypoxia suggests an increased HIF-1&alpha; binding to its promoter (HRE elements), as compared to those in normoxia. Cells are injected directly into the mouse brain to establish a breast cancer brain metastasis model. In vivo bioluminescence imaging of tumor hypoxia dynamics is initiated 2 wks after implantation and repeated once a week. BLI reveals increasing light signals from the brain as the tumor progresses, indicating increased intracranial tumor hypoxia. Histological and immunohistochemical studies are used to confirm the in vivo imaging results. Here, we will introduce approaches of in vitro HIF-1&alpha; bioluminescence assay, surgical establishment of a breast cancer brain metastasis in a nude mouse and application of in vivo bioluminescence imaging to monitor intracranial tumor hypoxia.

In vivo Bioluminescence Imaging of Tumor Hypoxia Dynamics of Breast Cancer Brain Metastasis in a Mouse Model

Bioluminescence imaging of hypoxia inducible factor-1&alpha; activity is applied to monitor intracranial tumor hypoxia development in a breast cancer brain metastasis mouse model.

In Imaging bioluminescenza in vivo di Dinamica Tumore ipossia di metastasi cerebrali cancro al seno in un modello murino

It is well recognized that tumor hypoxia plays an important role in promoting malignant progression and affecting therapeutic response negatively. There ...

Ricerca

Medicina

Combination Radiotherapy in an Orthotopic Mouse Brain Tumor Model

Glioblastoma multiforme (GBM) are the most common and aggressive adult primary brain tumors1. In recent years there has been substantial progress in the understanding of the mechanics of tumor invasion, and direct intracerebral inoculation of tumor provides the opportunity of observing the invasive process in a physiologically appropriate environment2. As far as human brain tumors are concerned, the orthotopic models currently available are established either by stereotaxic injection of cell suspensions or implantation of a solid piece of tumor through a complicated craniotomy procedure3. In our technique we harvest cells from tissue culture to create a cell suspension used to implant directly into the brain. The duration of the surgery is approximately 30 minutes, and as the mouse needs to be in a constant surgical plane, an injectable anesthetic is used. The mouse is placed in a stereotaxic jig made by Stoetling (figure 1). After the surgical area is cleaned and prepared, an incision is made; and the bregma is located to determine the location of the craniotomy. The location of the craniotomy is 2 mm to the right and 1 mm rostral to the bregma. The depth is 3 mm from the surface of the skull, and cells are injected at a rate of 2 &mu;l every 2 minutes. The skin is sutured with 5-0 PDS, and the mouse is allowed to wake up on a heating pad. From our experience, depending on the cell line, treatment can take place from 7-10 days after surgery. Drug delivery is dependent on the drug composition. For radiation treatment the mice are anesthetized, and put into a custom made jig. Lead covers the mouse's body and exposes only the brain of the mouse. The study of tumorigenesis and the evaluation of new therapies for GBM require accurate and reproducible brain tumor animal models. Thus we use this orthotopic brain model to study the interaction of the microenvironment of the brain and the tumor, to test the effectiveness of different therapeutic agents with and without radiation.

The purpose of this article is to describe the use of an orthotopic glioblastoma model for chemoradiation studies. This article will go though cell processing, implanting, and radiotherapy of the mouse using an intracranial model.

La radioterapia combinata in un modello di tumore ortotopico cervello di topo

Glioblastoma multiforme (GBM) are the most common and aggressive adult primary brain tumors1. In recent years there has been substantial progress in the ...

