英国医学研究評議会の助成金によって完全に資金が供給されたこの仕事 (参照を許可: 氏/M007006/1) Sunjeev Kamboj とラヴィ Das に授与されます。メモリ検索の手順の洗練およびキュー画像のソースの恵み gale 社が行った。操縦手順貢献のケイティ ・ ウォルシュとジョシー Hanniford に感謝したいと思います。

すべての著者はある知的、財政、または生物医学的利益相反を開示します。

本プロトコルでは、アルコール配信 (検索 + PE) 確率を最大化する予測誤差を明示的に生成するアルコール MRM 検索プロシージャ MRMs は不安定に自然主義的なアルコールをについて説明します。この検索の手順は、最近の実験的作業メモリの不安定化予測誤差の必要性を示すと消長過程60を魅力的なのアカウントを取る。それは 2 つの論文28,46以降の行動介入 (counterconditioning および認知的再評価) からアルコール MRMs の指数の最も深遠な変化を生成するが示されているし、さらにいます。創薬モデルで検証。プロシージャが、PE を内蔵するいないとの評価のためのプラットフォームとして使用する必要があります他のメモリ再活性化技術を大幅に改善を表しますこの効果は学習履歴の独立するが表示されます、ので後不安定不適応の飲酒行動を減らすため介入。技術のような洗練さは、reconsolidation フィールド (下記参照) に null の所見に照らして特に重要です。また、RET + PE 法かなり応用の意義には、さまざまな検索後の再学習方法との組み合わせで適用される場合があります。たとえば、我々 は意味記憶と RET + PE 再評価、一般的認知行動療法46で使用される典型的な適応的感情調節技術によって続いて使用して渇望に及ぼす影響を実証しました。
手順は簡単に参加者のグループの特徴に合うように変更されます。たとえば、counterconditioning 中に CS + s で使用される刺激は、ワインの写真、参加者は主にワインを好む場合変更できます。また、プロシージャはタバコ喫煙者で採用されている場合は、喫煙関連刺激を使用できます。
効果的な counterconditioning は、強力な嫌悪感の手がかりに依存します。消長の中に十分な学習を確保するため、強力な嫌悪反応を誘発する可能性のある visual の Ucs を選択します。これらは視覚的な手掛かりであるが味覚嫌悪感 (例えば、汚染関連画像; 食品腐敗の画像) に関連性がある必要があります。(ここでは使用濃度でデナトニウム安息香酸) 以外の代替味覚 UCS を使用する場合強く苦味応答を活性化する化合物をお勧めします。
期待の違反を使用して、それは理論的には他の方法を使用して PE を生成することが、不安定でその有効性は確実報酬思い出をエンコードが未だ示されるべき。我々 が試験的我々 はこの手順46を使用して説得力のある、メモリ変更を示さなかったがアルコール (予期せず苦い味のアルコールを使用して) の予期しない切り下げを伴う代替手順。
グループに参加者のランダム化は、特性アンケート対策基準の違いを防ぐ必要があります。この場合、ただし、これらの違いは結果の混合効果分析における変量効果としてモデル必要があります。著者をお勧めします、補足のアプローチは、検索と counterconditioning 日前日は余分なベースラインを含めることです。これにより、既存のグループの違いは、これらの違いの信頼性のより良い評価と研究者のような違いを防ぐためにグループを層別ランダム化のオプションを与えます。
効果的な PE を生成するために参加者が検索時に関連する意外な発生を経験することが不可欠です。期待の違反を使用すると、ここで説明されているように、彼らは誤っていないが指示される時点でアルコールを消費しないように、参加者がこのステップの間に観察されるを確認します。これに関連して、参加者がアルコール報酬への期待を生成した後アルコールを保留する実験者の意図の認識が不可欠です。そのため、プロトコルには詐欺の必要度が含まれます。デブリーフィング、時に参加者が他の人とプロトコルを説明する必要があることを認識を確認します。
証拠の手順はしっかり思い出を不安定し、そう確率を最大化するために設計されていますが、現在は不安定化が発生したかどうかを評価する独立した手段はありません。これはの日付にすべての手順メモリ不安定化の制限と後不安定化介入試験での null の効果、解釈が難しいの介入または失敗を効力感が低いため十分になるなど、MRMs を最初の場所で不安定に。
訓練を受けた非刺激する Ret + PE 依存 counterconditioning 効果の顕著な一般化は、臨床実施のため有望視されるこのアプローチです。ただし、有効性の実証は、問題飲酒、アルコール使用障害を持たないと実験 (非臨床) の設定に制限されます。
関連して、手順は簡単に合わせられるが、それは不明で RET + PE プロシージャが (変更されたフォーム) に同様に効果があるかどうかで人口を使用して別の (不法な) 物質 MRMs の不安定化に。ほうが効果的な少なくともアルコール MRMs はもっと overlearned する可能性が高い、堅牢で、ほとんど麻薬の MRMs よりクロス コンテキストと考えています。ただし、実験的に検証することはこれと提示キューの数の変動または彼らの正確な性質をどのように敏感なプロシージャの有効性は知られているではないです。したがって、異なる薬剤を使用して人口の手順と異なる検索手がかりとして人口固有報酬 maladaptations 後不安定化介入を仕立ての実験をお勧めします。
-上記測定問題を解決するには、すなわち効果的なメモリ不安定化 - を推論する後不安定化介入の有効性への依存の不安定化の主体的な取り組みが必要です。我々 はこの問題を解決するための脳波と精神生理学的手法を開発している現在、これらはリクエスト完了時になります。
この技術の臨床的有用性を確立するには、問題飲酒の重大度の範囲にわたって実装が必要。さらに、この手順を治療を求める人々 に受け入れられるかどうかを決定する臨床指向の研究が欠かせない。

