この作品はDK089016とL30 RR030244（MAC）CA153036（AS）およびP30-DK52574（ワシントン大学消化器疾患メカニズムコアまで）によって部分的に資金を供給された。 AITは、ハワードヒューズ医学研究所医療研究研修フェローだった。

1。大腸炎関連癌誘発<ol><li>セックスのケージと、実験群と対照群に使用される年齢をマッチさせた6-8週齢のマウスを脇に置きます。マウスは個別にテールマーキングや耳クリップで標識することができる。 </li><li>当日は0、レコードベースラインの重みおよび10 mg / AOMワーキング溶液1kg（dH2O中に10 mg / mlの原液から希釈等張食塩水で1 mg / mlのは、-20℃で保管）で、​​それぞれのマウス腹腔内（IP）を注入。経験に基づいて、この線量は7から14 mg / kgおよび/または初期の実験では繰り返しの間で調節することができる。 </li></ol> 注意：AOMは、揮発性の遺伝毒性物質であると添付のMSDSに従って慎重に扱われるべきである。希釈は、化学フードで準備氷上で維持しており、機関特有のプロトコルに従って捨てられるべきです。 <ol start="3"><li> 0.22μmのセルロースアセテートFを介して蒸留水とパスで2.5％（2.5ミリリットル溶ける）DSS溶液を作る真空によってILTER。この用量は、マウス系統や環境に応じて1から3.5パーセントの間で調節することができる。最高1週間に一度準備し、DSS溶液は冷蔵保存することができます。 </li><li> 7日目、それらの飲料水としてマウスへの供給DSS溶液で。約250ミリリットル/ケージが新しいDSSを5匹/ケージの最大のために提供されてたびに必要となりますが、これらは推定値であり、あなたの動物施設で使用される水のボトルの種類によって異なります。 </li><li> 7日間のDSSの連続的な供給を提供するため、DSSソリューションは、この期間中にクリーンボトルで3回（2〜3日毎）を交換する必要があります。一部の研究者は、暴露の指標として新たな溶液と交換する前に消費された黄砂の量を測定する。 </li><li> 14日目に、2週間のために戻って標準の飲料水へのケージを切り替える。 </li><li>手順を繰り返します（1.4） - （1.6）28日目と49は、DSSの2番目と3番目のサイクルを提供します。 DSSの &quot;サイクル&quot;は、飲料水中のDSSの一週間で構成されていますレギュラー（オートクレーブ）水を2週間続く。 </li></ol> 2。臨床評価大腸炎と腫瘍の進行<ol><li>マウスは、週2-3回の重量を量った/観察されるべきである。ベースラインを基準にパーセント減量は大腸炎の重症度の代理指標として使用されています。直腸出血、下痢、または脱出の定期的な評価は、様々なスコアリングシステムによると実験目的に応じて行い、報告することができます9,10 </li><li>下痢や直腸出血の2-3日と一緒に10％までの減量はDSSの完全なサイクル（毎日観察はこの​​直後のDSS期間中に役に立つかもしれません）次の週に期待することができる。 </li></ol>これは、いくつかのマウスが回復しない可能性もあり、彼らの体重の20％以上を失ったマウスは生き残る可能性が低くなりますと早期安楽死が必要な場合があります。 0.5単一のIP注射 - そのようなマウスでは1.0 mlの生理食塩水がfluiを訂正向かっ便利支え測定することができます<html> D量が下痢のために失われた。 3。ネズミの内視鏡検査（オプション） <ol><li> DSSの2番目または3番目のサイクルの後に内視鏡検査は犠牲にする前に、in vivoで腫瘍の成長を確認するために実行することができます。 AOM / DSSモデルは、腫瘍の生産に非常に信頼性があるように、このステップは、一般的に必要ありません。それは、マウスの腫瘍を破壊する可能性を秘めているとしてほんの数マウスは、この方法を用いて評価する必要があります11 </li><li>吸入または注射鎮静とマウスを麻酔。 </li><li>マウスを麻酔した後、尾と胸にテープで平らな板にマウスを固定します。 </li><li>優しく腔内ビューを向上させ、糞便内容を削除するには、膨らませると灌漑に生理食塩水を用いて、マウスの直腸内にネズミの内視鏡を進める。 （腫瘍の改善されたビジュアライゼーションを提供するかもしれない内視鏡検査はまた、生理食塩水に代わる、この技術として、空気注入を使用して実行できることに注意してください。12） </li></ol>E &quot;&gt; 4。マウス犠牲とコロンの収穫<ol><li> 70日目に、各AOM / DSS処理したマウスでは、複数の大腸腫瘍を抱くと評価のための準備ができているはずです。大きな腫瘍が望まれる場合、この日付は、数週間から数ヶ月遅れることがあります。 （ノートの、重度の直腸が脱出したマウスは、制度動物ケア委員会ごとなどの動物に過度の不快感を避けるために早期に安楽死させる必要があるかもしれません。） </li><li>剖検の前に、個別にイソフルラン及び頸椎脱臼（または他の施設内で承認された方法）でマウスを安楽死させる。最終的な重量と他の測定値は、現時点では行うことができます。 </li><li>まな板の上に露出し、その腹側にマウスを置きます。コロンの抽出の際に腹部の内容を汚染から毛を防ぐために、70％エタノールで腹部をカバーしています。 </li><li>腹部の正中線を把握し、腹膜を露出させるために小切開を作るために鉗子を使用しています。 </li><li>肋骨マルギに沿って腹部の両側にあるこの切開を延長nである。 </li><li>コロンは肛門直腸接合までに収穫できるように骨盤をカットするはさみを使用しています。のDSS大腸炎の傷害は、遠位直腸で最大であり、それに対応して、これが最大の腫瘍の開発の領域であるため、これは重要です。 </li><li>このような腸間膜リンパ節などの追加の組織も、この時点で収穫することができる。 </li></ol> 5。巨視的分析のためにコロンを準備<ol><li> 5mlの注射器に取り付けられた強制経口18G針を用いて、生理的な方向に氷冷リン酸緩衝食塩水（PBS）など、流体出口とコロンをフラッシュします。結腸組織は、RNAまたはタンパク質ベースの分析のために使用される場合は、予冷作業トレーを採用することにより冷たい保つことができる。 </li><li>冷たいトレイにその腸間膜や塗料に沿って長手方向に紅潮コロンを開きます。コロンは暗い表面上に配置されたときの腫瘍がより簡単に視覚化されます。別の方法として、1％アルシアンブルー色素がトンを強調するために適用することができますumors。