Autores
Entre em contato

Entrar

É necessária uma assinatura da JoVE para visualizar este conteúdo. Faça login ou comece sua avaliação gratuita.

Neste Artigo

  • Resumo
  • Resumo
  • Introdução
  • Protocolo
  • Resultados
  • Discussão
  • Divulgações
  • Agradecimentos
  • Materiais
  • Referências
  • Reimpressões e Permissões

Resumo

A hidrocefalia pós-hemorrágica da prematuridade (PHHP) pode ser modelada em ratos neonatais combinando corioamnionite e hemorragia intraventricular. A combinação desses eventos pré-natais e pós-natais recapitula com precisão as características clínicas da PHHP, incluindo macrocefalia, ventriculomegalia e pressão intracraniana elevada, ao longo da vida.

Resumo

A hidrocefalia da prematuridade pós-hemorrágica (PHHP) é uma sequela grave de hemorragia intraventricular grave (HIV) em recém-nascidos muito prematuros com menos de 32 semanas de idade gestacional (IG). A PHHP é definida pelo acúmulo de líquido cefalorraquidiano (LCR) associado a sintomas clínicos de pressão intracraniana (PIC) elevada. Bebês com PHHP sofrem dependência de shunt ao longo da vida, com metade exigindo cirurgia repetida no primeiro ano de vida e muitos exigindo várias cirurgias adicionais ao longo da vida. A corioamnionite pré-natal predispõe os prematuros à HIV grave e a necessidade de tratamento cirúrgico do PHHP tende à sepse neonatal. Essas características clínicas sugerem que a inflamação sistêmica é um componente integral da fisiopatologia do PHHP.

Aqui, definimos um modelo animal que recapitula todos os aspectos clínicos e características essenciais do PHHP em ratos. O objetivo deste protocolo é ilustrar como a corioamnionite in utero e a HIV pós-natal usando glóbulos vermelhos lisados podem ser combinados para produzir PHHP. Essa abordagem pré-clínica produz macrocefalia progressiva e crânios abobadados, pressão intracraniana elevada e ventriculomegalia que podem ser detectadas por ressonância magnética (RNM) ou microscopia. Além da interrupção sustentada na dinâmica do LCR, os ratos também apresentam atraso cognitivo e incapacidade funcional na idade adulta. Assim, esta plataforma pré-clínica facilita estudos translacionais únicos e incomparáveis de PHHP que podem incorporar medidas moleculares, celulares, bioquímicas, histológicas, de imagem e de resultados funcionais. Também pode ser usado para análise rigorosa do plexo coroide, cílios móveis ependimários e sistema glinfático em paralelo. Por último, também pode ser uma ferramenta pré-clínica inestimável para a investigação de novas estratégias de intervenção cirúrgica e abordagens terapêuticas não cirúrgicas para o tratamento da hidrocefalia.

Introdução

A hidrocefalia pós-hemorrágica da prematuridade (PHHP) continua sendo um problema substancial de saúde pública. Definida pelo acúmulo sintomático de líquido cefalorraquidiano (LCR) concomitante com pressão intracraniana (PIC) elevada secundária à hemorragia intraventricular (HIV), a PHHP é uma manifestação grave de encefalopatia da prematuridade e contribui significativamente para a carga global de prematuridade e hidrocefalia adquirida 1,2. Globalmente, aproximadamente 400.000 bebês a cada ano nascem ou adquirem a carga vitalícia da hidrocefalia3 e muitos morrem devido à falta de tratamento3. A PHHP é comum em países desenvolvidos em bebês muito prematuros (<32 semanas de gestação) com HIV grave, e muitas vezes afeta os bebês mais doentes que já sofrem de outras comorbidades com risco de vida 4,5.

O único tratamento disponível para a hidrocefalia é a cirurgia6. Os procedimentos cirúrgicos proporcionam melhor longevidade quando os bebês têm mais de 6 meses no momento da primeira intervenção permanente, seja para um shunt ventriculoperitoneal (VP) para desviar o líquido cefalorraquidiano (LCR), terceira ventriculostomia endoscópica (ETV) ou ETV com coagulação do plexo coróide (ETV-CPC)7. A opção mais comum, os shunts VP, geralmente falham em um ano e predispõem as crianças a uma vida inteira de complicações, cirurgias repetidas e hospitalizações a um custo tremendo para a criança, a família e a sociedade. 8 Em particular, a ansiedade de um shunt potencialmente falhando a qualquer momento é onerosa para as famílias9. O cuidado de crianças com hidrocefalia sintomática, incluindo cirurgias frequentes, é uma das principais causas de gastos com saúde pediátrica 10,11,12,13,14. O custo anual estimado para gastos relacionados a shunts em crianças foi de US$ 2 bilhões em 200315. Enquanto as crianças com shunts representam apenas 0,6% das internações hospitalares, elas geram 3,1% dos encargos hospitalares pediátricos15. Assim, a descoberta de terapias seguras e não cirúrgicas para o tratamento da PHHP é fundamental.