過去 20 年間ルイスと同僚1の精液の仕事の建物はメモリ reconsolidation2,3のプロセスを介して確立された (連結) 思い出の可塑性の前例のない可能性を強調しています。.消長思い出が取得した4が特定の状況下で発生して5と分子6における異なる段階 2 つの一時的で構成されます: 初期不安定化7およびそれに続く restabilization8.次の検索による記憶の不安定化、記憶入力新規情報9,10,11定款を変更される可能性が 'アクティブ'、可鍛性の状態,12、または弱体化の分子経路の薬理学的干渉 restabilization13,14,15,16に必要です。この '消長のウィンドウ、' の不安定化と restabilization、間隔 1 〜 6 時間を持続させるし、病因における重要な役割を果たすと考えられている不適応報酬思い出 (MRMs) を直接妨害するユニークな機会を表します17、進行18、および物質のメンテナンス19,20は、アルコール使用障害のような疾患 (泡) を使用します。
MRMS が団体に可用性、環境刺激または '薬キュー' リンク パブロフ メカニズムを通じて形成し酔わせると報酬薬21の効果です。MRMs 顕現22より価値のある薬剤の手がかりを吹き込むとやる気を起こさせるプロパティこれらの手がかりをつかむ注意23、その渇望をトリガーし泡を持つ人々 に薬を求めて使用行動に動機を与えます。これら MRMs したがって薬物キューが発生24再発をトリガーするために責任があると考えられています。泡の長期的な臨床管理の主な課題は、したがって再発21の発生率を減らす必要があります、拡張機能によって、薬物摂取を促進する MRMs の能力を減らすことです。消長ウィンドウは、彼らが再発に寄与しにくいフォームに安定している間 MRMs を更新することによってこの目的を達成するためにエキサイティングな機会を提供しています。
最近の研究は、これは純粋行動介入10,25を使用して達成することができますを示しています。これらは、ヘロイン中毒者26、喫煙者27、危険な飲酒28渇望と薬剤関連の報酬メトリックの深い削減を生成できます。それらを不安定にする MRMs (薬の手がかりを通常簡単に暴露) の簡単なリマインダーを与えるし、その後再関連付けることによって薬物キュー薬剤 (絶滅)、または嫌悪の成果 (counterconditioning)29の欠如と MRMs が安定している間、薬手がかりと成果との間の関連付けは、更新されたより適応形で安定します。これらの書き直された MRMs 再発はサポートされなくなりました。これらの唯一の違い標準的な絶滅または counterconditioning の介入が MRMs - 薬物 cue - 学習の介入前に簡単な露出によって作り出したの不安定化と検索。彼らしたがって通常 '検索絶滅' または ' 取得-counterconditioning' 介入として呼ばれます。
しかし、今これらの介入30,31,32,33と矛盾する結果を示す研究の重要な体があります。これは、部分的に可塑性促進蛋白質34発現の個人差によって説明されるかもしれない。ただし、検索は必要が十分ではない4,35,36メモリ不安定化のため、メモリが不安定またはないかどうかを決定する特定の境界条件もがあります。研究にするこれらの境界条件だった可能性が高い手術範囲も変化。これらの条件の中でチーフがメモリ年齢 (年代学)37と強度 (強化履歴)38,39, アラーム トライアル5の期間との不一致35,の発生予測エラー (PE)41,42,43として知られている、リトリーブ中に予測と実際の結果の間の40 。PE は中央報酬 '学習信号'44,45学習の過程で減少すると、これらの要因が相互に関連します。PE は、経験から予測の誤りを反映したメモリでエンコードされた予想される結果と実際の結果の違いをエンコードします。学習を計上する PE の発生を最小限に抑えることです。MRMs - これは長年にわたって形成している - のような古い、強く鉄筋の思い出では、さまざまな状況で成果の非常に良い予測力があります。など、不安定化抵抗でこれらのトレースを贈る通常の条件下で MRMs が取得されるとき、小さな PE が生成されます。
この知識を活用し、検索とアルコール MRMs 検索で PE を最大化することによって不安定になるこれらの思い出の尤度を最大化することを目的 (検索 + PE) の PE 生成手順を開発しました。私たちは、その後 counterconditioning を引き起こす危険な飲酒28,46MRMs アルコールの包括的な更新を示しています。本稿では検索 + PE の実装を説明しますこれらの思い出を書き換える感覚 counterconditioning 技術と共に MRMs、アルコールが不安定になるための手順。
検索 + PE 手順の最後の瞬間に飲酒を防止しアルコール報酬の参加者の平均を最大化することばによる命令を使用します。厳密学習歴史の知識がなくてもこの PE の最大化は推定 MRMs 不安定化の可能性を最大化し、指標の改善の後不安定行動介入の効果をテストするためのプラットフォームを提供します不適応報酬メモリ。ここで我々 は28その他後続の嫌悪感に基づく counterconditioning でこの手順を実装する方法について述べる29 MRMs を更新するための効果的な学習法に示されています。ただし、検索 + PE 代替ポスト検索薬物介入と学習に基づく介入25の他の多くの形態との組み合わせでは手順もされる可能性があります。