定規やデジタルノギスを用いた腫瘍数と大きさを評価する。 </li><li>腫瘍と隣接正常組織の小切片を組織学的評価のために、残りの大腸の一部を残して、RNA、タンパク質、または免疫組織化学（IHC）法によって将来の分析のために、この時点で切り出すことができる。 </li></ol>直ちにステップ5.2以下総結腸標本のデジタル写真は、上述したようにコロンの重要な部分を分析、他の形態のために切除している場合は特に、腫瘍量の正確な分析のために役立つことができます。腫瘍負荷（％）は、そのようなImageJのようなフリーソフトを用いて、腫瘍面積/全結腸領域として計算することができます。 6。組織学的評価のためにコロンを準備<ol><li>注射器や指を介した冷たいトレイの残りのコロンに10％ホルマリンを適用します。組織は、このように、少なくとも30秒間固定できるようにすると、固定流域への転送を容易にします。残留ホルマリン仕掛品であることを確認してくださいedはオフ前に同じトレイに新規オープンしたコロンをペイントします。 </li><li> 10％ホルマリンで満たされた洗面器にコロンを転送し、エッジに突き止める。 </li><li>固定の3時間後、70％エタノールにコロンを転送します。コロンは無期限に70％エタノール中で保存することができる。 </li><li>大腸（直腸/遠、中、近位）の3つの長手方向のセクションが2％寒天で安定化され、パラフィン包埋を提示することができます。近位結腸と遠位結腸/直腸が各マウスについて均一に配向していることを保証する。 </li><li>異形成、陰窩の損傷、炎症は以前に公開されたプロトコルに従って経験のある個人によって記述され、評価することができる。実験者が早期に形成異常のイベントを検出するに興味を持っている場合10は、13から15マウスは70日目の前に犠牲にすることができます。 </li></ol> 7。代表的な結果本明細書に記載されAOM / DSSモデルは、研究者が確実にマウスの大腸腫瘍を生成することができます。このモデルにおいて腫瘍増殖が直接関連付けられている炎症過程の影響を受けています。大腸炎の重症度は、下痢/血便の減量と存在します （ 図2）に従うことによって臨床的に監視する必要があります。疾患活動性のこれらの兆候は、DSSサイクルの5日目でとDSSが除去された後4日以上を開始する傾向がある。まれに、重要な直腸腫瘍の負担とマウスは直腸脱を開発することができません。後第二または第三のDSSサイクル下痢は、永続的になるかもしれません。一般的に腫瘍が存在し、前のDSSの第3サイクル（ 図3）にマウス大腸内視鏡検査によって識別できます。追加の時間と収穫の時（ 図4）で、大きな腫瘍でDSSの結果の3番目のコース。汚れ局所的に適用されるシアンブルーの使用は腫瘍（ 図5）を強調するために用いることができる。大腸腫瘍の写真は、定量的に腫瘍生産と大きさを比較するために使用することができる腫瘍の測定値を生成するのに役立ちます実験群の間（ 図6）。固定およびパラフィン包埋結腸標本はその後組織学のためにまたは免疫組織化学的染色を用いる（ 図7、図8）を用いて評価することができます。 <img src="/files/ftp_upload/4100/4100fig1.jpg" alt="図1" /> 図1のAOMとDSS投与の概略図。 AOMは（10 mg / kg）を0日目に注入される。第二週（7日目）の先頭では、2.5％DSS溶液は、その飲料水のマウスに投与される。 DSSの七日間は、オートクレーブ滅菌水で2週間続いています。 DSSの追加の2つのサイクルが犠牲にする前に投与されています。 <img src="/files/ftp_upload/4100/4100fig2.jpg" alt="図2" /> AOMとDSS投与中にベースラインを基準にして図2マウスの体重。週に各DSSサイクル、マウスロス続くことに注意してください<html> E自分の体重の5-10％。この実験では体重減少が大腸炎の重症度のサロゲ​​ートマーカーである。 <img src="/files/ftp_upload/4100/4100fig3.jpg" alt="図3" /> 図3：AOM / DSS処理の50日に内視鏡を介してマウス遠位結腸に腫瘍の眺め。正常な大腸に比べて遠位結腸の内腔を閉塞する複数のポリープ状腫瘤（B、C）を（）に注意してください。 <img src="/files/ftp_upload/4100/4100fig4.jpg" alt="図4" /> 腫瘍の肉眼的形態を示す4。縦開きマウス結腸図 。遠位結腸/直腸（左上の画像）、そして少しの腫瘍の成長と近位結腸の特性rugatedテクスチャ（右上の画像）で高い腫瘍量を注意してください。遠位結腸の景色を間近では、さまざまなサイズ（下記）の多数の腫瘍を示しています。 ove_content &quot;のfo：キープtogether.withinページ=&quot; always &quot;を&gt; <img src="/files/ftp_upload/4100/4100fig5.jpg" alt="図5" /> アルシアンブルーのアプリケーションによって強調図5腫瘍が染色。染料は結腸の正常質感だけでなく、個々の腫瘍の境界を強調する方法に注意してください。このような染色は、定規やデジタル測定による腫瘍領域を精密に測定するのに役立ちます。 <img src="/files/ftp_upload/4100/4100fig6.jpg" alt="図6" /> 図6 AOM / DSSで処理したマウスあたりの腫瘍の平均数の代表的な分布。腫瘍の大部分は、遠位結腸に位置しています注意してください、サイズは&lt;2 mmである。 <img src="/files/ftp_upload/4100/4100fig7.jpg" alt="図8" /> 図7：カセットのコロンのパラフィン包埋縦断（上）H＆E染色（下）次のスライドにd。シミブルー残留シアンはH＆E染色と干渉しないことに注意してください。大きな腫瘍は、スライド画像（円内）に囲まれています。盲腸と肛門の間の3分の結腸全体を区画からの指定 &quot;遠位&quot;、 &quot;中間&quot;、および &quot;近位&quot;結果。 <img src="/files/ftp_upload/4100/4100fig8.jpg" alt="図8" /> 図8遠位結腸のAOM / DSS投与に起因する腫瘍の代表的な組織学。 H＆E、BrdUを、と（トップパネル）50Xと400Xにおけるβ-カテニン染色スライド（下パネル）は、それぞれの人間の大腸腺癌と同様の異型性変化を示しています。