Em bebês, o PHHP se desenvolve após a HIV durante um período clínico que dura de semanas a meses após a identificação inicial do sangramento cerebral. Um estudo realizado pela Hydrocephalus Clinical Research Network (HCRN) confirmou que os shunts VP continuam sendo a melhor opção cirúrgica para neonatos com PHHP16. Mesmo para crianças com PHHP em países de alta renda com acesso a cuidados neurocirúrgicos pediátricos qualificados, os resultados estão longe de ser ideais, com >50% dos shunts colocados em bebês com PHHP exigindo revisão cirúrgica nos primeiros 2 anos8. Apesar da clara necessidade de identificar tratamentos mais seguros e eficazes para o PHHP, a pesquisa tem enfrentado obstáculos. O progresso tem sido dificultado em parte porque a literatura pré-clínica sobre PHHP muitas vezes não consegue distinguir adequadamente a ventriculomegalia causada por hidrocefalia ex vacuo 17,18 da hidrocefalia sintomática com macrocefalia19,20. De fato, os modelos de desenvolvimento da hidrocefalia devem incluir macrocefalia progressiva e/ou medições de PIC1 elevada.

A fusão de insights clínicos e pré-clínicos melhorou o desenho do estudo e impulsionou nossa compreensão do PHHP2. Estudos realizados em diversos centros em todo o mundo mostraram que a HIV é mais comum em neonatos muito prematuros secundários à corioamnionite 21,22,23,24,25,26,27,28. Além da infecção e inflamação placentária, a sepse neonatal é um importante fator de risco adicional e pode desempenhar um papel central na progressão de HIV para ventriculomegalia, PHHP sintomática e subsequente intervenção cirúrgica29. Dados pré-clínicos e clínicos sustentam que a inflamação transmitida pelo sangue pode causar hidrocefalia20, e a inflamação sistêmica aumenta a secreção de LCR pelo plexo coróide30. Além disso, adultos com hemorragia subaracnóidea e HIV que também sofrem de sepse são muito mais propensos a necessitar de um shunt31. A literatura mais recente confirmou que a inflamação reduz a propulsão do LCR dos cílios móveis ependimários 19,20,32 e a reabsorção do LCR pelo sistema glinfático 33,34,35,36. No geral, a inflamação sistêmica é um fator fisiopatológico e clínico chave no PHHP1.

Considerando esses achados, criamos um modelo pré-clínico de PHHP adequado à idade. Esse modelo combina a HIV no período pós-natal imediato e precoce com a corioamnionite, principal causa de parto prematuro19. Essa abordagem experimental inicia-se no útero, com a insuficiência placentária, inflamação placentária e inflamação intraamniótica que definem a corioamnionite 7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19 ,20,21,22,
23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,
43,44,45. Especificamente, recapitulamos uma síndrome da resposta inflamatória fetal, neutrofilia placentária e microambiente pró-inflamatório do SNC no período pré-termo por laparotomia abdominal em mães de ratos prenhes no dia embrionário 18 (E18) 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45. A lesão intrauterina é induzida pela oclusão bilateral temporária da artéria uterina levando à hipóxia-isquemia sistêmica transitória (TSHI) seguida de injeção intraamniótica de lipopolissacarídeo (LPS)37,38,39,40,41,42,43,44,45. Posteriormente, para perturbar a dinâmica do LCR e catalisar o desenvolvimento de hidrocefalia nos filhotes nascidos vivos, a HIV é induzida no dia 1 pós-natal. Isso é realizado com injeção intracerebroventricular bilateral (ICV) de hemácias lisadas (hemácias) nos ventrículos laterais 19,37,44. Os filhotes são então estudados à medida que a hidrocefalia se desenvolve e ao longo de sua vida.

Protocolo

O Comitê de Cuidados e Uso de Animais (ACUC) da Universidade Johns Hopkins aprovou todos os procedimentos experimentais aqui descritos. Este protocolo utiliza mães de ratos Sprague-Dawley grávidas e filhotes de ambos os sexos.

1. Indução de corioamnionite em E18

NOTA: A parte do insulto in utero deste protocolo foi publicada anteriormente em detalhes, está resumida acima e é o assunto de um protocolo JOVE separado e vídeo 19,37,38,39,40,41,42,43,44,46. Resumidamente, ratas Sprague-Dawley fêmeas grávidas são submetidas a laparotomia abdominal no dia embrionário 18 (E18) para induzir corioamnionite, que inclui TSHI e administração intraamniótica de LPS.