<table>
	<tbody>
		<tr>
			<td>Multipipette M4 x 1</td>
			<td>Eppendorf</td>
			<td>4982 000.012</td>
			<td>High-accuracy pipette for dosing Bitrex</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Combitips advanced 0.2ml x 1000</td>
			<td>Eppendorf</td>
			<td>0030 089.413</td>
			<td>Syringe tip for use with Micropipette for dosing Bitrex</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Simax 100ml measuring cylinder</td>
			<td>Phillip Harris</td>
			<td>B8A73325</td>
			<td>Any suitable measuring cylinder may be used</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Bitrex (2.5% w/v aqueaous Denatonium Benzoate solution)</td>
			<td>Mcfarlan Smith</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Bitter solution for counterconditioning drink UCSs</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>International Affective Picture System images</td>
			<td>International Affective Picture System (Lang et al, 2008)</td>
			<td>(http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html)</td>
			<td>Upon request from Margaret Bradley&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Stimulus presentation monitor with 1024 x768 colour display minimum</td>
			<td>Dell&#160;</td>
			<td>N/A</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Eyelink 1000 Core System</td>
			<td>SR Research</td>
			<td>Desktop-type mount</td>
			<td>Other eye-tracking systems can be used</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Experiment Builder</td>
			<td>SR Resesarch</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Other systems (Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy etc) can be used</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>DataViewer</td>
			<td>SR Resesarch</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Use software as appropriate to eye tracker setup</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>SPSS 21.0 for Windows</td>
			<td>IBM</td>
			<td>Base Package</td>
			<td>Use any appopriate statistical software</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Lion Alcometer 500</td>
			<td>Lion Laboratories</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Any accurate alcohol breath testing device may be used</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Terumo 5ml syringe</td>
			<td>MediSupplies</td>
			<td>PMCO595</td>
			<td>Any 5ml syringe may be used</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Mini Table Top Scale</td>
			<td>On Balance</td>
			<td>MTT-200</td>
			<td>Any high-accuracy scales may be used</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Non-alcoholic beer</td>
			<td>Bavaria</td>
			<td>N/A</td>
			<td>Any brand non-acloholic beer may be used</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a prediction error-driven retrieval procedure for destabilizing and rewriting maladaptive reward memories in hazardous drinkers

不適応の報酬の思い出 (MRMs) が次の検索以降の新しい学習によるその修正を許可する特定の条件の下で不安定になり。しかし、堅牢な (十分なリハーサル) 年代順に古い MRMs など物質の基礎となる使用障害、不安定にしない簡単に取得するときとします。キーの取得中にメモリの不安定化の確定は、予測エラー (PE) です。危険な飲酒で具体的に PE の世代したがって MRM の不安定化の可能性を最大化することを目的とするアルコール MRMs 検索手順について述べる。プロシージャは、明示的にアルコール消費量の平均を生成する、典型的なアルコール キュー画像 (検索 + PE) の簡単なセットのプレゼンテーション、次この期待 (源泉徴収アルコール) に違反している必要があります。制御手順を同じキュー映像提示を伴うが、最小限 PE (PE 取得無) を生成する消費されるアルコールを許可またはオレンジ ジュース キュー (検索 + PE) を提示することによってアルコール MRMs、検索せずに PE を生成します。その後、消長する前にアルコール キュー報酬関連付けを書きなおすことによって MRM の不安定化をプローブする感覚の嫌悪感に基づく counterconditioning 手順をについて説明します。このプロシージャ ペア アルコールは、病原体の嫌悪感と味覚嫌悪感を生成する非常に苦い味見ソリューション (デナトニウム安息香酸)、イメージのキューします。次の検索 + PE、しかし、ないの検索 + PE または PE 取得無、counterconditioning MRM 書き換えによってアルコール キュー評価、注意の捕捉とアルコール渇望の削減を持続的なインデックスとしての証拠が生成されます。

