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要約

未熟児の出血後水頭症(PHHP)は、絨毛膜羊膜炎と脳室内出血を組み合わせることにより、新生児ラットでモデル化できます。これらの出生前と出生後のイベントの組み合わせは、生涯を通じて、大頭症、脳室拡大、頭蓋内圧の上昇など、PHHPの臨床的特徴を正確に再現します。

要約

出血後未熟児水頭症 (PHHP) は、妊娠 32 週 (GA) 未満の超早産児における重度の脳室内出血 (IVH) の深刻な後遺症です。PHHPは、頭蓋内圧上昇(ICP)の臨床症状に関連する脳脊髄液(CSF)の蓄積によって定義されます。PHHPの乳児は生涯にわたるシャント依存症に苦しんでおり、その半数は生後1年以内に再手術を必要とし、多くは生涯を通じて複数の追加手術を必要とします。出生前の絨毛膜羊膜炎は、早産児を重度のIVHにかかりやすく、新生児敗血症を伴うPHHPの傾向の外科的治療の必要性を示します。これらの臨床的特徴は、全身性炎症がPHHPの病態生理学の不可欠な要素であることを示唆しています。

ここでは、ラットにおけるPHHPのすべての臨床的側面と本質的な特徴を再現する動物モデルを定義します。このプロトコルの目標は、 子宮内 絨毛膜羊膜炎と出生後のIVHを溶解した赤血球を使用して組み合わせてPHHPを生成する方法を説明することです。この前臨床アプローチにより、進行性の大頭症とドーム型の頭蓋骨、頭蓋内圧の上昇、および脳室肥大が生じ、磁気共鳴画像法(MRI)または顕微鏡検査で検出できます。ラットは、CSFダイナミクスの持続的な混乱に加えて、成人期への認知遅延と機能障害も抱えています。したがって、この前臨床プラットフォームは、分子、細胞、生化学的、組織学的、イメージング、および機能的アウトカム測定を組み込むことができるPHHPのユニークで比類のないトランスレーショナル研究を促進します。また、脈絡叢、上衣運動性繊毛、およびリンパ系の厳密な分析にも使用できます。最後に、水頭症の治療のための新しい外科的介入戦略および非外科的治療アプローチの研究のための非常に貴重な前臨床ツールにもなり得ます。

概要

未熟児の出血後水頭症(PHHP)は、依然として公衆衛生上の大きな懸念事項です。脳室内出血 (IVH) に続発する頭蓋内圧 (ICP) の上昇に伴う脳脊髄液 (CSF) の症候性蓄積によって定義される PHHP は、未熟児の脳症の重篤な症状であり、未熟児および後天性水頭症の世界的な負担に大きく寄与しています 1,2。世界では、毎年約40万人の乳児が水頭症に罹患して生まれつき、または生涯にわたる負担を負っており3、その多くが治療の欠如3により死亡しています。PHHPは、先進国では重度のIVHを伴う超早産児(妊娠<32週)に一般的であり、すでに他の生命を脅かす併存疾患に苦しんでいる最も病気の乳児に影響を与えることがよくあります4,5。

水頭症の唯一の利用可能な治療法は手術です6。外科的処置は、脳脊髄液を迂回させるための心室腹膜(VP)シャント(CSF)、内視鏡的第3脳室瘻造設術(ETV)、または脈絡叢凝固を伴うETV(ETV-CPC)7のいずれであっても、乳児が最初の恒久的介入時に6か月以上経過している場合、より長寿をもたらします。最も一般的な選択肢であるVPシャントは、1年以内に失敗することが多く、子供は一生にわたり合併症、手術の繰り返し、入院を余儀なくされ、子供、家族、社会に多大な犠牲を強いられます。8 特に、シャントがいつ故障してもおかしくないという不安は、家族にとって負担となります9.症候性水頭症の小児のケアは、頻繁な手術を含む、小児医療費の主な原因である 10,11,12,13,14。2003年の子供のシャント関連支出の年間推定コストは20億ドルでした15。シャントのある子供は入院の0.6%しか占めていませんが、小児病院の費用の3.1%を生み出しています15。したがって、PHHPの治療のための安全な非外科的治療法の発見が最も重要です。