  1. Anestesia
    1. Induzir anestesia na mãe de ratos prenhes E18 com 2-4% de isoflurano.
    2. Retirar a mãe grávida da câmara de indução e colocar o rato em decúbito dorsal sobre uma manta cirúrgica de água circulante ajustada a 37 °C.
    3. Aplique pomada oftálmica para evitar o ressecamento da córnea. Aperte suavemente uma pata para confirmar a ausência de reflexo de pinça do dedo do pé. Monitore a profundidade do anestésico a cada 15-20 min e aumente o isoflurano em caso de resposta positiva ao pinçamento do dedo do pé.
    4. Administre buprenorfina de liberação prolongada (0,1 mg / kg SC) na nuca.
  2. Preparação cirúrgica e esfrega
    1. Usando a técnica estéril padrão, raspe o abdômen.
    2. Esfregue o abdômen 3x com betadina alternada e etanol a 70%.
    3. Cubra o animal usando campos cirúrgicos estéreis.
  3. Laparotomia abdominal
    1. Faça uma incisão na linha média de 3 cm na pele abdominal preparada com um bisturi.
    2. Use fórceps e tesouras cirúrgicas para segurar a camada fascial abdominal e faça uma incisão da linha alba avascular da camada muscular para acessar a cavidade peritoneal.
    3. Exteriorize o útero.
    4. Isole e clampeie as artérias uterinas com clipes de aneurisma por 60 min. Mantenha a temperatura e mantenha o conteúdo intra-abdominal úmido com solução salina estéril.
    5. Remova os clipes e injete 100 μL de LPS (4 μg/saco de solução de LPS) em cada saco amniótico de cada feto. Não perturbe o feto ou a placenta.
    6. Irrigue os cornos uterinos e o campo generosamente 3x com solução salina estéril.
  4. Fechando a laparotomia
    1. Substitua os cornos uterinos na cavidade peritoneal.
    2. Reaproxime as bordas da camada musculofascial e feche usando uma sutura 3-0 em execução.
    3. Aproxime novamente a camada de pele e feche a pele usando uma sutura 3-0 em execução.
    4. Use uma agulha 26 G para injetar subcutaneamente bupivacaína a 0,125% ao redor das bordas da ferida.
    5. Para controles simulados, realize a laparotomia pelo mesmo período de tempo para controlar durante a anestesia. Não aperte as artérias e não administre injeções intraamnióticas. Ao final do procedimento, feche a laparotomia em duas camadas (fáscia muscular abdominal e pele) com sutura 3-0. Em todos os casos, os filhotes nascem a termo (E21/22) e são cuidados pela mãe.

2. Preparação de glóbulos vermelhos lisados em P1

  1. Coleta de sangue
    1. Pegue um filhote de rato Sprague-Dawley macho e uma fêmea no dia 1 pós-natal (P1) de uma ninhada que sofreu corioamnionite em E18. Decapite rapidamente cada filhote doador com uma tesoura cirúrgica dedicada.
      NOTA: Usamos 1 filhote macho e 1 fêmea para coleta de sangue para eliminar um possível viés sexual, representando cada um nas coortes de doadores. Além disso, usamos um par compatível com o sexo para garantir volume e rendimento suficientes de hemácias lisadas para injetar seus irmãos de ninhada. Normalmente, cada filhote doador produz hemácias lisadas suficientes para realizar a injeção de ICV em um máximo de 4-5 irmãos de ninhada.
    2. Colete o sangue imediatamente em um tubo de microcentrífuga de 2 mL contendo 0,2 mL de solução salina estéril, tomando cuidado para coletar apenas sangue de fluxo livre após a decapitação e não raspar ou apertar para produzir mais sangue, pois isso leva à hemólise prematura. Vórtice bem.
      NOTA: A quantidade exata de sangue varia de acordo com o animal doador e o peso individual, mas deve ser máxima, mantendo as precauções acima.
    3. Pique / pique coágulos sanguíneos com uma pequena tesoura cirúrgica.
    4. Centrifugue a suspensão de sangue a 500 × g por 10 min a 4 oC, remova o sobrenadante e ressuspenda o pellet em 0,2 mL de solução salina estéril. Vórtice bem.
    5. Pique / pique coágulos sanguíneos residuais pós-vórtice com uma pequena tesoura cirúrgica.
    6. Repita as etapas 2.1.4-2.1.5 mais duas vezes para um total de 3x, limpando a tesoura cirúrgica com spray de etanol a 70% entre cada rodada de lisagem.
  2. Lise de glóbulos vermelhos
    1. Após a centrifugação final, adicione 0,25 mL de solução salina estéril ao pellet; vórtice bem.
    2. Coloque a suspensão em gelo seco por 5 min.
    3. Remova a suspensão do gelo seco, coloque-a em uma incubadora ajustada a 37,5 oC por 5 min até que esteja completamente descongelada e vortex bem.
    4. Repita os ciclos de congelamento e descongelamento para um total de 3x (três congelamentos e três descongelamentos).
    5. Na conclusão do último degelo, vortex e execute um giro rápido. As hemácias agora estão lisadas e prontas para uso.
      NOTA: A mistura deve ter uma cor opaca semelhante ao suco de tomate e ser facilmente transformada em seringas.