Stereotactic Radiosurgery for Gynecologic Cancer

Stereotactic body radiotherapy (SBRT) distinguishes itself by necessitating more rigid patient immobilization, accounting for respiratory motion, intricate treatment planning, on-board imaging, and reduced number of ablative radiation doses to cancer targets usually refractory to chemotherapy and conventional radiation. Steep SBRT radiation dose drop-off permits narrow 'pencil beam' treatment fields to be used for ablative radiation treatment condensed into 1 to 3 treatments.
Treating physicians must appreciate that SBRT comes at a bigger danger of normal tissue injury and chance of geographic tumor miss. Both must be tackled by immobilization of cancer targets and by high-precision treatment delivery. Cancer target immobilization has been achieved through use of indexed customized Styrofoam casts, evacuated bean bags, or body-fix molds with patient-independent abdominal compression.1-3 Intrafraction motion of cancer targets due to breathing now can be reduced by patient-responsive breath hold techniques,4 patient mouthpiece active breathing coordination,5 respiration-correlated computed tomography,6 or image-guided tracking of fiducials implanted within and around a moving tumor.7-9 The Cyberknife system (Accuray [Sunnyvale, CA]) utilizes a radiation linear accelerator mounted on a industrial robotic arm that accurately follows patient respiratory motion by a camera-tracked set of light-emitting diodes (LED) impregnated on a vest fitted to a patient.10 Substantial reductions in radiation therapy margins can be achieved by motion tracking, ultimately rendering a smaller planning target volumes that are irradiated with submillimeter accuracy.11-13
Cancer targets treated by SBRT are irradiated by converging, tightly collimated beams. Resultant radiation dose to cancer target volume histograms have a more pronounced radiation "shoulder" indicating high percentage target coverage and a small high-dose radiation "tail." Thus, increased target conformality comes at the expense of decreased dose uniformity in the SBRT cancer target. This may have implications for both subsequent tumor control in the SBRT target and normal tissue tolerance of organs at-risk. Due to the sharp dose falloff in SBRT, the possibility of occult disease escaping ablative radiation dose occurs when cancer targets are not fully recognized and inadequate SBRT dose margins are applied. Clinical target volume (CTV) expansion by 0.5 cm, resulting in a larger planning target volume (PTV), is associated with increased target control without undue normal tissue injury.7,8 Further reduction in the probability of geographic miss may be achieved by incorporation of 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) positron emission tomography (PET).8 Use of 18F-FDG PET/CT in SBRT treatment planning is only the beginning of attempts to discover new imaging target molecular signatures for gynecologic cancers.

Stereotactic body radiotherapy (SBRT) involves image-guided, ablative radiation delivered to cancer targets refractory to chemotherapy or to conventional radiation treatment. The robotic-armed Cyberknife SBRT system, using sophisticated target localization, delivers hypofractionated radiation doses capable of sterilizing cancer targets. This article will consider new therapeutic roles of SBRT for gynecological cancers.

Radiochirurgia stereotassica for Gynecologic Cancer

Stereotactic body radiotherapy (SBRT) distinguishes itself by necessitating more rigid patient immobilization, accounting for respiratory motion, ...

Stereotactic Intracranial Implantation and In vivo Bioluminescent Imaging of Tumor Xenografts in a Mouse Model System of Glioblastoma Multiforme

Glioblastoma multiforme (GBM) is a high-grade primary brain cancer with a median survival of only 14.6 months in humans despite standard tri-modality treatment consisting of surgical resection, post-operative radiation therapy and temozolomide chemotherapy 1. New therapeutic approaches are clearly needed to improve patient survival and quality of life. The development of more effective treatment strategies would be aided by animal models of GBM that recapitulate human disease yet allow serial imaging to monitor tumor growth and treatment response. In this paper, we describe our technique for the precise stereotactic implantation of bio-imageable GBM cancer cells into the brains of nude mice resulting in tumor xenografts that recapitulate key clinical features of GBM 2. This method yields tumors that are reproducible and are located in precise anatomic locations while allowing in vivo bioluminescent imaging to serially monitor intracranial xenograft growth and response to treatments 3-5. This method is also well-tolerated by the animals with low perioperative morbidity and mortality.

Stereotactic Intracranial Implantation and In vivo Bioluminescent Imaging of Tumor Xenografts in a Mouse Model System of Glioblastoma Multiforme

We describe an integrated method for the precise, stereotactic implantation of human glioblastoma multiforme cells into the brains of nude mice and subsequent serial in vivo imaging to monitor growth and response to treatment of the resultant xenografts.