主観的な措置の基準でグループ平均を比較します。グループはアルコール、嫌悪感感度/性向、ソクラテスと NAEQ のスコアと瞬間的な渇望の基準摂取量の相当する必要があります (ACQ-今)。解析を続ける必要があるかどうか、ベースラインにこれらの対策の違いがあります、ランダム効果59に含まれる混合効果モデルとこれらのメジャーを使用して。これらの解析のパフォーマンスは、ここでは説明しません。結果としてこれで各グループのレポートの肯定的なアルコール飲酒測定の頻度を評価します。
を通じて絵と対になって繰り返される s を減らす大幅 + CS + s と CS の快評価 (前に counterconditioning)、ベースラインで差は認められなかったが、counterconditioning ビール CS 快評価の試験に分岐し、苦い飲み物 Ucs。CS + s と CS-s は、ベースラインで異なる場合、ランダムを傍受し、斜面を混合効果モデルを使用して、これらのデータを分析します。CS s 決して Ucs、快さの減少を示していないので、ペアになっています。図 2 (Dasらから代表的なデータで示されているように、counterconditioning が成功すると、されている場合相互作用試験 (ベースライン、裁判 1, 2, 3 & 4) x (CS + 対 CS-) CS 型で表されます28)
MRM ネットワークの書き換えの証拠はアルコールの刺激を愉しむ評価の一般化された減がでない中立的な刺激 (8 日) フォローします。RET + PE 群では、減らされた快評価された CS の + s (ビール CS + s) 検索/counterconditioning タスクで使用するだけでなく、新しいビールの応答で明らかとワインの画像で初めて評価フォロー アップ。統計学的にこれは明らかに CS 型 (ビール CS + ニュートラル CS-小説ビール, 小説ワイン) x (RET + PE、RET + PE、RET ありません PE) グループの相互作用。Dasらからこのパターンを示す例の結果28は、図 3のとおりです。
オプションの注意バイアス タスクの結果のこのパターンを調べます。注意バイアスは、対象となるアルコール画像 - 滞留時間として計算されます構成一致非ターゲットのペア画像上滞留時間。0 のスコアがバイアスを示しません、肯定的なスコア アルコール刺激と負のスコアに向かって注意バイアス アルコール写真に眼球運動嫌悪感。Dasらの代表的な結果28は、図 4のとおりです。アルコールでイメージをフォロー (8 日) に眼球運動嫌悪感が x の CS 型相互作用の重要なグループによって示される生産された RET + PE 群のみ、見ることができます。
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56097/56097fig1.jpg"> 図 1:3 つの検索グループおよび予測エラー手順の概略図。 省略へのキー: RET + PE = 検索 + 予測誤差;アルコール記憶を取得して源泉徴収アルコールが想定しているグループ。RET + PE 無= 検索 + 予測エラー;アルコール記憶を取得し、期待どおりにアルコールを消費するグループ。いいえ RETPE +検索 + 予測エラー = なしこのグループは、アルコールの思い出を取得しません、源泉徴収のオレンジ ジュースを期待しています。生体内でドリンク: RET + PE や RET + PE 無ないの RET グループでオレンジ ジュース 150 mL グラスでのビールの 150 mL ガラス。1) in vivo ドリンク:参加者のグループに関連するドリンクは参加者の前に置かれ、画面が表示されますプロンプトに従ってこの飲み物を消費すると言われる後愉しみのための写真のシリーズを評価します。2)キューのイメージ評価:RET + PE と RET + PE 無の参加者率ビールの 4 つのイメージ、快のソフトド リンク (コーヒー、コーラ) の 2 つの画像。体内露出ビールとこれらのグループで思い出を飲んでビール画像トリガー取得した評価を簡単な。いいえ RET 料金オレンジ ジュースの 4 つの画像と快のソフトド リンク画像をグループ化し、こうしてアルコール思い出を取得できません。3)予測誤差:すべての参加者は、彼らはプロシージャの先頭で生体内でドリンクを飲んで、PE が RET + PE といいえ RET PE の参加者が彼らの前に飲み物を消費することを防ぐことによって生じるように言われます。RET + PE 無で、飲み物は、PE を醸成しない期待どおりに消費されます。4) ディス トラクター: 高ワーキング メモリ タスクが実行されます (散文リコール、桁スパン、カテゴリ、およびことばによる流暢) 参加者をそらすと検索タスクからそれらを外します。5) 介入: ビールのイメージ、嫌悪感を誘発する画像と非常に苦い飲み物とペアになって counterconditioning タスク。この手順はビール画像と RET + PE の既存の関連付けを上書きする嫌悪感の経験間の関連付けを作成することを目的とアルコール記憶の不安定化によるグループ。<a href="//cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/56097/56097fig1large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56097/56097fig2.jpg"> 図 2: counterconditioning の中にニュートラルおよびビールの合図の快さ評価 (± SEM) を意味します。代表変更 CS + s (ビールのイメージが嫌な結果と共に) および CS-s (中立的な画像の中立的な成果とペア) の快評価 counterconditioning、Dasらからの経過28 counterconditioning ビール画像に対応エアコン嫌悪感を呼び出すことを目的、としてこれらのイメージの知覚の快さが counterconditioning 中に減らす必要があります。評価基準に違いはありませんが、counterconditioning のコース上に CS + s を減らします。* * = CS + > < p0.001 での CS -。<a href="//cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/56097/56097fig2large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56097/56097fig3.jpg"> 図 3: 快の評価 (± SEM) counterconditioned、新規アルコール四角形とテストで中立的なアクセスを意味代表は、 Das らから検索 (RET) 予測誤差 (PE) (RET + PE) に続く counterconditioning の実行後 7 日間アルコール画像の快適性評価 (好み) の削減を一般化しました。28このパターン、RET + PE ではアルコールに関する報酬アソシエーションの書き換えと一致。キー:ニュートラル CS - counterconditioning 中に中立的な画像と共にコーヒーとコーラのイメージを =。ビール CS + counterconditioning 中に嫌な結果と共にビール画像を =。小説ビール= 以前は目に見えないビール画像。ワイン= previousy 目に見えない画像をワインします。* = pで重要な一対比較 < 0.05、ボンフェローニの修正します。<a href="//cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/56097/56097fig3large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<img alt="Figure 4" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/56097/56097fig4.jpg"> 図 4: counterconditioned、新規アルコール四角形とテストで中立的なアクセスに対する注意バイアスを意味代表は、RET + PE 後Das et al28から counterconditioning を施行したグループのすべてのアルコール刺激に対する注意バイアスの廃止を一般化しました。バー構成一致 '非ターゲット' imagelacking 表示アルコール対表示のアルコールを含む 'ターゲット イメージ' を見ての合計時間の平均の差として計算される平均の注意バイアス スコアを示します。誤差がある SEMs。ニュートラル CS - counterconditioning 中に中立的な画像と共にコーヒーとコーラのイメージを =。ビール CS + counterconditioning 中に嫌な結果と共にビール画像を =。小説ビール= 以前は目に見えないビール画像。ワイン= 以前は目に見えないワイン画像。* = pで重要な一対比較 < 0.05、ボンフェローニの修正します。<a href="//cloudflare.jove.com/files/ftp_upload/56097/56097fig4large.jpg" target="_blank">この図の拡大版を表示するのにはここをクリックしてください</a>。
<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always"><tbody>
<tr>
<td>試行数</td>
			<td colspan="2">CS 型</td>
			<td colspan="2">UCS の種類</td>
			<td colspan="2">UCS ファイル名</td>
		</tr>
<tr>
<td>1</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 1</td>
			<td colspan="2">味覚</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN。PNG</td>
		</tr>
<tr>
<td>2</td>
			<td colspan="2">中立の CS-1</td>
			<td colspan="2">中立的な</td>
			<td colspan="2">7020.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>3</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 1</td>
			<td colspan="2">味覚</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN。PNG</td>
		</tr>
<tr>
<td>4</td>
			<td colspan="2">ニュートラル CS 2</td>
			<td colspan="2">中立的な</td>
			<td colspan="2">7019.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>5</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 4</td>
			<td colspan="2">絵画</td>
			<td colspan="2">rotten_foot.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>6</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 3</td>
			<td colspan="2">絵画</td>
			<td colspan="2">9325.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>7</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 2</td>
			<td colspan="2">味覚</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN。PNG</td>
		</tr>
<tr>
<td>8</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 4</td>
			<td colspan="2">絵画</td>
			<td colspan="2">9325.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>9</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 3</td>
			<td colspan="2">絵画</td>
			<td colspan="2">rotten_foot.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>10</td>
			<td colspan="2">中立の CS-1</td>
			<td colspan="2">中立的な</td>
			<td colspan="2">7020.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>11</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 1</td>
			<td colspan="2">味覚</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN。PNG</td>
		</tr>
<tr>
<td>12</td>
			<td colspan="2">ニュートラル CS 2</td>
			<td colspan="2">中立的な</td>
			<td colspan="2">7019.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>13</td>
			<td colspan="2">中立の CS-1</td>
			<td colspan="2">中立的な</td>
			<td colspan="2">7019.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>14</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 2</td>
			<td colspan="2">味覚</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN。PNG</td>
		</tr>
<tr>
<td>15</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 4</td>
			<td colspan="2">絵画</td>
			<td colspan="2">9405.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>16</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 1</td>
			<td colspan="2">味覚</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN。PNG</td>
		</tr>
<tr>
<td>17</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 4</td>
			<td colspan="2">絵画</td>
			<td colspan="2">9301.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>18</td>
			<td colspan="2">ニュートラル CS 2</td>
			<td colspan="2">中立的な</td>
			<td colspan="2">7019.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>19</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 3</td>
			<td colspan="2">絵画</td>
			<td colspan="2">9405.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>20</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 2</td>
			<td colspan="2">味覚</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN。PNG</td>
		</tr>
<tr>
<td>21</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 3</td>
			<td colspan="2">絵画</td>
			<td colspan="2">9301.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>22</td>
			<td colspan="2">ニュートラル CS 2</td>
			<td colspan="2">中立的な</td>
			<td colspan="2">7019.jpg</td>
		</tr>
<tr>
<td>23</td>
			<td colspan="2">ビール CS + 2</td>
			<td colspan="2">味覚</td>
			<td colspan="2">DRINK_SCREEN。PNG</td>
		</tr>
<tr>
<td>24</td>
			<td colspan="2">中立の CS-1</td>
			<td colspan="2">中立的な</td>
			<td colspan="2">7020.jpg</td>
		</tr>
</tbody></table>表 1: Das で使用される counterconditioning タスクの試験順序を Pseudorandomizedら. 28 CS 型= 条件刺激タイプ。Counterconditioning で使用される 4 つのビールのイメージがあります。ビール CS + 1 の番号 4 にこれらは任意。コーヒー、コーラの 2 つの中立的なイメージを使用また、これら任意番号のニュートラル CS 1 およびニュートラル CS-2。UCS の種類= 無条件刺激タイプ。味覚無条件刺激、言葉「飲み物今」表示画面、および参加者は 15 mL 0.067 倍 % デナトニウム安息香酸溶液消費です。絵画Ucs は、国際感情画像システム (IAP) データベースおよびインターネットから供給/嫌な不快なイメージです。中立的なUcs は、中立的な評価を受けています、IAP データベースから 2 つの画像です。UCS ファイル名:この列は、各試行の結果として表示される特定の画像を与えます。数値ファイル名は IAP データベース番号を参照してください。これらのイメージの IAP データベースへのリクエストも承ります。要求の作成者にはその他の画像があります。