3. Injeções intracerebroventriculares de glóbulos vermelhos lisados em P1

  1. Anestesia com hipotermia
    1. Coloque uma pequena plataforma no gelo úmido para esfriar.
    2. Coloque um lenço seco de laboratório por cima para proteger a pele do filhote.
      NOTA: Esta superfície plana e fria é usada para anestesiar e injetar os filhotes.
    3. Transfira o filhote (P1 envelhecido) da almofada de aquecimento para a limpeza de tarefas sobre a plataforma fria para induzir a anestesia por hipotermia.
    4. Confirme a profundidade da anestesia apertando uma pata e confirmando a ausência do reflexo de pinça do dedo do pé.
    5. Defina uma lâmpada cirúrgica externa para suas configurações mais brilhantes.
    6. Com um assistente usando o indicador e o dedo médio para manter suavemente a linha média da cabeça do animal, transilumine o crânio para visualizar os ventrículos laterais através do crânio. Identifique o bregma visualizando o seio sagital superior (linha média) através da pele e palpando a sutura coronal com pinças finas como pontos de referência de interseção.
  2. Injeção de ICV
    1. Limpe a cabeça do filhote anestesiado com um cotonete embebido em etanol a 70%.
    2. Identifique e marque o local da injeção como 1 mm lateral da sutura sagital, a meio caminho entre lambda e bregma.
    3. Após a visualização, use uma seringa de insulina de 0,3 mL, 8 mm de comprimento e 31 G com uma agulha percutânea ultrafina para injetar 20 μL de hemácias lisadas no ventrículo lateral direito. Insira a agulha diretamente para baixo usando a técnica à mão livre até uma profundidade de aproximadamente metade do comprimento da agulha e injete e remova a agulha lentamente (processo de injeção e remoção em aproximadamente 10-15 s).
    4. Deixe a agulha no lugar por vários segundos após a injeção para evitar a saída das hemácias lisadas injetadas.
    5. Repita com o ventrículo lateral esquerdo e injete 20 μL de hemácias lisadas.
    6. Coloque o filhote em uma almofada de aquecimento ajustada a 37,5 oC para se recuperar da anestesia.
    7. Registre o sexo do filhote e atribua um identificador único de animal.
    8. Retorne o filhote para a gaiola de casa somente após a recuperação total na almofada de aquecimento e a recuperação da consciência, de modo que o animal possa manter a decúbito esternal com segurança.
    9. Monitore todos os filhotes de ratos diariamente quanto à saúde e bem-estar.

4. Confirmação de hemorragia intraventricular bilateral bem-sucedida em P2

  1. Ultrassonografia de cabeça
    1. Para se preparar para o ultrassom da cabeça, remova os filhotes P2 de sua gaiola doméstica.
    2. Coloque o gel de ultrassom na sonda de ultrassom e posicione a sonda sobre a parte superior do crânio.
    3. Com pressão extremamente leve, mova a sonda para visualizar os ventrículos. Confirme a hiperecogenicidade bilateral nos ventrículos laterais representando a HIV.