Stereotassica impianto intracranico e<em&gt; In vivo</em&gt; Imaging Bioluminescent di xenotrapianti di tumori in un sistema modello del mouse di Glioblastoma Multiforme

Glioblastoma multiforme (GBM) is a high-grade primary brain cancer with a median survival of only 14.6 months in humans despite standard tri-modality ...

Human Neuroendocrine Tumor Cell Lines as a Three-Dimensional Model for the Study of Human Neuroendocrine Tumor Therapy

Neuroendocrine tumors (NETs) are rare tumors, with an incidence of two per 100,&#x200A;000 individuals per year, and they account for 0.5% of all human malignancies.1 Other than surgery for the minority of patients who present with localized disease, there is little or no survival benefit of systemic therapy. Therefore, there is a great need to better understand the biology of NETs, and in particular define new therapeutic targets for patients with nonresectable or metastatic neuroendocrine tumors. 3D cell culture is becoming a popular method for drug screening due to its relevance in modeling the in vivo tumor tissue organization and microenvironment.2,3 The 3D multicellular spheroids could provide valuable information in a more timely and less expensive manner than directly proceeding from 2D cell culture experiments to animal (murine) models.
To facilitate the discovery of new therapeutics for NET patients, we have developed an in vitro 3D multicellular spheroids model using the human NET cell lines. The NET cells are plated in a non-adhesive agarose-coated 24-well plate and incubated under physiological conditions (5% CO2, 37 &deg;C) with a very slow agitation for 16-24 hr after plating. The cells form multicellular spheroids starting on the 3rd or 4th day. The spheroids become more spherical by the 6th day, at which point the drug treatments are initiated. The efficacy of the drug treatments on the NET spheroids is monitored based on the morphology, shape and size of the spheroids with a phase-contrast light microscope. The size of the spheroids is estimated automatically using a custom-developed MATLAB program based on an active contour algorithm. Further, we demonstrate a simple method to process the HistoGel embedding on these 3D spheroids, allowing the use of standard histological and immunohistochemical techniques. 
This is the first report on generating 3D spheroids using NET cell lines to examine the effect of therapeutic drugs. We have also performed histology on these 3D spheroids, and displayed an example of a single drug's effect on growth and proliferation of the NET spheroids. Our results support that the NET spheroids are valuable for further studies of NET biology and drug development.

We present a simple agarose overlay platform to grow 3D multicellular spheroids using neuroendocrine cancer cell lines. This method provides a very convenient way to examine the effect of therapeutic drugs on the neuroendocrine tumor cells. It could also help us establish human neuroendocrine tumor spheroids for cancer therapy.

Neuroendocrini umani cella linee tumorali come un modello tridimensionale per lo studio dei diritti dell&#39;uomo e terapia dei tumori neuroendocrini

Neuroendocrine tumors (NETs) are rare tumors, with an incidence of two per 100,&#x200A;000 individuals per year, and they account for 0.5% of all human ...

A Novel High-resolution In vivo Imaging Technique to Study the Dynamic Response of Intracranial Structures to Tumor Growth and Therapeutics