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A Prediction Error-driven Retrieval Procedure for Destabilizing and Rewriting Maladaptive Reward Memories in Hazardous Drinkers

この原稿では、堅牢な報酬の記憶が不安定になると実際の消長の前に counterconditioning では、それらを書き換えのためメモリの検索手順について説明します。

不安定になると危険な飲酒に不適応報酬記憶を書き換えのため予測誤り駆動型の検索手順

Maladaptive reward memories (MRMs) can become unstable following retrieval under certain conditions, allowing their modification by subsequent new ...

a-prediction-error-driven-retrieval-procedure-for-destabilizing

Research

JoVE Journal

Neuroscience

9.7K ビュー.  University College London. この原稿では、堅牢な報酬の記憶が不安定になると実際の消長の前に counterconditioning では、それらを書き換えのためメモリの検索手順について説明します。

ビデオ: A Prediction Error-driven Retrieval Procedure for Destabilizing and Rewriting Maladaptive Reward Memories in Hazardous Drinkers

SDS-PAGE/Immunoblot Detection of A&beta; Multimers in Human Cortical Tissue Homogenates using Antigen-Epitope Retrieval

The anomalous folding and polymerization of the &beta;-amyloid (A&beta;) peptide is thought to initiate the neurodegenerative cascade in Alzheimer's disease pathogenesis1. A&beta; is predominantly a 40- or 42-amino acid peptide that is prone to self-aggregation into &beta;-sheet-rich amyloid fibrils that are found in the cores of cerebral senile plaques in Alzheimer's disease. Increasing evidence suggests that low molecular weight, soluble A&beta; multimers are more toxic than fibrillar A&beta; amyloid2. The identification and quantification of low- and high-molecular weight multimeric A&beta; species in brain tissue is an essential objective in Alzheimer's disease research, and the methods employed also can be applied to the identification and characterization of toxic multimers in other proteopathies3. Naturally occurring A&beta; multimers can be detected by SDS-polyacrylamide gel electrophoresis followed by immunoblotting with A&beta;-specific antibodies. However, the separation and detection of multimeric A&beta; requires the use of highly concentrated cortical homogenates and antigen retrieval in small pore-size nitrocellulose membranes. Here we describe a technique for the preparation of clarified human cortical homogenates, separation of proteins by SDS-PAGE, and antigen-epitope retrieval/Western blotting with antibody 6E10 to the N-terminal region of the A&beta; peptide. Using this protocol, we consistently detect A&beta; monomers, dimers, trimers, tetramers, and higher molecular weight multimers in cortical tissue from humans with Alzheimer's pathology.

SDS-PAGE/Immunoblot Detection of A&#946; Multimers in Human Cortical Tissue Homogenates using Antigen-Epitope Retrieval

We describe a technique for the preparation of clarified human cortical homogenates, protein separation by SDS-PAGE, antigen retrieval and immunoblotting with an antibody to the A&beta; peptide. Using this protocol, we consistently detect monomeric and multimeric A&beta; in cortical tissue from humans with Alzheimer's pathology.