乳児では、PHHPはIVH後に発症し、脳出血が最初に特定されてから数週間から数か月後の臨床的な時間経過を経ます。Hydrocephalus Clinical Research Network(HCRN)が実施した研究では、VPシャントがPHHP16の新生児にとって依然として最良の外科的選択肢であることが確認されました。熟練した小児脳神経外科治療にアクセスできる高所得国のPHHPの子供でさえ、結果は最適とはほど遠いものであり、PHHPの乳児に配置されたシャントの>50%は、最初の2年以内に外科的修正を必要とします8。PHHPのより安全で効果的な治療法を特定する必要性が明らかであるにもかかわらず、研究は障害に直面しています。PHHPに関する前臨床文献が、水頭症による脳室肥大をex vacuo17,18と大頭症を伴う症候性水頭症19,20を適切に区別できないことが多いため、進歩が妨げられています。実際、水頭症の発生モデルには、進行性の大頭症および/またはICPの上昇の測定を含める必要があります1。

臨床と前臨床の知見を融合させることで、研究デザインが改善され、PHHP2の理解が進みました。世界中のさまざまなセンターで実施された研究によると、IVHは絨毛膜羊膜炎21、22、23、24、25、26、27、28に続発する超早産の新生児に最も一般的であることが示されています。胎盤感染と炎症に加えて、新生児敗血症は追加の重要な危険因子であり、IVHから心室肥大、症候性PHHPへの進行、およびその後の外科的介入において中心的な役割を果たす可能性があります29。前臨床および臨床データは、血液媒介性炎症が水頭症を引き起こす可能性があり20、全身性炎症が脈絡叢による CSF の分泌を増加させることを裏付けています30。さらに、くも膜下出血およびIVHを患い、敗血症にも苦しむ成人は、シャントを必要とする可能性がはるかに高くなります31。より最近の文献では、炎症が CSF 19,20,32 の上衣運動性繊毛の推進力と、滑液系 33,34,35,36 による CSF の再吸収を減少させることが確認されています。全体として、全身性炎症はPHHP1の主要な病態生理学的および臨床的推進力です。

これらの知見を考慮して、PHHPの年齢に適した前臨床モデルを作成しました。このモデルは、出生直後および出生後早期のIVHと、早産の主な原因である絨毛膜羊膜炎を組み合わせたものです19。この実験的アプローチは子宮内で始まり、胎盤機能不全、胎盤炎症、および絨毛膜羊膜炎を定義する羊水内炎症7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19 、20、21、22、
23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41,42,
43,44,45.具体的には、胎児性炎症反応症候群、胎盤好中球増加症、および早産期の胎児性好中球増加症を、胎児の18日目(E18)に妊娠したラットの母動物における腹部開腹術を通じて再現します37,38,39,40,41,42,43,44,45.子宮内損傷は、一時的な両側子宮動脈閉塞によって誘発され、一過性の全身性低酸素虚血 (TSHI) を引き起こし、その後にリポ多糖 (LPS) の羊水注射が行われます37,38,39,40,41,42,43,44,45.その後、CSFダイナミクスを乱し、生きた子犬の水頭症の発達を触媒するために、生後1日目にIVHが誘導されます。これは、側脳室19,37,44への同腹仔溶解赤血球(RBC)の両側脳室内注射(ICV)によって達成されます。その後、子犬は水頭症の発症と生涯を通じて研究されます。

プロトコル

ジョンズ・ホプキンス大学の動物管理・使用委員会(ACUC)は、ここに記載されているすべての実験手順を承認しました。このプロトコルは、妊娠中のSprague-Dawleyラットの母と男女の子犬を利用しています。

1. E18での絨毛膜羊膜炎の誘発

注:このプロトコルの子宮内侮辱部分は、以前に詳細に公開されており、上記で要約されており、別のJOVEプロトコルとビデオ19,37,38,39,40,41,42,43,44,46の主題です.簡単に説明すると、妊娠中の雌のSprague-Dawleyラットは、胚18日目(E18)に腹部開腹術を受け、TSIおよび羊水内LPS投与を含む絨毛膜羊膜炎を誘発します。