5. Confirmação de hidrocefalia pós-hemorrágica bem-sucedida

  1. Medição da distância intraaural (IAD), um substituto para o perímetro cefálico, para confirmar a macrocefalia
    1. Para se preparar para a medição, adquira uma pequena fita métrica apropriada para medir a circunferência da cabeça, de preferência com designações milimétricas claramente visualizadas.
    2. Peça a um observador mascarado que remova o filhote de sua gaiola doméstica.
    3. Enquanto segura suavemente o filhote, meça a distância de orelha a orelha (distância intraaural, IAD) e registre o valor em milímetros.
    4. Repita o IAD diariamente de P1 a P15 e represente graficamente os valores. Rastreie o IAD em série e meça novamente em P21 ao realocar os filhotes para novas gaiolas fisicamente separadas da mãe (que é o ponto de tempo padrão para o desmame do filhote). Repita o IAD posteriormente a cada 5 dias, começando em P25 até P60.
  2. Medição da pressão de abertura para confirmar a pressão intracraniana elevada
    1. Peça a um observador mascarado que remova o filhote de sua gaiola doméstica.
    2. Anestesiar com 75-100 mg/kg de cetamina intraperitoneal (IP) e 5-10 mg/kg de xilazina IP em preparação para a eutanásia.
    3. Verifique a profundidade da anestesia apertando uma pata e confirmando a ausência do reflexo de pinça / pedal do dedo do pé.
    4. Insira uma pequena agulha (31 G) conectada a um manômetro no espaço do LCR da junção cervicomedular.
    5. Registre a pressão de abertura no manômetro.
    6. Retire a agulha e decapite o rato com uma tesoura afiada e prossiga com a coleta de tecidos.
  3. Ressonância magnética (RM) ex-vivo para avaliação da ventriculomegalia
    1. Anestesiar com 75-100 mg/kg de cetamina intraperitoneal (IP) e 5-10 mg/kg de xilazina IP em preparação para a eutanásia.
    2. Verifique a profundidade da anestesia apertando uma pata e confirmando a ausência do reflexo de pinça / pedal do dedo do pé.
    3. Perfundir os ratos com solução salina tamponada com fosfato (PBS), seguido de paraformaldeído a 4% (PFA) até ficar bem fixado.
    4. Remova o cérebro e fixe o cérebro em 4% de PFA
    5. Incorpore o cérebro em agarose a 2% em um tubo cônico de 50 mL. Deixe repousar em temperatura ambiente.
    6. Transfira o cérebro para o scanner de ressonância magnética para ressonância magnética ex vivo .
    7. Execute 11.7T MRI da seguinte forma: T2 Turbo RARE; TE/TR = 30,0/3000 ms; média = 2; Espaçamento entre eco = 10.000 ms; Fator RARO = 8; número de fatias = 30; espessura do corte = 1 mm; tamanho da imagem = 128 x 128; FOV = 28 mm x 28 mm; resolução de corte = 0,219 x 0,219 mm2; FA = 90,0°.
      NOTA: Embora a ressonância magnética forneça evidências de modelagem bem-sucedida do PHHP, não é necessário escanear todos os cérebros em uma determinada coorte para verificar o PHHP. A medição do IAM e do ICP é suficiente para verificar conforme descrito acima. Em última análise, a capacidade de um investigador de realizar ressonância magnética in vivo ou ex vivo dependerá de uma variedade de fatores, como acesso ao scanner de ressonância magnética, fundos e capacidade técnica. Esta etapa é particularmente útil para validação ao incorporar recentemente o modelo PHHP. É fundamental observar que, na ausência de sinais documentados de aumento da pressão intracraniana, como pressão de abertura elevada, achados isolados de ventriculomegalia na ressonância nuclear magnética (RNM) não representam hidrocefalia.

Resultados

Usando este modelo, a hidrocefalia se desenvolve nos dias e semanas após a injeção de glóbulos vermelhos lisados. Uma representação de um desenho experimental típico e progressão da hidrocefalia é fornecida na Figura 1. Foram avaliados 5-6 animais sham e 6-8 animais PHHP por grupo. Quando juvenis, os ratos com PHHP exibiram macrocefalia (Figura 2), pressão intracraniana elevada (Figura 3) ...

Discussão

Este protocolo para a indução de PHHP permite medidas de resultados rigorosas, quantificáveis e clinicamente traduzíveis da estrutura e função cerebral concomitantes com características fenotípicas da hidrocefalia, incluindo elevação crônica da PIC, ventriculomegalia e macrocefalia, desde o nascimento até a idade adulta4. Ensaios bioquímicos, histológicos e funcionais podem ser usados para avaliar a saúde do plexo coróide, ependima e sistema glinf?...

Divulgações

Os autores não têm conflitos de interesse a divulgar.

Agradecimentos

Os autores agradecem o financiamento fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01HL139492), pelo Programa de Pesquisa Médica Dirigido pelo Congresso (W81XWH1810166, W81XWH1810167, W81XWH2210461 e W81XWH2210462), pela Associação de Hidrocefalia e pelo Instituto de Pesquisa Rudi Schulte.