ヒト皮質組織におけるAβ多量体のSDS-PAGE/Immunoblotの検出は、抗原エピトープの検索を使用してホモジネート

The anomalous folding and polymerization of the &beta;-amyloid (A&beta;) peptide is thought to initiate the neurodegenerative cascade in Alzheimer's ...

神経科学

A Procedure for Studying the Footshock-Induced Reinstatement of Cocaine Seeking in Laboratory Rats

The most insidious aspect of drug addiction is the high propensity for relapse. Animal models of relapse, known as reinstatement procedures, have been used extensively to study the neurobiology and phenomenology of relapse to drug use. Although procedural variations have emerged over the past several decades, the most conventional reinstatement procedures are based on the drug self-administration (SA) model. In this model, an animal is trained to perform an operant response to obtain drug. Subsequently, the behavior is extinguished by withholding response-contingent reinforcement. Reinstatement of drug seeking is then triggered by a discrete event, such as an injection of the training drug, re-exposure to drug-associated cues, or exposure to a stressor 1.
Reinstatement procedures were originally developed to study the ability of acute non-contingent exposure to the training drug to reinstate drug seeking in rats and monkeys 1, 2. Reinstatement procedures have since been modified to study the role of environmental stimuli, including drug-associated cues and exposure to various forms of stress, in relapse to drug seeking 1, 3, 4.
Over the past 15 years, a major focus of the reinstatement literature has been on the role of stress in drug relapse. One of the most commonly used forms of stress for studying this relationship is acute exposures to mild, intermittent, electric footshocks. The ability of footshock stress to induce reinstatement of drug seeking was originally demonstrated by Shaham and colleagues (1995) in rats with a history of intravenous heroin SA5. Subsequently, the effect was generalized to rats with histories of intravenous cocaine, methamphetamine, and nicotine SA, as well as oral ethanol SA 3, 6.
Although footshock-induced reinstatement of drug seeking can be achieved reliably and robustly, it is an effect that tends to be sensitive to certain parametrical variables. These include the arrangement of extinction and reinstatement test sessions, the intensity and duration of footshock stress, and the presence of drug-associated cues during extinction and testing for reinstatement. Here we present a protocol for footshock-induced reinstatement of cocaine seeking that we have used with consistent success to study the relationship between stress and cocaine seeking.

Animal models of relapse, known as reinstatement procedures, have been used extensively to study the role of stress in relapse to drug seeking. Here, we report on a method for inducing the reinstatement of cocaine seeking in laboratory rats via acute exposures to mild, intermittent electric footshock.

実験用ラットに求めてコカインのフットショック誘発性回復を勉強するための手順

The most insidious aspect of drug addiction is the high propensity for relapse.  Animal models of relapse, known as reinstatement procedures, have been ...

A General Method for Evaluating Incubation of Sucrose Craving in Rats

For someone on a food-restricted diet, food craving in response to food-paired cues may serve as a key behavioral transition point between abstinence and relapse to food taking 1. Food craving conceptualized in this way is akin to drug craving in response to drug-paired cues. A rich literature has been developed around understanding the behavioral and neurobiological determinants of drug craving; we and others have been focusing recently on translating techniques from basic addiction research to better understand addiction-like behaviors related to food 2-4.
As done in previous studies of drug craving, we examine sucrose craving behavior by utilizing a rat model of relapse. In this model, rats self-administer either drug or food in sessions over several days. In a session, lever responding delivers the reward along with a tone+light stimulus. Craving behavior is then operationally defined as responding in a subsequent session where the reward is not available. Rats will reliably respond for the tone+light stimulus, likely due to its acquired conditioned reinforcing properties 5. This behavior is sometimes referred to as sucrose seeking or cue reactivity. In the present discussion we will use the term "sucrose craving" to subsume both of these constructs.
In the past decade, we have focused on how the length of time following reward self-administration influences reward craving. Interestingly, rats increase responding for the reward-paired cue over the course of several weeks of a period of forced-abstinence. This "incubation of craving" is observed in rats that have self-administered either food or drugs of abuse 4,6. This time-dependent increase in craving we have identified in the animal model may have great potential relevance to human drug and food addiction behaviors.
Here we present a protocol for assessing incubation of sucrose craving in rats. Variants of the procedure will be indicated where craving is assessed as responding for a discrete sucrose-paired cue following extinction of lever pressing within the sucrose self-administration context (Extinction without cues) or as responding for sucrose-paired cues in a general extinction context (Extinction with cues).

Responding for food or drug-paired cues increases over the course of a period of abstinence and this may relate to an increased susceptibility to relapse behaviors. Here we detail a procedure for evaluating this "incubation of craving" in rats that have self-administered sucrose.

ラットのショ糖の渇望のインキュベーションを評価するための一般的な方法

For someone on a food-restricted diet, food craving in response to food-paired cues may serve as a key behavioral transition point between abstinence and ...

A Lightweight, Headphones-based System for Manipulating Auditory Feedback in Songbirds

Experimental manipulations of sensory feedback during complex behavior have provided valuable insights into the computations underlying motor control and sensorimotor plasticity1. Consistent sensory perturbations result in compensatory changes in motor output, reflecting changes in feedforward motor control that reduce the experienced feedback error. By quantifying how different sensory feedback errors affect human behavior, prior studies have explored how visual signals are used to recalibrate arm movements2,3 and auditory feedback is used to modify speech production4-7. The strength of this approach rests on the ability to mimic naturalistic errors in behavior, allowing the experimenter to observe how experienced errors in production are used to recalibrate motor output.
Songbirds provide an excellent animal model for investigating the neural basis of sensorimotor control and plasticity8,9. The songbird brain provides a well-defined circuit in which the areas necessary for song learning are spatially separated from those required for song production, and neural recording and lesion studies have made significant advances in understanding how different brain areas contribute to vocal behavior9-12. However, the lack of a naturalistic error-correction paradigm - in which a known acoustic parameter is perturbed by the experimenter and then corrected by the songbird - has made it difficult to understand the computations underlying vocal learning or how different elements of the neural circuit contribute to the correction of vocal errors13.
The technique described here gives the experimenter precise control over auditory feedback errors in singing birds, allowing the introduction of arbitrary sensory errors that can be used to drive vocal learning. Online sound-processing equipment is used to introduce a known perturbation to the acoustics of song, and a miniaturized headphones apparatus is used to replace a songbird's natural auditory feedback with the perturbed signal in real time. We have used this paradigm to perturb the fundamental frequency (pitch) of auditory feedback in adult songbirds, providing the first demonstration that adult birds maintain vocal performance using error correction14. The present protocol can be used to implement a wide range of sensory feedback perturbations (including but not limited to pitch shifts) to investigate the computational and neurophysiological basis of vocal learning.