We have successfully integrated previously established Intracranial window (ICW) technology 1-4 with intravital 2-photon confocal microscopy to develop a novel platform that allows for direct long-term visualization of tissue structure changes intracranially. Imaging at a single cell resolution in a real-time fashion provides supplementary dynamic information beyond that provided by standard end-point histological analysis, which looks solely at 'snap-shot' cross sections of tissue.
Establishing this intravital imaging technique in fluorescent chimeric mice, we are able to image four fluorescent channels simultaneously. By incorporating fluorescently labeled cells, such as GFP+ bone marrow, it is possible to track the fate of these cells studying their long-term migration, integration and differentiation within tissue. Further integration of a secondary reporter cell, such as an mCherry glioma tumor line, allows for characterization of cell:cell interactions. Structural changes in the tissue microenvironment can be highlighted through the addition of intra-vital dyes and antibodies, for example CD31 tagged antibodies and Dextran molecules.
Moreover, we describe the combination of our ICW imaging model with a small animal micro-irradiator that provides stereotactic irradiation, creating a platform through which the dynamic tissue changes that occur following the administration of ionizing irradiation can be assessed.
Current limitations of our model include penetrance of the microscope, which is limited to a depth of up to 900 &mu;m from the sub cortical surface, limiting imaging to the dorsal axis of the brain. The presence of the skull bone makes the ICW a more challenging technical procedure, compared to the more established and utilized chamber models currently used to study mammary tissue and fat pads 5-7. In addition, the ICW provides many challenges when optimizing the imaging.

A Novel High-resolution In vivo Imaging Technique to Study the Dynamic Response of Intracranial Structures to Tumor Growth and Therapeutics

We describe a novel in vivo imaging technique that couples fluorescent chimeric mice with intracranial windows and high-resolution 2-photon microscopy. This imaging platform aids studies of dynamic changes in brain tissue and microvasculature, at a single-cell level, following pathological insults and is adaptable to assess intracranial drug delivery and distribution.

Un romanzo ad alta risoluzione<em&gt; In vivo</em&gt; Tecnica di imaging per studiare la risposta dinamica di strutture intracraniche alla crescita del tumore e Terapeutica

We have successfully integrated previously established Intracranial window (ICW) technology 1-4 with intravital 2-photon confocal microscopy to develop a ...

In vivo 19F MRI for Cell Tracking

In vivo 19F MRI allows quantitative cell tracking without the use of ionizing radiation. It is a noninvasive technique that can be applied to humans. Here, we describe a general protocol for cell labeling, imaging, and image processing. The technique is applicable to various cell types and animal models, although here we focus on a typical mouse model for tracking murine immune cells. The most important issues for cell labeling are described, as these are relevant to all models. Similarly, key imaging parameters are listed, although the details will vary depending on the MRI system and the individual setup. Finally, we include an image processing protocol for quantification. Variations for this, and other parts of the protocol, are assessed in the Discussion section. Based on the detailed procedure described here, the user will need to adapt the protocol for each specific cell type, cell label, animal model, and imaging setup. Note that the protocol can also be adapted for human use, as long as clinical restrictions are met.

In vivo 19F MRI for Cell Tracking

We describe a general protocol for in vivo cell tracking using MRI in a mouse model with ex vivo labeled cells. A typical protocol for cell labeling, image acquisition processing and quantification is included.

In vivo 19 F MRI per il tracciamento cellulare

In vivo 19F MRI allows quantitative cell tracking without the use of ionizing radiation. It is a noninvasive technique that can be applied to humans. ...

Tumor Treating Field Therapy in Combination with Bevacizumab for the Treatment of Recurrent Glioblastoma

A novel device that employs TTF therapy has recently been developed and is currently in use for the treatment of recurrent glioblastoma (rGBM). It was FDA approved in April 2011 for the treatment of patients 22 years or older with rGBM. The device delivers alternating electric fields and is programmed to ensure maximal tumor cell kill1.
Glioblastoma is the most common type of glioma and has an estimated incidence of approximately 10,000 new cases per year in the United States alone2. This tumor is particularly resistant to treatment and is uniformly fatal especially in the recurrent setting3-5. Prior to the approval of the TTF System, the only FDA approved treatment for rGBM was bevacizumab6. Bevacizumab is a humanized monoclonal antibody targeted against the vascular endothelial growth factor (VEGF) protein that drives tumor angiogenesis7. By blocking the VEGF pathway, bevacizumab can result in a significant radiographic response (pseudoresponse), improve progression free survival and reduce corticosteroid requirements in rGBM patients8,9. Bevacizumab however failed to prolong overall survival in a recent phase III trial26. A pivotal phase III trial (EF-11) demonstrated comparable overall survival between physicians&#8217; choice chemotherapy and TTF Therapy but better quality of life were observed in the TTF arm10.
There is currently an unmet need to develop novel approaches designed to prolong overall survival and/or improve quality of life in this unfortunate patient population. One appealing approach would be to combine the two currently approved treatment modalities namely bevacizumab and TTF Therapy. These two treatments are currently approved as monotherapy11,12, but their combination has never been evaluated in a clinical trial. We have developed an approach for combining those two treatment modalities and treated 2 rGBM patients. Here we describe a detailed methodology outlining this novel treatment protocol and present representative data from one of the treated patients.