Materiais

NameCompanyCatalog NumberComments
70% ethanol Pharmco 111000200Diluted to 70% 
Betadine surgical scrubCardinal HealthNDC-67618-151-17
Blunt ForcepsRobozRS-8100
Bravmini Plus Cordless Rechargeable Trimmer Wahl 41590-0438
Carbon Steel Surgical blades Bard-Parker371151-11
centrifuge Eppendorf5424R
Cotton Gauze SpongeFisherbrand22-362-178Small, 6 inch sterile
Cotton-tipped ApplicatorsFisherbrand23-400-11430 G 1
Eye LubricantRefresh Lacri Lube75929
Far infrared warming padKent scientificRT-0501 
Incubator -  Genie Temp-Shaker 100 Scientific IndustriesSI-G100
Insulin SyringesBD3284380.3 cc 3 mm 31 G, ultrafine 
IsofluraneCovetrus 11695067772 
Ketamine hydrochloride injectionDechra 17033-101-10
KimwipesKimtech ScienceBXTNI141300
LPS 011B4SigmaL2630
microcentrifuge tubesThermo Fisher Scientific34532.0 mL
NeedleBD3051221 mL
NeedleBD30512825 G 5/8
Needle HoldersKent Scientific Corp.INS1410912.5 CM STR
OR TowelsCardinal Health287000-008
Paper measuring tapeCardinal HealthSKU  
Saline Solution, 0.9%SigmaS8776
ScissorsRobozRS-6808
SomnoSuiteKent ScientificSS6823B 
Sterile Alcohol Prep PadsFisherbrand06-669-62Sterile
Surgical glovesBiogel40870
Surgical ScissorsRobozRS-5880
Surgical ScissorsEST14002-16
SyringeBD309628
T/Pump (Heat Therapy Pump)Stryker Medical TP700
Vessel ClipsKent Scientific Corp.INS1412030 G Pressure
Xylazine injection vet one NDC 13985-704-10

