Nos travaux sont axés sur la compréhension d’une maladie génétique humaine appelée ataxie-télangiectasie, ou A-T en abrégé. Elle est causée par la perte de la protéine kinase ATM. L’ATM a de nombreuses fonctions et l’A-T se caractérise par de nombreux symptômes, mais le principal symptôme de l’A-T est la dégénérescence cérébelleuse progressive et il n’est actuellement pas clair laquelle des nombreuses fonctions de la protéine ATM est celle dont la perte est spécifiquement responsable de ce symptôme dévastateur.

Nous essayons d’étudier ce problème central dans la recherche A-T et pour cela, nous utilisons des cultures organotypiques cérébelleuses dérivées de souris de type sauvage et déficientes en ATM. Ils nous permettent de nous concentrer sur le type de cellule qui est probablement le premier à se perdre dans le cervelet en dégénérescence des patients A-T, les cellules de Purkinje. Comme dans de nombreux domaines des sciences de la vie, la recherche en A-T s’appuie sur une variété de techniques et de méthodes avancées.

Ces méthodes comprennent des modèles animaux, de nouveaux types de cultures de tissus, des cellules souches polyploïdes induites, des technologies d’imagerie de pointe, des méthodes omiques induites et l’imagerie partielle de cellules uniques. La source de détérioration cérébelleuse dans l’A-T est la détérioration des cellules de Purkinje. Ces cellules sont notoirement difficiles à isoler et ne peuvent pas survivre dans des cultures sans le soutien d’autres types de cellules.

Un défi expérimental unique consiste à obtenir des cellules de Purkinje humaines matures et fonctionnelles à l’aide de la technologie des cellules souches polyploïdes induites. Étant donné qu’il est actuellement impossible de cultiver des cellules de Purkinje isolées, les cultures organotypiques cérébelleuses offrent une occasion précieuse d’étudier ces cellules dans une boîte de culture dans le contexte des tissus naturels. L’utilisation de la corrélation protéique comme lecture de la réponse aux dommages à l’ADN est très informative, en particulier en ce qui concerne les cellules de Purkinje.

L’une des principales fonctions de la protéine kinase ATM est de réguler la réponse aux dommages à l’ADN, ce qui est essentiel pour maintenir l’intégrité du génome et l’homéostasie cellulaire face aux dommages continus à l’ADN qui se produisent dans chaque cellule. Nous devons identifier la lésion critique de l’ADN dont la réparation est défectueuse dans les cellules de Purkinje déficientes en ATM et nous espérons le faire en utilisant les cultures organotypiques cérébelleuses. Cela devrait nous permettre de mieux comprendre les bases physiologiques et moléculaires du symptôme le plus important et le plus dévastateur de l’A-T, la dégénérescence cérébelleuse.