  1. 麻酔
    1. E18妊娠ラットダムに2〜4%イソフルランで麻酔を誘発します。.
    2. 妊娠中のダムを誘導室から取り外し、ラットを37°Cに設定されたドレープ付きの外科用循環水ブランケットの上に仰臥位に置きます。
    3. 角膜の乾燥を防ぐために眼科用軟膏を塗布します。足をそっと握って、つま先のつま先つまみ反射がないことを確認します。15〜20分ごとに麻酔の深さを監視し、つま先のピンチ反応が陽性の場合はイソフルランを増やします。
    4. 首筋にブプレノルフィン徐放性(0.1 mg / kg SC)を投与します。.
  2. 外科的準備とスクラブ
    1. 標準的な滅菌技術を使用して、腹部を剃ります。
    2. ベタジンと70%エタノールを交互に使用して腹部を3回こすります。
    3. 滅菌外科用ドレープを使用して動物をドレープします。
  3. 腹部開腹術
    1. 準備した腹部の皮膚にメスで3cmの正中線を切開します。
    2. 鉗子と外科用ハサミを使用して腹部筋膜層を支え、筋肉層の無血管線を切開して腹腔にアクセスします。
    3. 子宮を外部化します。
    4. 動脈瘤クリップで子宮動脈を分離し、60分間固定します。温度を維持し、腹腔内内容物を滅菌生理食塩水で湿らせてください。
    5. クリップを取り外し、100 μLのLPS(4 μg/sacのLPS溶液)を各胎児の各羊水嚢に注入します。胎児や胎盤を邪魔しないでください。
    6. 子宮角を洗浄し、滅菌生理食塩水で3倍たっぷりに野生にします。
  4. 開腹術を閉じる
    1. 腹腔内の子宮角を交換します。
    2. 筋膜層の端を再近似し、ランニング3-0縫合糸を使用して閉じます。
    3. 皮膚層を再近似し、ランニング3-0縫合糸を使用して皮膚を閉じます。
    4. 26 G の針を使用して、創傷縁の周囲に 0.125% ブピバカインを皮下注射します。
    5. 偽のコントロールの場合は、麻酔の持続時間を制御するために同じ時間開腹術を実行します。動脈を固定したり、羊水注射を行ったりしないでください。.手順の終了時に、3-0縫合糸を使用して開腹術を2つの層(腹筋筋膜と皮膚)で閉じます。いずれの場合も、子犬は正期産(E21/22)で生まれ、母犬によって世話をされます。

2. P1上での溶解した赤血球の調製

  1. 採血
    1. 出生後1日目(P1)に、E18で絨毛膜羊膜炎を経験した同腹仔から、雄1匹と雌1匹のSprague-Dawleyラットの子犬を取ります。専用の手術用ハサミで各ドナーの子犬を迅速に斬首します。
      注:採血には雄1匹と雌1匹の子犬を使用し、ドナーコホートでそれぞれを代表することにより、潜在的な性偏見を排除します。さらに、同腹仔を注入するのに十分な量の溶解されたRBCの収量を保証するために、性別が一致したペアを使用しています。通常、各ドナーの子犬は、最大4〜5人の同腹仔にICV注射を行うのに十分な溶解RBCを産出します。
    2. 0.2mLの滅菌生理食塩水が入った2mLの微量遠心チューブにすぐに血液を採取し、斬首後に自由に流れる血液のみを採取し、掻き集めたり絞ったりしてより多くの血液を生成しないように注意してください。よく渦巻く。
      注:正確な血液量は、個々のドナー動物と体重によって異なりますが、上記の予防措置を維持しながら最大にする必要があります。
    3. 小さな手術用ハサミで血栓を切り刻む/ミンチします。
    4. 血液懸濁液を500 × g で4 °Cで10分間遠心分離し、上清を取り除き、ペレットを0.2mLの滅菌生理食塩水に再懸濁します。よく渦巻く。
    5. 小さな手術用ハサミで渦巻き後の残留血栓をチョップ/ミンチします。
    6. 手順2.1.4〜2.1.5をさらに2回、合計3回繰り返し、各ラウンドの溶解の間に70%エタノールスプレーで手術用ハサミを洗浄します。
  2. 赤血球の溶解
    1. 最終遠心分離後、0.25 mLの滅菌生理食塩水をペレットに加えます。よく渦巻く。
    2. 懸濁液をドライアイスに5分間置きます。
    3. 懸濁液をドライアイスから取り出し、完全に解凍されるまで37.5 °Cに設定されたインキュベーターに5分間置き、よく渦巻きします。
    4. 凍結と解凍のサイクルを合計3回(凍結3回と解凍3回)繰り返します。
    5. 最後の解凍の終わりに、渦巻きを起こしてクイックスピンを実行します。これでRBCが溶解され、使用する準備が整いました。
      注:混合物は 不透明な トマトジュースのような色で、注射器に簡単に引き込む必要があります。