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Relevance to colitis-associated neoplasia in the human: a study of histopathology, B-catenin and p53 expression and the role of inflammation.</a> Carcinogenesis. 21, 757-768 (2000).</li><li>Yoshida, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+forkhead+box+M1+transcription+factor+contributes+to+the+development+and+growth+of+mouse+colorectal+cancer.">The forkhead box M1 transcription factor contributes to the development and growth of mouse colorectal cancer.</a> Gastroenterology. 132, 1420-1431 (2007).</li><li>Suzuki, R. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Strain+differences+in+the+susceptibility+to+azoxymethane+and+dextran+sodium+sulfate-induced+colon+carcinogenesis+in+mice.">Strain differences in the susceptibility to azoxymethane and dextran sodium sulfate-induced colon carcinogenesis in mice.</a> Carcinogenesis. 27, 162-169 (2006).</li><li>Mahler, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Differential+susceptibility+of+inbred+mouse+strains+to+dextran+sulfate+sodium-induced+colitis.">Differential susceptibility of inbred mouse strains to dextran sulfate sodium-induced colitis.</a> Am. 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特別な利害関係は宣言されません。

AOMとDSSの迅速かつ効果的なモデルを用いたマウスの治療のヒト大腸炎関連癌。大腸炎関連癌に寄与する因子の遺伝に関する仮説は容易に遺伝子組み換えマウスに師事することができます13、あるいは16、大腸炎関連癌における薬理学的標的の効果は野生型マウスを使用することによって調べることができる。 このモデルは非常に炎症の設定における大腸?...