We describe the design and assembly of miniaturized headphones suitable for replacing a songbird&#x2019;s natural auditory feedback with a manipulated acoustic signal. Online sound processing hardware is used to manipulate song output, introduce real-time errors in auditory feedback via the headphones, and drive vocal motor learning.

鳴禽類には聴覚フィードバックを操作するための軽量、ヘッドフォンベースのシステム

Experimental manipulations of sensory feedback during complex behavior have provided valuable insights into the computations underlying motor control and ...

A Procedure for Implanting Organized Arrays of Microwires for Single-unit Recordings in Awake, Behaving Animals

In vivo electrophysiological recordings in the awake, behaving animal provide a powerful method for understanding neural signaling at the single-cell level. The technique allows experimenters to examine temporally and regionally specific firing patterns in order to correlate recorded action potentials with ongoing behavior. Moreover, single-unit recordings can be combined with a plethora of other techniques in order to produce comprehensive explanations of neural function. In this article, we describe the anesthesia and preparation for microwire implantation. Subsequently, we enumerate the necessary equipment and surgical steps to accurately insert a microwire array into a target structure. Lastly, we briefly describe the equipment used to record from each individual electrode in the array. The fixed microwire arrays described are well-suited for chronic implantation and allow for longitudinal recordings of neural data in almost any behavioral preparation. We discuss tracing electrode tracks to triangulate microwire positions as well as ways to combine microwire implantation with immunohistochemical techniques in order to increase the anatomical specificity of recorded results.

Implanting organized arrays of microwires for use in single-unit electrophysiological recordings presents a number of technical challenges.&#160;Methods for performing this technique and the equipment necessary are described.&#160;Also, the beneficial use of organized microwire arrays to record from distinct neural subregions with high spatial selectivity is discussed.

動物を振る舞う、覚醒中のシングルユニット記録のためにマイクロワイヤの組織化された配列を移植するための手順

In vivo electrophysiological recordings in the awake, behaving animal provide a powerful method for understanding neural signaling at the single-cell ...

A Procedure for Implanting a Spinal Chamber for Longitudinal In Vivo Imaging of the Mouse Spinal Cord

Studies in the mammalian neocortex have enabled unprecedented resolution of cortical structure, activity, and response to neurodegenerative insults by repeated, time-lapse in vivo imaging in live rodents. These studies were made possible by straightforward surgical procedures, which enabled optical access for a prolonged period of time without repeat surgical procedures. In contrast, analogous studies of the spinal cord have been previously limited to only a few imaging sessions, each of which required an invasive surgery. As previously described, we have developed a spinal chamber that enables continuous optical access for upwards of 8 weeks, preserves mechanical stability of the spinal column, is easily stabilized externally during imaging, and requires only a single surgery. Here, the design of the spinal chamber with its associated surgical implements is reviewed and the surgical procedure is demonstrated in detail. Briefly, this video will demonstrate the preparation of the surgical area and mouse for surgery, exposure of the spinal vertebra and appropriate tissue debridement, the delivery of the implant and vertebral clamping, the completion of the chamber, the removal of the delivery system, sealing of the skin, and finally, post-operative care. The procedure for chronic in vivo imaging using nonlinear microscopy will also be demonstrated. Finally, outcomes, limitations, typical variability, and a guide for troubleshooting are discussed.

A Procedure for Implanting a Spinal Chamber for Longitudinal In Vivo Imaging of the Mouse Spinal Cord

In this video, we describe a procedure for implanting a chronic optical imaging chamber over the dorsal spinal cord of a live mouse. The chamber, surgical procedure, and chronic imaging are reviewed and demonstrated.

縦断のために脊髄商工を移植するための手順<em&gt;インビボ</emマウス脊髄の&gt;イメージング

Studies in the mammalian neocortex have enabled unprecedented resolution of cortical structure, activity, and response to neurodegenerative insults by ...

A Simple and Inexpensive Method for Determining Cold Sensitivity and Adaptation in Mice

Cold hypersensitivity is a serious clinical problem, affecting a broad subset of patients and causing significant decreases in quality of life. The cold plantar assay allows the objective and inexpensive assessment of cold sensitivity in mice, and can quantify both analgesia and hypersensitivity. Mice are acclimated on a glass plate, and a compressed dry ice pellet is held against the glass surface underneath the hindpaw. The latency to withdrawal from the cooling glass is used as a measure of cold sensitivity.
Cold sensation is also important for survival in regions with seasonal temperature shifts, and in order to maintain sensitivity animals must be able to adjust their thermal response thresholds to match the ambient temperature. The Cold Plantar Assay (CPA) also allows the study of adaptation to changes in ambient temperature by testing the cold sensitivity of mice at temperatures ranging from 30 &#176;C to 5 &#176;C. Mice are acclimated as described above, but the glass plate is cooled to the desired starting temperature using aluminum boxes (or aluminum foil packets) filled with hot water, wet ice, or dry ice. The temperature of the plate is measured at the center using a filament T-type thermocouple probe. Once the plate has reached the desired starting temperature, the animals are tested as described above.
This assay allows testing of mice at temperatures ranging from innocuous to noxious. The CPA yields unambiguous and consistent behavioral responses in uninjured mice and can be used to quantify both hypersensitivity and analgesia. This protocol describes how to use the CPA to measure cold hypersensitivity, analgesia, and adaptation in mice.

