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요약

우리는 다수의 미세 채널에서 입자의 검출 및 사이징 다중화, 코드 분할 다중 접속 (CDMA)과 저항 펄스 센서 (RPS)를 결합하는 집적 표면 전극 네트워크와 미세 유체 플랫폼을 보여준다.

초록

생물학적 시료의 미세 가공은 일반적으로 공간적으로 관심의 생물학적 특성에 기초하여 샘플을 분별하기 위해 다양한 역장 하에서 현탁 입자의 차등 조작을 포함한다. 얻어진 공간적 분포 분석 판독으로 사용되기 위해서는, 마이크로 유체 장치는 종종 높은 비용 및 감소 된 휴대 복잡한 장비를 요구 현미경 분석을 실시한다. 이러한 한계를 해결하기 위해 마이크로 유체 칩상의 다른 위치에서의 입자의 다중 검출을위한 집적 형 전자 감지 기술을 개발했다. 미세 유체 CODES라는 우리의 기술은 1 차원 전기 신호로 2 차원 공간 정보를 압축하는 코드 분할 다중 접속과 저항 펄스 감지를 결합합니다. 본 논문에서는 미세 유동 CODES 기술의 실제 데모 검출 크기 배양 암세포 여러 미세 유체 채널을 통해 분배 제시한다. 같이고속 현미경에 의해 확인, 우리의 기술은 정확한 외부 장비의 필요없이 모든 전자 밀집 세포 집단을 분석 할 수있다. 이와 같이, 미세 유체 CODES 잠재적으로 생물학적 시료의 시점 관리 테스트에 적합 저비용 집적 랩 온어 칩 장치를 활성화 할 수있다.

서문

이러한 액체 현탁 세포, 박테리아 또는 바이러스와 같은 생물학적 입자의 정확한 검출 및 분석 애플리케이션 (1, 2), (3)의 범위의 큰 관심사이다. 크기가 잘 일치, 마이크로 유체 장치는 고감도, 부드러운 시료 조작하고 잘 제어 된 미세 4, 5, 6, 7 등이 목적에 독특한 이점을 제공한다. 또한, 마이크로 유체 장치는 수동적으로 다양한 특성 8, 9, 10, 11, 12에 기초하여 생물학적 입자의 이종 집단을 분별 유체 역학 및 포스 필드의 조합을 사용하도록 설계 될 수있다. 그 장치에S는, 생성 된 입자 분포를 판독로서 사용될 수 있지만, 공간 정보는 랩 기반으로 묶어서 미세 유동 장치의 실용성을 제한 만 현미경을 통해 일반적으로 접근 할 수있다. 따라서, 그들은 마이크로 유체 장치를 조작하는 것처럼 쉽게, 입자 '시공간 매핑을보고 할 수있는 통합 된 센서는 잠재적으로 저가의 모바일 샘플의 테스트에 특히 매력적이다 통합 된 랩 온어 칩 장치를 활성화 할 수 있습니다 자원 제한 설정.

박막 전극은 다양한 어플리케이션 (13), (14) 마이크로 유체 장치에 통합 센서로서 사용되어왔다. 저항 펄스 감지 (RPS)는이 전기 측정 (15)에서 직접, 강력한 민감하고 높은 처리량 감지 메커니즘을 제공으로 미세 유체 채널 작은 입자의 통합 감지에 특히 매력적이다. RPS에서는 전해액에 침지 한 쌍의 전극 간의 임피던스 변조는, 입자를 검출하기위한 수단으로 사용된다. 입자가 개구를 통과 할 때, 입자 정도의 크기, 개수 및 전류의 과도 펄스의 진폭은 각각 셀 크기 입자에 사용된다. 또한, 센서 감도 형상은 16, 17, 18, 19을 향상 시키거나 미세 유체 채널 (20)에 입자의 수직 위치를 추정하기 위해 저항 펄스 파형을 형성하기 위해 포토 리소 그래픽 해상도로 설계 될 수있다.