3. P1上の溶解した赤血球の脳室内注射

  1. 低体温療法を用いた麻酔
    1. 濡れた氷の上に小さなプラットフォームを置いて冷まします。
    2. 子犬の皮膚を保護するために、ドライラボラトリーワイプを上に置きます。
      注:この平らな冷たい表面は、子犬の麻酔と注射に使用されます。
    3. 子犬(P1歳)を温暖化パッドから冷たいプラットフォームの上にあるタスクワイプに移し、低体温による麻酔を誘発します。
    4. 前足を絞って、つま先のつま先つまみ反射がないことを確認して、麻酔の深さを確認します。
    5. 外部サージカルランプを最も明るい設定に設定します。
    6. アシスタントが人差し指と中指を使って動物の頭の正中線を優しく維持し、頭蓋骨を照らして頭蓋骨を通して側脳室を視覚化します。皮膚を通して上矢状静脈洞(正中線)を視覚化し、細かい鉗子を交差するランドマークとして冠状縫合糸を触診することにより、ブレグマを特定します。
  2. ICVインジェクション
    1. 麻酔をかけた子犬の頭を、70%エタノールに浸した綿棒で拭きます。
    2. 注射部位を矢状縫合糸から 1 mm 横方向、ラムダとブレグマの中間として識別し、マークします。
    3. 可視化後、0.3 mL、長さ8 mm、31 Gインスリンシリンジと超極細の経皮針を使用して、20 μLの溶解したRBCを右側脳室に注入します。フリーハンド技術を使用して針の長さの約半分の深さまで針をまっすぐ下向きに挿入し、針をゆっくりと注入および取り外します(約10〜15秒にわたる注入および除去プロセス)。
    4. 注射後数秒間針を所定の位置に置いたままにして、注入された溶解したRBCの排出を防ぎます。.
    5. 左側脳室で繰り返し、20 μLの溶解した赤血球を注入します。
    6. 麻酔から回復するために、37.5 °Cに設定された加温パッドに子犬を置きます。
    7. 子犬の性別を記録し、一意の動物識別子を割り当てます。
    8. 子犬をホームケージに戻して、ウォーミングパッドで完全に回復し、動物が安全に胸骨の横臥を維持できるように意識を取り戻した後にのみ行ってください。
    9. 健康とウェルネスのために、すべてのラットの子犬を毎日監視します。

4. P2での両側性脳室内出血の成功の確認

  1. 頭部超音波
    1. 頭部超音波検査の準備をするために、P2の子犬を自宅のケージから取り出します。
    2. 超音波プローブに超音波ゲルを置き、プローブを頭蓋骨の上に置きます。
    3. 非常に軽い圧力で、プローブを動かして心室を視覚化します。IVHを表す側脳室の両側高エコー源性を確認します。

5. 出血後水頭症の成功の確認

  1. 大頭症を確認するための頭囲の代用である耳内距離(IAD)の測定
    1. 測定の準備をするには、頭囲の測定に適した小さな巻尺を入手し、理想的には明確に視覚化されたミリメートルの指定があります。
    2. マスクをしたオブザーバーに、子犬を自宅のケージから取り除いてもらいます。
    3. 子犬を優しく抱きしめながら、耳から耳までの距離(耳内距離、IAD)を測定し、値をミリメートル単位で記録します。
    4. IADをP1からP15まで毎日繰り返し、値をグラフ化します。IADを連続的に追跡し、ダムから物理的に離れた新しいケージに子犬を移動させると、P21で再度測定します(これは子犬の離乳の標準的な時点です)。その後、P25からP60まで5日ごとにIADを繰り返します。.
  2. 頭蓋内圧の上昇を確認するための開口圧の測定
    1. マスクをしたオブザーバーに、子犬をホームケージから取り除いてもらいます。
    2. 安楽死の準備として、75-100 mg / kg腹腔内(IP)ケタミンと5-10 mg / kgIPキシラジンで麻酔します。
    3. 前足を絞って、つま先のピンチ/ペダル反射がないことを確認して、麻酔の深さを確認します。
    4. 圧力計に接続された小さな針(31G)を頸髄接合部CSFスペースに挿入します。
    5. 圧力計に開放圧力を記録します。
    6. 針を抜いて鋭利なハサミでネズミの首を切り落とし、ティッシュ採取を進めます。
  3. 脳室拡大の評価のための Ex-vivo 磁気共鳴画像法 (MRI)
    1. 安楽死の準備として、75-100 mg / kg腹腔内(IP)ケタミンと5-10 mg / kgIPキシラジンで麻酔をかけます。
    2. 前足を絞って、つま先のピンチ/ペダル反射がないことを確認して、麻酔の深さを確認します。
    3. リン酸緩衝生理食塩水(PBS)でラットを灌流し、続いて4%パラホルムアルデヒド(PFA)をしっかりと固定するまで灌流します。
    4. 脳を取り出し、4%PFAで脳をドロップ固定します
    5. 脳を2%アガロースに50mLのコニカルチューブに埋め込みます。室温で放置します。
    6. 脳をMRIスキャナーに移し、 ex vivo MRIを行います。
    7. 次のように11.7T MRIを実行します:T2ターボレア;TE/TR = 30.0/3000 ミリ秒;平均 = 2;エコー間隔 = 10.000 ms;レアファクター= 8;スライスの数 = 30;スライスの厚さ= 1 mm;画像サイズ = 128 x 128;視野 = 28 mm x 28 mm;スライス解像度 = 0.219 x 0.219 mm2;FA=90.0°です。
      注:MRIイメージングはPHHPモデリングが成功した証拠を提供しますが、PHHPを確認するために特定のコホートのすべての脳をスキャンする必要はありません。IAMおよびICPの測定は、上記のように検証するのに十分です。最終的に、研究者が in vivo または ex vivo MRIを実施する能力は、MRIスキャナーへのアクセス、資金、技術能力などのさまざまな要因に依存します。この手順は、PHHPモデルを新たに組み込む際の検証に特に役立ちます。頭蓋内圧上昇の文書化された徴候がない場合、開口圧の上昇など、MRI画像で孤立した脳室肥大の所見は水頭症 を表していないこと に注意することが重要です。