Referências

  1. Sevensky, R., Newville, J. C., Tang, H. L., Robinson, S., Jantzie, L. L. Cumulative damage: Cell death in posthemorrhagic hydrocephalus of prematurity. Cells. 10 (8), 1911 (2021).
  2. Robinson, S., Jantzie, L. L. Pathogenesis of posthemorrhagic hydrocephalus of prematurity: New horizons. Semin Perinatol. 46 (5), 151596 (2022).
  3. Dewan, M. C., et al. Global hydrocephalus epidemiology and incidence: systematic review and meta-analysis. J Neurosurg. 130 (4), 1065-1079 (2018).
  4. Robinson, S. Neonatal posthemorrhagic hydrocephalus from prematurity: pathophysiology and current treatment concepts. J Neurosurg Pediatr. 9 (3), 242-258 (2012).
  5. Gigi, M., Roth, J., Eshel, R., Constantini, S., Bassan, H. Health-related quality of life after post-haemorrhagic hydrocephalus in children born preterm. Dev Med Child Neurol. 61 (3), 343-349 (2019).
  6. Muir, R. T., Wang, S., Warf, B. C. Global surgery for pediatric hydrocephalus in the developing world: a review of the history, challenges, and future directions. Neurosurg Focus. 41 (5), E11 (2016).
  7. Kulkarni, A. V., et al. Endoscopic third ventriculostomy and choroid plexus cauterization in infant hydrocephalus: a prospective study by the Hydrocephalus Clinical Research Network. J Neurosurg Pediatr. 21 (3), 214-223 (2018).
  8. Riva-Cambrin, J., et al. Risk factors for shunt malfunction in pediatric hydrocephalus: a multicenter prospective cohort study. J Neurosurg Pediatr. 17 (4), 382-390 (2016).
  9. Agajany, N., et al. The impact of neonatal posthemorrhagic hydrocephalus of prematurity on family function at preschool age. Early Hum Dev. 137, 104827 (2019).
  10. Berry, J. G., et al. Characteristics of hospitalizations for patients who use a structured clinical care program for children with medical complexity. J Pediatr. 159 (2), 284-290 (2011).
  11. Berry, J. G., et al. Hospital utilization and characteristics of patients experiencing recurrent readmissions within children's hospitals. JAMA. 305 (7), 682-690 (2011).
  12. Berry, J. G., et al. Trends in resource utilization by children with neurological impairment in the United States inpatient health care system: a repeat cross-sectional study. PLoS Med. 9 (1), e1001158 (2012).
  13. Drake, J. M., et al. Randomized trial of cerebrospinal fluid shunt valve design in pediatric hydrocephalus. Neurosurgery. 43 (2), 294-303 (1998).
  14. Simon, T. D., et al. Cerebrospinal fluid shunt infection: Emerging paradigms in pathogenesis that affect `prevention and treatment. J Pediatr. 206, 13-19 (2019).
  15. Simon, T. D., et al. Hospital care for children with hydrocephalus in the United States: utilization, charges, comorbidities, and deaths. J Neurosurg Pediatr. 1 (2), 131-137 (2008).
  16. Riva-Cambrin, J., et al. Predictors of success for combined endoscopic third ventriculostomy and choroid plexus cauterization in a North American setting: a Hydrocephalus Clinical Research Network study. J Neurosurg Pediatr. 24 (2), 128-138 (2019).
  17. Emmert, A. S., et al. Characterization of a novel rat model of X-linked hydrocephalus by CRISPR-mediated mutation in L1cam. J Neurosurg. 132 (3), 945-958 (2019).
  18. Strahle, J. M., et al. Role of hemoglobin and iron in hydrocephalus after neonatal intraventricular hemorrhage. Neurosurgery. 75 (6), 696-705 (2014).
  19. Robinson, S., et al. Extended combined neonatal treatment with erythropoietin plus melatonin prevents posthemorrhagic hydrocephalus of prematurity in rats. Front Cell Neurosci. 12, 322 (2018).
  20. Yung, Y. C., et al. Lysophosphatidic acid signaling may initiate fetal hydrocephalus. Sci Transl Med. 3 (99), 99ra87 (2011).
  21. Moscuzza, F., et al. Correlation between placental histopathology and fetal/neonatal outcome: chorioamnionitis and funisitis are associated to intraventricular haemorrage and retinopathy of prematurity in preterm newborns. Gynecol Endocrinol. 27 (5), 319-323 (2011).
  22. Salas, A. A., et al. Histological characteristics of the fetal inflammatory response associated with neurodevelopmental impairment and death in extremely preterm infants. J Pediatr. 163 (3), 652-657 (2013).
  23. Arayici, S., et al. The effect of histological chorioamnionitis on the short-term outcome of preterm infants ≤32 weeks: a single-center study. J Matern Fetal Neonatal Med. 27 (11), 1129-1133 (2014).
  24. Shankaran, S., et al. Maternal race, demography, and health care disparities impact risk for intraventricular hemorrhage in preterm neonates. J Pediatr. 164 (5), 1005-1011.e3 (2014).
  25. Lu, H., Wang, Q., Lu, J., Zhang, Q., Kumar, P. Risk factors for intraventricular hemorrhage in preterm infants born at 34 weeks of gestation or less following preterm premature rupture of membranes. J Stroke Cerebrovasc Dis. 25 (4), 807-812 (2016).
  26. Stark, M. J., Hodyl, N. A., Belegar, V. K., Andersen, C. C. Intrauterine inflammation, cerebral oxygen consumption and susceptibility to early brain injury in very preterm newborns. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 101 (2), F137-F142 (2016).
  27. Lee, J., et al. A new anti-microbial combination prolongs the latency period, reduces acute histologic chorioamnionitis as well as funisitis, and improves neonatal outcomes in preterm PROM. J Matern Fetal Neonatal Med. 29 (5), 707-720 (2016).
  28. Edwards, J. M., Edwards, L. E., Swamy, G. K., Grotegut, C. A. Magnesium sulfate for neuroprotection in the setting of chorioamnionitis. J Matern Fetal Neonatal Med. 31 (9), 1156-1160 (2018).