A novel methodology that is employed for the treatment of recurrent glioblastomas is described. This treatment approach employs the application of alternating electric tumor treating fields (TTFields), known as TTF Therapy in combination with bevacizumab, a targeted agent that is currently FDA approved as monotherapy.

Tumore Trattamento Terapia del campo in combinazione con bevacizumab per il trattamento del glioblastoma ricorrente

A novel device that employs TTF therapy has recently been developed and is currently in use for the treatment of recurrent glioblastoma (rGBM). It was FDA ...

Primary Tumor and MEF Cell Isolation to Study Lung Metastasis

In breast tumorigenesis, the metastatic stage of the disease poses the greatest threat to the affected individual. Normal breast cells with altered genotypes now possess the ability to invade and survive in other tissues. In this protocol, mouse mammary tumors are removed and primary cells are prepared from tumors. The cells isolated from this procedure are then available for gene profiling experiments. For successful metastasis, these cells must be able to intravasate, survive in circulation, extravasate to distant organs, and survive in that new organ system. The lungs are the typical target of breast cancer metastasis. A set of genes have been discovered that mediates the selectivity of metastasis to the lung. Here we describe a method of studying lung metastasis from a genetically engineered mouse model.. Furthermore, another protocol for analyzing mouse embryonic fibroblasts (MEFs) from the mouse embryo is included. MEF cells from the same animal type provide a clue of non-cancer cell gene expression. Together, these techniques are useful in studying mouse mammary tumorigenesis, its associated signaling mechanisms and pathways of the abnormalities in embryos.

The goal of this protocol is to study breast tumorigenesis. With this technique, mouse mammary tumors are removed and primary cells are prepared from tumors. A lung extraction protocol is included for studying lung metastasis. Furthermore, another protocol for analyzing mouse embryonic fibroblasts from the mouse embryo is included.

Tumore primario e isolamento delle cellule MEF per studiare Lung Metastasi

In breast tumorigenesis, the metastatic stage of the disease poses the greatest threat to the affected individual. Normal breast cells with altered ...

Dynamic Contrast Enhanced Magnetic Resonance Imaging of an Orthotopic Pancreatic Cancer Mouse Model

Dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) has been limitedly used for orthotopic pancreatic tumor xenografts due to severe respiratory motion artifact in the abdominal area. Orthotopic tumor models offer advantages over subcutaneous ones, because those can reflect the primary tumor microenvironment affecting blood supply, neovascularization, and tumor cell invasion. We have recently established a protocol of DCE-MRI of orthotopic pancreatic tumor xenografts in mouse models by securing tumors with an orthogonally bent plastic board to prevent motion transfer from the chest region during imaging. The pressure by this board was localized on the abdominal area, and has not resulted in respiratory difficulty of the animals. This article demonstrates the detailed procedure of orthotopic pancreatic tumor modeling using small animals and DCE-MRI of the tumor xenografts. Quantification method of pharmacokinetic parameters in DCE-MRI is also introduced. The procedure described in this article will assist investigators to apply DCE-MRI for orthotopic gastrointestinal cancer mouse models.

The goal of this protocol is to apply dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) for orthotopic pancreatic tumor xenografts in mice. DCE-MRI is a non-invasive method to analyze microvasculature in a target tissue, and useful to assess vascular response in a tumor following a novel therapy.