著者スポットライト:毛細血管拡張性失調症とそれに伴う小脳変性症におけるATMの役割の解読

私たちの研究は、毛細血管拡張性運動失調症、または略してA-Tと呼ばれるヒトの遺伝性疾患を理解することに焦点を当てています。ATMには多くの機能があり、A-Tには多くの症状がありますが、A-Tの主な症状は進行性の小脳変性であり、ATMタンパク質の多くの機能のうち、どの機能がこの壊滅的な症状に特異的に関与しているのかは現在のところ不明です。

私たちは、A-T研究におけるこの中心的な問題を調査しようとしており、そのために野生型マウスとATM欠損マウスに由来する小脳器官型培養を利用しています。これにより、A-T患者の変性小脳でおそらく最初に失われる細胞タイプであるプルキンエ細胞に焦点を当てることができます。ライフサイエンスの多くの分野と同様に、A-Tの研究は、さまざまな高度な技術と方法を活用しています。

これらの方法には、動物モデル、新しいタイプの組織培養、誘導倍数系幹細胞、最先端のイメージング技術、誘導オミクス法、および単一細胞パーシャルイメージングが含まれます。A-Tの小脳劣化の原因はプルキンエ細胞の劣化です。これらの細胞は単離が難しいことで知られており、他の細胞タイプに支えられなければ培養で生き残ることができません。

ユニークな実験的課題は、誘導倍数体幹細胞技術を使用して、成熟した機能的なヒトプルキンエ細胞を得ることです。単離されたプルキンエ細胞の増殖は現在不可能であるため、小脳器官型培養は、自然組織の状況内で培養皿でそれらの細胞を研究する貴重な機会を提供します。DNA損傷応答の読み出しとしてタンパク質相関を使用することは、特にプルキンエ細胞に関して非常に有益です。

ATMプロテインキナーゼの主な機能は、DNA損傷応答を調節することであり、これは、すべての細胞で進行中のDNA損傷に直面してゲノムの完全性と細胞の恒常性を維持するために重要です。ATM欠損プルキンエ細胞の修復が欠損している重要なDNA病変を特定する必要があり、これを小脳器官型培養を使用して行いたいと考えています。これにより、A-Tの最も重要で壊滅的な症状である小脳変性の生理学的および分子的基盤をよりよく理解できるはずです。