結果

このモデルを使用すると、水頭症は溶解した赤血球の注射後数日から数週間で発症します。典型的な実験デザインと水頭症の進行を図1に示します。グループごとに5〜6匹の偽動物と6〜8匹のPHHP動物を評価しました。PHHPのラットは、幼若期に大頭症(図2)、頭蓋内圧の上昇(図3)、脳室肥大(

ディスカッション

PHHPの導入のためのこのプロトコルは、ICPの慢性的な上昇、脳室肥大、および大頭症を含む、水頭症の表現型の特徴に付随する脳の構造と機能の厳密で定量化可能で臨床的に翻訳可能な結果測定を可能にします、出生から成人期まで4。生化学的、組織学的、および機能的アッセイを使用して、脈絡叢、上衣、およびリンパ系、ならびに灰白質および?...

開示事項

著者には、開示すべき利益相反はありません。

謝辞

著者らは、国立衛生研究所(R01HL139492)、議会主導の医学研究プログラム(W81XWH1810166、W81XWH1810167、W81XWH2210461、およびW81XWH2210462)、水頭症協会、およびルディシュルテ研究所から提供された資金に感謝しています。

資料

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Blunt ForcepsRobozRS-8100
Bravmini Plus Cordless Rechargeable Trimmer Wahl 41590-0438
Carbon Steel Surgical blades Bard-Parker371151-11
centrifuge Eppendorf5424R
Cotton Gauze SpongeFisherbrand22-362-178Small, 6 inch sterile
Cotton-tipped ApplicatorsFisherbrand23-400-11430 G 1
Eye LubricantRefresh Lacri Lube75929
Far infrared warming padKent scientificRT-0501 
Incubator -  Genie Temp-Shaker 100 Scientific IndustriesSI-G100
Insulin SyringesBD3284380.3 cc 3 mm 31 G, ultrafine 
IsofluraneCovetrus 11695067772 
Ketamine hydrochloride injectionDechra 17033-101-10
KimwipesKimtech ScienceBXTNI141300
LPS 011B4SigmaL2630
microcentrifuge tubesThermo Fisher Scientific34532.0 mL
NeedleBD3051221 mL
NeedleBD30512825 G 5/8
Needle HoldersKent Scientific Corp.INS1410912.5 CM STR
OR TowelsCardinal Health287000-008
Paper measuring tapeCardinal HealthSKU  
Saline Solution, 0.9%SigmaS8776
ScissorsRobozRS-6808
SomnoSuiteKent ScientificSS6823B 
Sterile Alcohol Prep PadsFisherbrand06-669-62Sterile
Surgical glovesBiogel40870
Surgical ScissorsRobozRS-5880
Surgical ScissorsEST14002-16
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T/Pump (Heat Therapy Pump)Stryker Medical TP700
Vessel ClipsKent Scientific Corp.INS1412030 G Pressure
Xylazine injection vet one NDC 13985-704-10

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