  29. Alan, N., et al. Reduced ventricular shunt rate in very preterm infants with severe intraventricular hemorrhage: an institutional experience. J Neurosurg Pediatr. 10 (5), 357-364 (2012).
  30. Karimy, J. K., et al. Inflammation-dependent cerebrospinal fluid hypersecretion by the choroid plexus epithelium in posthemorrhagic hydrocephalus. Nat Med. 23 (8), 997-1003 (2017).
  31. Wessell, A. P., et al. A sustained systemic inflammatory response syndrome is associated with shunt-dependent hydrocephalus after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 130 (6), 1984-1991 (2018).
  32. Abdi, K., et al. Uncovering inherent cellular plasticity of multiciliated ependyma leading to ventricular wall transformation and hydrocephalus. Nat Commun. 9 (1), 1655 (2018).
  33. Goulding, D. S., et al. Neonatal hydrocephalus leads to white matter neuroinflammation and injury in the corpus callosum of Ccdc39 hydrocephalic mice. J Neurosurg Pediatr. 25 (5), 476-483 (2020).
  34. Hussain, R., et al. Potentiating glymphatic drainage minimizes post-traumatic cerebral oedema. Nature. 623 (7989), 992-1000 (2023).
  35. Cai, Y., et al. The relationship between inflammation, impaired glymphatic system, and neurodegenerative disorders: A vicious cycle. Neurobiol Dis. 192, 106426 (2024).
  36. Mogensen, F. L., Delle, C., Nedergaard, M. The glymphatic system (en)during inflammation. Int J Mol Sci. 22 (14), 7491 (2021).
  37. Jantzie, L. L., Winer, J. L., Maxwell, J. R., Chan, L. A., Robinson, S. Modeling encephalopathy of prematurity using prenatal hypoxia-ischemia with intra-amniotic lipopolysaccharide in rats. J Vis Exp. (105), e53196 (2015).
  38. Kitase, Y., et al. Chorioamnionitis disrupts erythropoietin and melatonin homeostasis through the placental-fetal-brain axis during critical developmental periods. Front Physiol. 14, 1201699 (2023).
  39. Maxwell, J. R., Denson, J. L., Joste, N. E., Robinson, S., Jantzie, L. L. Combined in utero hypoxia-ischemia and lipopolysaccharide administration in rats induces chorioamnionitis and a fetal inflammatory response syndrome. Placenta. 36 (12), 1378-1384 (2015).
  40. Ozen, M., et al. Chorioamnionitis precipitates perinatal alterations of heme-oxygenase-1 (HO-1) homeostasis in the developing rat brain. Int J Mol Sci. 22 (11), 5773 (2021).
  41. Yellowhair, T. R., et al. CXCR2 blockade mitigates neural cell injury following preclinical chorioamnionitis. Front Physiol. 10, 324 (2019).
  42. Yellowhair, T. R., et al. Chorioamnionitis in rats precipitates extended postnatal inflammatory lymphocyte hyperreactivity. Dev Neurosci. , 1-11 (2019).
  43. Yellowhair, T. R., et al. Preclinical chorioamnionitis dysregulates CXCL1/CXCR2 signaling throughout the placental-fetal-brain axis. Exp Neurol. 301 (Pt B), 110-119 (2018).
  44. Jantzie, L. L., et al. Complex pattern of interaction between in utero hypoxia-ischemia and intra-amniotic inflammation disrupts brain development and motor function. J Neuroinflammation. 11, 131 (2014).
  45. Jantzie, L. L., et al. Repetitive neonatal erythropoietin and melatonin combinatorial treatment provides sustained repair of functional deficits in a rat model of cerebral palsy. Front Neurol. , 233 (2018).
  46. Maxwell, J. R., et al. Prenatal alcohol exposure and chorioamnionitis results in microstructural brain injury in a preclinical investigation. Ann Pediatr Res. 4 (1), 1031 (2020).
  47. Karimy, J. K., et al. Outcomes of the 2019 hydrocephalus association workshop, "Driving common pathways: extending insights from posthemorrhagic hydrocephalus". Fluids Barriers CNS. 20 (1), 4 (2023).
  48. Jakopin, N. E., et al. Establishing ranked priorities for future hydrocephalus research. J Neurosurg. 139 (2), 492-501 (2022).
  49. Koschnitzky, J. E., et al. Opportunities in posthemorrhagic hydrocephalus research: outcomes of the Hydrocephalus Association Posthemorrhagic Hydrocephalus Workshop. Fluids Barriers CNS. 15 (1), 11 (2018).
  50. Strahle, J., et al. Mechanisms of hydrocephalus after neonatal and adult intraventricular hemorrhage. Transl Stroke Res. 3 (Suppl 1), 25-38 (2012).
  51. Segado-Arenas, A., et al. Cognitive impairment and brain and peripheral alterations in a murine model of intraventricular hemorrhage in the preterm newborn. Mol Neurobiol. 55 (6), 4896-4910 (2018).
  52. Li, Q., et al. Targeting germinal matrix hemorrhage-induced overexpression of sodium-coupled bicarbonate exchanger reduces posthemorrhagic hydrocephalus formation in neonatal rats. J Am Heart Assoc. 7 (3), e007192 (2018).
  53. Gaisie, G., Roberts, M. S., Bouldin, T. W., Scatliff, J. H. The echogenic ependymal wall in intraventricular hemorrhage: sonographic-pathologic correlation. Pediatr Radiol. 20 (5), 297-300 (1990).
  54. Mohammad, K., et al. Consensus approach for standardizing the screening and classification of preterm brain injury diagnosed with cranial ultrasound: A Canadian perspective. Front Pediatr. 618236, (2021).
  55. Gao, C., et al. Role of red blood cell lysis and iron in hydrocephalus after intraventricular hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab. 34 (6), 1070-1075 (2014).

Reimpressões e Permissões

Solicitar permissão para reutilizar o texto ou figuras deste artigo JoVE

Solicitar Permissão

Explore Mais Artigos

Neuroci nciaEdi o 217

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Privacidade

Termos de uso

Políticas

Entre em contato

recomende à biblioteca

Newsletter

Pesquisa

Educação

Autores

Bibliotecários

SOBRE A JoVE

Copyright © 2025 MyJoVE Corporation. Todos os direitos reservados