<table border="1"><tbody><tr><td> 試薬の名称 </td><td> 会社 </td><td> カタログ番号 </td><td> 注釈 </td></tr><tr><td> C57BL/6Jマウス</td><td>ジャクソン研究所</td><td> 000664 </td><td></td></tr><tr><td>アゾキシメタン（AOM） </td><td>シグマアルドリッチ</td><td> A5486-100MG </td><td> 原液：0.5と-20℃に保たれるように蒸留水に希釈し10 mg / mlの- 1mlのアリコート。 実用的なソリューション：等張で1 mg / mlの（0.9％）食塩水に株式を希薄</td></tr><tr><td>デキストラン硫酸ナトリウム（DSS） </td><td> TDBのコンサルティング</td><td> DB001 </td><td> MWの40 kDaの（他の情報源36から50 kDaの準備が許容され、同一のロットは、単一の実験に使用されるべきである）6 </td></tr><tr><td> Coloviewminiendoscopicシステム</td><td>カールストルツ</td><td>複数</td><td> Becker らを参照してください。機器とセットアップの詳細な説明については、図11 </td></tr><tr><td> TPPラピッドFILTERMAX 500ミリリットルのボトルフィルター、0.22μmのPES </td><td>中西部科学</td><td> TP99500 </td><td>任意の標準的な組織培養フィルターは受諾可能である</td></tr><tr><td>エチルアルコール200プルーフのASC / USP </td><td>薬理AAPER（またはその他の） </td><td> 11ACS200 </td><td>蒸留水で70％に希釈</td></tr><tr><td>イソフルランは、USP </td><td>バトラーアニマルヘルスサプライ</td><td> 4029405 </td><td>ガーゼや麻酔薬に浸した布で小さなガラスの瓶にマウスを置き、 </td></tr><tr><td> 18Gストレートニードル強制経口</td><td>トリーサイエン</td><td> N-008 </td><td></td></tr><tr><td>リン酸緩衝生理食塩水（PBS） </td><td>シグマアルドリッチ</td><td> P5493 </td><td>蒸留水で1X（0.01M）に希釈</td></tr><tr><td>コー​​ルドトレイ（ティッシュテックIIコールドプレート） </td><td>フィッシャー·サイエンティフィック</td><td> NC9491941 </td><td> -20℃で保存</td></tr><tr><td> ImageJのソフトウェア</td><td> NIH（無料ダウンロード） </td><td></td><td> <a href="http://rsbweb.nih.gov/ij/" target="_blank">http://rsbweb.nih.gov/ij/</a> </td></tr><tr><td>ホルムアルデヒド（37％） </td><td>フィッシャー·サイエンティフィック</td><td> F79-500 </td><td> PBS中10％に希釈</td></tr><tr><td> BDのバクト寒天</td><td>フィッシャー·サイエンティフィック</td><td> DF0140-01から0 </td><td>蒸留水で2％溶液を作成するためにホットプレートを使用して、 </td></tr><tr><td> Miltex目のドレッシング鉗子</td><td> MedPlus株式会社</td><td> 18から780 </td><td></td></tr><tr><td> Miltex瞳のはさみ</td><td> MedPlus株式会社</td><td> 18から1430 </td> &lt;TD&gt;カーブドポイントが開いている間にコロンへの損傷を防ぐ。 </td></tr><tr><td>アルシアンブルー8GX（粉末） </td><td>シグマアルドリッチ</td><td> A5268 </td><td> 100ミリリットル3％酢酸（3 mlの氷酢酸+ 97 mlの蒸留水）に1グラムの粉末を追加</td></tr><tr><td>皮ベベル針の添付26 G×3/8と1 mLのツベルクリン注射器</td><td> BD </td><td> 305946 </td><td> AOMの注射用</td></tr></tbody></table>

modeling colitis-associated cancer with azoxymethane (aom) and dextran sulfate sodium (dss)

例えば、クローン病（CD）または潰瘍性大腸炎（UC）などの炎症性腸疾患を持つ個人（IBD）は、健常者の上に結腸直腸癌（CRC）を発症する危険にさらされている。このリスクは広範結腸関与との長年のUCを持つ個人では30％と高いの累積発生率は、病気の期間とその程度に比例している。IBDおよび大腸炎関連癌の1結腸異形成（CAC）は、結果として生じると考えられているこれらの細胞は慢性炎症性サイトカイン環境に浸っている間に2自発的と大腸炎関連癌がある腺の質を共有しながら上皮細胞傷害と修復の繰り返しサイクルで、根底にある分子の一連のイベントは、さまざまであると考えられている。3これは、区別は、CACの特定の動物モデルの必要性を主張している。 いくつかのマウスモデルは、現在、CACの研究のために存在します。デキストラン硫酸sodiUM（DSS）、結腸上皮に対する直接的な毒性作用を持つ薬剤は、慢性的な炎症状態を作成するために複数のサイクルでマウスに水を飲んで投与することができる。十分な期間では、これらのマウスのいくつかは、腫瘍を開発する。プロ発癌性の設定で投与された場合4腫瘍の開発は、このモデルで急いでされています。これらは、腫瘍形成経路の遺伝的変異を持つマウス（APC、p53が、MSH2）だけでなく、マウス遺伝毒性物質（アゾキシメタン[AOM]、1,2 -ジメチルヒドラジン[DMH]）。5で前処理を含む大腸炎関連癌のモデルとして、AOMとDSSの組み合わせは、その再現性、効力、低価格、使いやすさのために人気を得ています。彼らが共有メカニズムを持っているが、AOMはDMHより溶液中でより強力かつ安定していることが判明している。他のモデルで腫瘍の発達は、一般的に要求されますが、数ヶ月は、AOMを注入し、その後、DSSを投与したマウスは、十分に腫瘍を開発7月10日週最後に図6、図7のようにちょっと、AOMとDSSは特定の腫瘍形成株と交配することなく、任意の遺伝的背景のマウス（ノックアウト、トランスジェニックなど）に投与することができる。ここでは、10週間にわたってDSSの3 7日間のサイクルが続くAOMの単回注射を利用したマウスにおける炎症ドリブン結腸腫瘍形成のためのプロトコルを示しています。このモデルは密接に人間のCACで発生したものに似た組織学的および分子の変化を有する腫瘍を誘発し、この病気で発癌と化学予防の研究のための非常に貴重なモデルが用意されています8