The Cold Plantar Assay (CPA) measures cold responsiveness between 30 &#176;C and 5 &#176;C, and can also measure cold adaptation. This protocol describes how to use the CPA to measure cold hypersensitivity, analgesia, and adaptation in mice.

マウスにおける低温感受性と適応を決定するためのシンプルで安価な方法

Cold hypersensitivity is a serious clinical problem, affecting a broad subset of patients and causing significant decreases in quality of life.  The cold ...

Polygraphic Recording Procedure for Measuring Sleep in Mice

Recording of the epidural electroencephalogram (EEG) and electromyogram (EMG) in small animals, like mice and rats, has been pivotal to study the homeodynamics and circuitry of sleep-wake regulation. In many laboratories, a cable-based sleep recording system is used to monitor the EEG and EMG in freely behaving mice in combination with computer software for automatic scoring of the vigilance states on the basis of power spectrum analysis of EEG data. A description of this system is detailed herein. Steel screws are implanted over the frontal cortical area and the parietal area of 1 hemisphere for monitoring EEG signals. In addition, EMG activity is monitored by the bilateral placement of wires in both neck muscles. Non-rapid eye movement (Non-REM; NREM) sleep is characterized by large, slow brain waves with delta activity below 4 Hz in the EEG, whereas a shift from low-frequency delta activity to a rapid low-voltage EEG in the theta range between 6 and 10 Hz can be observed at the transition from NREM to REM sleep. By contrast, wakefulness is identified by low- to moderate-voltage brain waves in the EEG trace and significant EMG activity.

The recording of electroencephalogram (EEG) and electromyogram (EMG) in freely behaving mice is a critical step to correlate behavior and physiology with sleep and wakefulness. The experimental protocol described herein provides a cable-based system for acquiring EEG and EMG recordings in mice.

マウスで睡眠を測定するためのポリグラフ記録手順

Recording of the epidural electroencephalogram (EEG) and electromyogram (EMG) in small animals, like mice and rats, has been pivotal to study the ...

Simultaneous Detection of c-Fos Activation from Mesolimbic and Mesocortical Dopamine Reward Sites Following Naive Sugar and Fat Ingestion in Rats

This study uses cellular c-fos activation to assess effects of novel ingestion of fat and sugar on brain dopamine (DA) pathways in rats. Intakes of sugars and fats are mediated by their innate attractions as well as learned preferences. Brain dopamine, especially meso-limbic and meso-cortical projections from the ventral tegmental area (VTA), has been implicated in both of these unlearned and learned responses. The concept of distributed brain networks, wherein several sites and transmitter/peptide systems interact, has been proposed to mediate palatable food intake, but there is limited evidence empirically demonstrating such actions. Thus, sugar intake elicits DA release and increases c-fos-like immunoreactivity (FLI) from individual VTA DA projection zones including the nucleus accumbens (NAC), amygdala (AMY) and medial prefrontal cortex (mPFC) as well as the dorsal striatum. Further, central administration of selective DA receptor antagonists into these sites differentially reduce acquisition and expression of conditioned flavor preferences elicited by sugars or fats. One approach by which to determine whether these sites interacted as a distributed brain network in response to sugar or fat intake would be to simultaneous evaluate whether the VTA and its major mesotelencephalic DA projection zones (prelimbic and infralimbic mPFC, core and shell of the NAc, basolateral and central-cortico-medial AMY) as well as the dorsal striatum would display coordinated and simultaneous FLI activation after oral, unconditioned intake of corn oil (3.5%), glucose (8%), fructose (8%) and saccharin (0.2%) solutions. This approach is a successful first step in identifying the feasibility of using cellular c-fos activation simultaneously across relevant brain sites to study reward-related learning in ingestion of palatable food in rodents.

The goal of this study is to identify reward-related distributed brain networks by delineating a reliable immunohistological technique using cellular c-fos activation to measure simultaneous changes in dopamine pathways and terminal sites after novel ingestion of fat and sugar in rats.

ラットにおけるナイーブ砂糖と脂肪の摂取後の中脳辺縁系と中間皮質ドーパミン報酬サイトからのc-Fosの活性化の同時検出

This study uses cellular c-fos activation to assess effects of novel ingestion of fat and sugar on brain dopamine (DA) pathways in rats. Intakes of sugars ...

A Simple Way to Measure Alterations in Reward-seeking Behavior Using Drosophila melanogaster

We describe a protocol for measuring ethanol self-administration in fruit flies (Drosophila melanogaster) as a proxy for changes in reward states. We demonstrate a simple way to tap into the fly reward system, modify experiences related to natural reward, and use voluntary ethanol consumption as a measure for changes in reward states. The approach serves as a relevant tool to study the neurons and genes that play a role in experience-mediated changes of internal state. The protocol is composed of two discrete parts: exposing the flies to rewarding and nonrewarding experiences, and assaying voluntary ethanol consumption as a measure of the motivation to obtain a drug reward. The two parts can be used independently to induce the modulation of experience as an initial step for further downstream assays or as an independent two-choice feeding assay, respectively. The protocol does not require a complicated setup and can therefore be applied in any laboratory with basic fly culture tools.

A Simple Way to Measure Alterations in Reward-seeking Behavior Using Drosophila melanogaster

We describe a protocol for inducing rewarding and nonrewarding experiences in fruit flies (Drosophila melanogaster) using voluntary ethanol consumption as a measure for changes in reward states.

使用して報酬を求める行動の変化を測定するための簡単な方法<em&gt;キイロショウジョウバエ</em

We describe a protocol for measuring ethanol self-administration in fruit flies (Drosophila melanogaster) as a proxy for changes in reward states. We ...

不安定になると危険な飲酒に不適応報酬記憶を書き換えのため予測誤り駆動型の検索手順

要約

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