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Modeling Colitis-Associated Cancer with Azoxymethane AOM and Dextran Sulfate Sodium DSS

私たちは迅速かつ一貫して人間の大腸炎に見られるものに形態学的および分子の類似点をもつマウスの大腸腫瘍を発生するプロ炎症剤デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）の3つのサイクルが続く遺伝毒性物質のアゾキシメタン（AOM）の投与にプロトコルを実証関連癌。

アゾキシメタン（AOM）とデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）によるモデリング大腸炎関連癌

Individuals with inflammatory bowel disease (IBD), such as Crohn's disease (CD) or ulcerative colitis (UC) are at increased risk of developing colorectal ...

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Research

JoVE Journal

Medicine

Modeling Colitis-Associated Cancer with Azoxymethane (AOM) and Dextran Sulfate Sodium (DSS)

46.5K ビュー.  Washington University School of Medicine. 私たちは迅速かつ一貫して人間の大腸炎に見られるものに形態学的および分子の類似点をもつマウスの大腸腫瘍を発生するプロ炎症剤デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）の3つのサイクルが続く遺伝毒性物質のアゾキシメタン（AOM）の投与にプロトコルを実証関連癌。

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Modeling Stroke in Mice - Middle Cerebral Artery Occlusion with the Filament Model

Stroke is among the most frequent causes of death and adult disability, especially in highly developed countries. However, treatment options to date are very limited. To meet the need for novel therapeutic approaches, experimental stroke research frequently employs rodent models of focal cerebral ischaemia. Most researchers use permanent or transient occlusion of the middle cerebral artery (MCA) in mice or rats.
Proximal occlusion of the middle cerebral artery (MCA) via the intraluminal suture technique (so called filament or suture model) is probably the most frequently used model in experimental stroke research. The intraluminal MCAO model offers the advantage of inducing reproducible transient or permanent ischaemia of the MCA territory in a relatively non-invasive manner. Intraluminal approaches interrupt the blood flow of the entire territory of this artery. Filament occlusion thus arrests flow proximal to the lenticulo-striate arteries, which supply the basal ganglia. Filament occlusion of the MCA results in reproducible lesions in the cortex and striatum and can be either permanent or transient. In contrast, models inducing distal (to the branching of the lenticulo-striate arteries) MCA occlusion typically spare the striatum and primarily involve the neocortex. In addition these models do require craniectomy. In the model demonstrated in this article, a silicon coated filament is introduced into the common carotid artery and advanced along the internal carotid artery into the Circle of Willis, where it blocks the origin of the middle cerebral artery. In patients, occlusions of the middle cerebral artery are among the most common causes of ischaemic stroke. Since varying ischemic intervals can be chosen freely in this model depending on the time point of reperfusion, ischaemic lesions with varying degrees of severity can be produced. Reperfusion by removal of the occluding filament at least partially models the restoration of blood flow after spontaneous or therapeutic (tPA) lysis of a thromboembolic clot in humans.
In this video we will present the basic technique as well as the major pitfalls and confounders which may limit the predictive value of this model.

Filamentous occlusion of the Middle cerebral artery is a common model for studying ischemic stroke in mice.

マウスにおけるモデリングのストローク - フィラメントモデルと中大脳動脈閉塞

Stroke is among the most frequent causes of death and adult disability, especially in highly developed countries. However, treatment options to date are ...

医学

Modeling and Imaging 3-Dimensional Collective Cell Invasion

A defining characteristic of cancer malignancy is invasion and metastasis 1. In some cancers (e.g. glioma 2), local invasion into surrounding healthy tissue is the root cause of disease and death. For other cancers (e.g. breast, lung, etc.), it is the process of metastasis, in which tumor cells move from a primary tumor mass, colonize distal sites and ultimately contribute to organ failure, that eventually leads to morbidity and mortality 3. It has been estimated that invasion and metastasis are responsible for 90&#37; of cancer deaths 4. As a result, there has been intense interest in identifying the molecular processes and critical protein mediators of invasion and metastasis for the purposes of improving diagnosis and treatment 5.
A challenge for cancer scientists is to develop invasion assays that sufficiently resemble the in vivo situation to enable accurate disease modeling 6. Two-dimensional cell motility assays are only informative about one aspect of invasion and do not take into account extracellular matrix (ECM) protein remodeling which is also a critical element. Recently, research has refined our understanding of tumor cell invasion and revealed that individual cells may move by elongated or rounded modes 7. In addition, there has been greater appreciation of the contribution of collective invasion, in which cells invade in strands, sheets and clusters, particularly in highly differentiated tumors that maintain epithelial characteristics, to the spread of cancer 8.
We present a refined method 9 for examining the contributions of candidate proteins to collective invasion 10. In particular, by engineering separate pools of cells to express different fluorescent proteins, it is possible to molecularly dissect the activities and proteins required in leading cells versus those required in following cells. The use of RNAi provides the molecular tool to experimentally disassemble the processes involved in individual cell invasion as well as in different positions of collective invasion. In this procedure, mixtures of fluorescently-labeled cells are plated on the bottom of a Transwell insert previously filled with Matrigel ECM protein, then allowed to invade "upwards" through the filter and into the Matrigel. Reconstruction of z-series image stacks, obtained by confocal imaging, into three-dimensional representations allows for visualization of collectively invading strands and analysis of the representation of fluorescently-labeled cells in leading versus following positions.

Models of tumor cell invasion into three-dimensional extracellular matrix better reflect the in vivo situation than two-dimensional motility assays. Using matrix invasion assays combined with confocal imaging of fluorescently-labeled cells, detailed information on invasion modes and the distinct contributions of leading versus following cells can be obtained.

モデリングとイメージング、3次元の集団細胞浸潤

A defining characteristic of cancer malignancy is invasion and metastasis 1. In some cancers (e.g. glioma 2), local invasion into surrounding healthy ...

Heterotypic Three-dimensional In Vitro Modeling of Stromal-Epithelial Interactions During Ovarian Cancer Initiation and Progression

Epithelial ovarian cancers (EOCs) are the leading cause of death from gynecological malignancy in Western societies. Despite advances in surgical treatments and improved platinum-based chemotherapies, there has been little improvement in EOC survival rates for more than four decades 1,2. Whilst stage I tumors have 5-year survival rates &gt;85%, survival rates for stage III/IV disease are &lt;40%. Thus, the high rates of mortality for EOC could be significantly decreased if tumors were detected at earlier, more treatable, stages 3-5. At present, the molecular genetic and biological basis of early stage disease development is poorly understood. More specifically, little is known about the role of the microenvironment during tumor initiation; but known risk factors for EOCs (e.g. age and parity) suggest that the microenvironment plays a key role in the early genesis of EOCs. We therefore developed three-dimensional heterotypic models of both the normal ovary and of early stage ovarian cancers. For the normal ovary, we co-cultured normal ovarian surface epithelial (IOSE) and normal stromal fibroblast (INOF)&nbsp;cells, immortalized by retrovrial transduction of the catalytic subunit of human telomerase holoenzyme (hTERT) to extend the lifespan of these cells in culture. To model the earliest stages of ovarian epithelial cell transformation, overexpression of the CMYC oncogene in IOSE cells, again co-cultured with INOF cells. These heterotypic models were used to investigate the effects of aging and senescence on the transformation and invasion of epithelial cells. Here we describe the methodological steps in development of these three-dimensional model; these methodologies aren't specific to the development of normal ovary and ovarian cancer tissues, and could be used to study other tissue types where stromal and epithelial cell interactions are a fundamental aspect of the tissue maintenance and disease development.

Heterotypic Three-dimensional In Vitro Modeling of Stromal-Epithelial Interactions During Ovarian Cancer Initiation and Progression

We describe methodologies for establishing in vitro heterotypic three-dimensional models comprising ovarian fibroblasts and normal ovarian surface or ovarian cancer epithelial cells. We discuss the use of these models to study stromal-epithelial interactions that occur during ovarian cancer development.

三次元異<em&gt; in vitroで</em卵巣がんの発生と進行中に間質相互作用の上皮&gt;モデリング

Epithelial ovarian cancers (EOCs) are the leading cause of death from gynecological malignancy in Western societies. Despite advances in surgical ...

Retinal Detachment Model in Rodents by Subretinal Injection of Sodium Hyaluronate

Subretinal injection of sodium hyaluronate is a widely accepted method of inducing retinal detachment (RD). However, the height and duration of RD or the occurrence of subretinal hemorrhage can affect photoreceptor cell death in the detached retina. Hence, it is advantageous to create reproducible RDs without subretinal hemorrhage for evaluating photoreceptor cell death. We modified a previously reported method to create bullous and persistent RDs in a reproducible location with rare occurrence of subretinal hemorrhage. The critical step of this modified method is the creation of a self-sealing scleral incision, which can prevent leakage of sodium hyaluronate after injection into the subretinal space. To make the self-sealing scleral incision, a scleral tunnel is created, followed by scleral penetration into the choroid with a 30 G needle. Although choroidal hemorrhage may occur during this step, astriction with a surgical spear reduces the rate of choroidal hemorrhage. This method allows a more reproducible and reliable model of photoreceptor death in diseases that involve RD such as rhegmatogenous RD, retinopathy of prematurity, diabetic retinopathy, central serous chorioretinopathy, and age-related macular degeneration (AMD).

Creating experimental retinal detachments with a reproducible and sustained height of detachment, and without subretinal hemorrhage, is important for studying the pathophysiology of photoreceptor cell loss in retinal disease and evaluating potential therapeutic interventions. Here, we report such a method in detail.

ヒアルロン酸ナトリウムの網膜下注入によるげっ歯類における網膜剥離モデル

Subretinal injection of sodium hyaluronate is a widely accepted method of inducing retinal detachment (RD). However, the height and duration of RD or the ...

Modeling Spontaneous Metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC) in Mice Following Nephrectomy

One of the key challenges to improved testing of new experimental therapeutics in renal cell carcinoma (RCC) is the development of models that faithfully recapitulate early- and late-stage metastatic disease progression. Typical tumor implantation models utilize ectopic or orthotopic primary tumor implantation, but few include systemic spontaneous metastatic disease that mimics the clinical setting. This protocol describes the key steps to develop RCC disease progression stages similar to patients. First, it uses a highly metastatic mouse tumor cell line in a syngeneic model to show orthotopic tumor cell implantation. Methods include superficial and internal implantation into the sub-capsular space with cells combined with matrigel to prevent leakage and early spread. Next it describes the procedures for excision of tumor-bearing kidney (nephrectomy), with critical pre- and post- surgical mouse care. Finally, it outlines the steps necessary to monitor and assess micro-and macro-metastatic disease progression, including bioluminescent imaging as well provides a detailed visual necropsy guide to score systemic disease distribution. The goal of this protocol description is to facilitate the widespread use of clinically relevant metastatic RCC models to improve the predictive value of future therapeutic testing.&#160;

Modeling Spontaneous Metastatic Renal Cell Carcinoma mRCC in Mice Following Nephrectomy

Models of spontaneous metastatic renal cell carcinoma (RCC) disease progression can be used for evaluating treatments in a clinically relevant setting. This protocol demonstrates different procedures for orthotopic kidney tumor cell implantation, proper nephrectomy, and finally outlines a necropsy guide for visual and bioluminescent scoring of metastatic burden and localization.

腎摘出後のマウスにおける自発転移性腎細胞癌（MRCC）をモデル化する

One of the key challenges to improved testing of new experimental therapeutics in renal cell carcinoma (RCC) is the development of models that faithfully ...

Working with Human Tissues for Translational Cancer Research

Medical research for human benefit is greatly impeded by the necessity for human tissues and subjects. However, upon obtaining consent for human specimens, precious samples must be handled with the greatest care in order to ensure integrity of organs, tissues, and cells to the highest degree. Unfortunately, tissue processing by definition requires extraction of tissues from the host, a change which can cause great cellular stress and have major repercussions on subsequent analyses. These stresses could result in the specimen being no longer representative of the site from which it was retrieved. Therefore, a strict protocol must be adhered to while processing these specimens to ensure representativeness. The desired assay(s) must also be taken into consideration in order to ensure that an optimal technique is used for sample processing. Outlined here is a protocol for tissue retrieval, processing and various analyses which may be performed on processed tissue in order to maximize downstream production from limited tissue samples.

Translational cancer research is dependent on extraction of human tissues. Much work has gone into optimizing extraction methods for ex vivo analysis. Here, we describe tissue processing methods allowing for maximal data output from limited samples.

トランスレーショナルがん研究のためのヒト組織での作業

Medical research for human benefit is greatly impeded by the necessity for human tissues and subjects. However, upon obtaining consent for human ...

Modeling Encephalopathy of Prematurity Using Prenatal Hypoxia-ischemia with Intra-amniotic Lipopolysaccharide in Rats

Encephalopathy of prematurity (EoP) is a term that encompasses the central nervous system (CNS) abnormalities associated with preterm birth. To best advance translational objectives and uncover new therapeutic strategies for brain injury associated with preterm birth, preclinical models of EoP must include similar mechanisms of prenatal global injury observed in humans and involve multiple components of the maternal-placental-fetal system. Ideally, models should produce a similar spectrum of functional deficits in the mature animal and recapitulate multiple aspects of the pathophysiology. To mimic human systemic placental perfusion defects, placental underperfusion and/or chorioamnionitis associated with pathogen-induced inflammation in early preterm birth, we developed a model of prenatal transient systemic hypoxia-ischemia (TSHI) combined with intra-amniotic lipopolysaccharide (LPS). In pregnant Sprague Dawley rats, TSHI via uterine artery occlusion on embryonic day 18 (E18) induces a graded placental underperfusion defect associated with increasing CNS damage in the fetus. When combined with intra-amniotic LPS injections, placental inflammation is increased and CNS damage is compounded with associated white matter, gait and imaging abnormalities. Prenatal TSHI and TSHI+LPS prenatal insults meet several of the criteria of an EoP model including recapitulating the intrauterine insult, causing loss of neurons, oligodendrocytes and axons, loss of subplate, and functional deficits in adult animals that mimic those observed in children born extremely preterm. Moreover, this model allows for the dissection of inflammation induced by divergent injury types.

Encephalopathy of prematurity encompasses the central nervous system abnormalities associated with injury from preterm birth. This report describes a clinically relevant rat model of in utero transient systemic hypoxia-ischemia and intra-amniotic lipopolysaccharide administration (LPS) that mimics chorioamnionitis, and the related impact of infectious stimuli and placental underperfusion on CNS development.

ラットにおける羊膜内リポ多糖で出生前低酸素性虚血を使用した未熟児のモデル化脳症

Encephalopathy of prematurity (EoP) is a term that encompasses the central nervous system (CNS) abnormalities associated with preterm birth. To best ...

Modeling the Early Steps of Ovarian Cancer Dissemination in an Organotypic Culture of the Human Peritoneal Cavity

The pattern of ovarian cancer metastasis is markedly different from that of most other epithelial tumors, because it rarely spreads hematogenously. Instead, ovarian cancer cells exfoliated from the primary tumor are carried by peritoneal fluid to metastatic sites within the peritoneal cavity. These sites, most notably the abdominal peritoneum and omentum, are organs covered by a mesothelium-lined surface. To investigate the processes of ovarian cancer dissemination, we assembled a complex three-dimensional culture system that reconstructs the lining of the peritoneal cavity in vitro. Primary human fibroblasts and mesothelial cells were isolated from human omentum. The fibroblasts were then mixed with extracellular matrix and covered with a layer of the primary human mesothelial cells to mimic the peritoneal and omental surfaces encountered by metastasizing ovarian cancer cells. The resulting organotypic model is, as shown, used to examine the early steps of ovarian cancer dissemination, including cancer cell adhesion, invasion, and proliferation. This model has been used in a number of studies to investigate the role of the microenvironment (cellular and acellular) in early ovarian cancer dissemination. It has also been successfully adapted to high throughput screening and used to identify and test inhibitors of ovarian cancer metastasis.

Here, we present a protocol to construct a three-dimensional in vitro model of the lining of the peritoneal cavity, composed of primary human mesothelial cells and fibroblasts layered with extracellular matrix, as a tool to investigate ovarian cancer cell adhesion, invasion, and proliferation.

ヒト腹腔器官培養における卵巣癌普及の初期段階のモデル化

The pattern of ovarian cancer metastasis is markedly different from that of most other epithelial tumors, because it rarely spreads hematogenously. ...

Modeling Chemotherapy Resistant Leukemia In Vitro

It is well established that the bone marrow microenvironment provides a unique site of sanctuary for hematopoietic diseases that both initiate and progress in this site. The model presented in the current report utilizes human primary bone marrow stromal cells and osteoblasts as two representative cell types from the marrow niche that influence tumor cell phenotype. The in vitro co-culture conditions described for human leukemic cells with these primary niche components support the generation of a chemoresistant subpopulation of tumor cells that can be efficiently recovered from culture for analysis by diverse techniques. A strict feeding schedule to prevent nutrient fluxes followed by gel type 10 cross-linked dextran (G10) particles recovery of the population of tumor cells that have migrated beneath the adherent bone marrow stromal cells (BMSC) or osteoblasts (OB) generating a "phase dim" (PD) population of tumor cells, provides a consistent source of purified therapy resistant leukemic cells. This clinically relevant population of tumor cells can be evaluated by standard methods to investigate apoptotic, metabolic, and cell cycle regulatory pathways as well as providing a more rigorous target in which to test novel therapeutic strategies prior to pre-clinical investigations targeted at minimal residual disease.

Modeling Chemotherapy Resistant Leukemia In Vitro

The current report summarizes a protocol that can be utilized to model the influence of the bone marrow microenvironment niche on leukemic cells with emphasis placed on enrichment of the most chemoresistant subpopulation.

モデル化学療法抵抗性白血病<em&gt;インビトロ</em

It is well established that the bone marrow microenvironment provides a unique site of sanctuary for hematopoietic diseases that both initiate and ...

Modeling and Simulations of Olfactory Drug Delivery with Passive and Active Controls of Nasally Inhaled Pharmaceutical Aerosols

There are many advantages of direct nose-to-brain drug delivery in the treatment of neurological disorders. However, its application is limited by the extremely low delivery efficiency (&#60; 1%) to the olfactory mucosa that directly connects the brain. It is crucial to develop novel techniques to deliver neurological medications more effectively to the olfactory region. The objective of this study is to develop a numerical platform to simulate and improve intranasal olfactory drug delivery. A coupled image-CFD method was presented that synthetized the image-based model development, quality meshing, fluid simulation, and magnetic particle tracking. With this method, performances of three intranasal delivery protocols were numerically assessed and compared. Influences of breathing maneuvers, magnet layout, magnetic field strength, drug release position, and particle size on the olfactory dosage were also numerically studied.
From the simulations, we found that clinically significant olfactory dosage (up to 45%) were feasible using the combination of magnet layout and selective drug release. A 64 -fold higher delivery of dosage was predicted in the case with magnetophoretic guidance compared to the case without it. However, precise guidance of nasally inhaled aerosols to the olfactory region remains challenging due to the unstable nature of magnetophoresis, as well as the high sensitivity of olfactory dosage to patient-, device-, and particle-related factors.

This manuscript reviews the modeling and simulations of different protocols to deliver medications to the olfactory region in image-based nasal airway models. Multiple software modules are used to develop the anatomically accurate nose model, generate computational mesh, simulate nasal airflows, and predict particle deposition at the olfactory region.

経鼻吸入医薬品エアロゾルのパッシブとアクティブコントロールを使用した嗅覚ドラッグデリバリーのモデリングとシミュレーション

There are many advantages of direct nose-to-brain drug delivery in the treatment of neurological disorders. However, its application is limited by the ...