우리는 최근 전기 감지 (미세 유체 CODES) (21)에 의해 미세 유체 부호화 직교 검출라는 확장 가능하고 간단한 멀티 플렉스 저항 펄스 감지 기술을 도입했습니다. 미세 유체 CODES는에 의존저항 펄스 센서 네트워크 상호 다중화 가능하도록 각각 고유하게 구별 도통 변조 미세 가공 전극의 배열로 이루어진. 우리는 특히 코드 분할 다중 접속에 사용 된 디지털 코드와 유사 직교하는 전기 신호를 생성하도록 각각의 센서를 디자인했다 (22) (CDMA) 통신 네트워크, 개별 저항 펄스 센서 신호는 유일하게 하나의 출력 파형으로부터 복구 될 수 있도록 짝수 신호로부터하다면 다른 센서를 방해합니다. 이러한 방식으로, 우리의 기술은 최소한의 장치 - 시스템 레벨 복잡성을 유지하면서, 미세 유체 칩상의 다른 위치에서의 입자의 모니터링을 허용하는, 1 차원 전기 신호로 입자의 2 차원 공간 정보를 압축한다.

본 논문에서는 실험 및 전산 미세 유체 CODES 기술을 사용하는 데 필요한 방법뿐만 아니라 연구에 대한 자세한 프로토콜을 제시시뮬레이션 된 생체 시료 분석에서의 사용에서 epresentative 결과. 기술을 설명하기 위해 예로서 네 개의 다중 센서 시제품 장치로부터의 결과를 사용하여, 우리는 (2) 실험 구성의 설명을 포함하는 미세 유체 CODES 기술 마이크로 유체 장치를 생성하는 (1)에 미세 가공에 프로토콜들을 제공 할 전자 광학 및 유체 하드웨어, (3) 다른 센서로부터의 간섭 신호를 디코딩하기위한 컴퓨터 알고리즘, (4) 검출 및 미세 유체 채널의 암세포의 분석 결과. 우리는 상세한 프로토콜을 사용하여 여기에 설명 된 것을, 다른 연구자가 자신의 연구에 우리의 기술을 적용 할 수 있습니다 생각합니다.

프로토콜

코딩 전극 1. 디자인

참고 :도 1a는 미세 패턴 전극의 3 차원 구조를 나타낸다.

  1. 미세 유체 채널 (23)을 인코딩하기위한 네 개의 7 비트 골드 코드 세트를 설계한다.
    1. 이 선형 피드백 시프트 레지스터 (의 LFSR), 원시 다항식을 나타내는 각을 구축합니다.
    2. 7 비트 m의 -sequences의 바람직한 쌍을 생성하기 위해 상기의 LFSR을 사용한다.
    3. 주기적 m의 -sequences의 바람직한 쌍을 이동하고 네 가지 골드 코드를 생성하는 모드 2에 추가합니다.
  2. 부호화 전극 (도 1b)의 레이아웃을 설계한다.
    1. 세 개의 코너에 양극, 음극, 및 참조 전극을 나타내는 세 개의 전극 단자를 배치합니다.
    2. 루트 양극과 음극은 각각의 미세 채널의 양측에 추적.
    3. 에 양극과 음극을 확장유일하게 할당 된 골드 코드 (그림 1C) 다음 전극 손가락으로 미세 유체 채널.
    4. 양 및 음의 전극 핑거 사이에 기준 전극을 배치했다.
    5. 코딩 영역 외부의 도통을 최소화하기 위해 먼 최 기준 전극 핑거로부터의 양 및 음의 전극 흔적을 놓는다.

표면 전극 2. 마이크로

참고 :도 2b는 표면에 전극의 제조 프로세스를 나타낸다.

  1. 피라냐 용액 4 인치 붕규산 유리 웨이퍼 청소 (98 % 황산을 30 % 과산화수소 = 5 : 1)을 20 분 동안 모든 유기 오염물을 제거하기 위해 120 ℃에서. 20 분 잔류 물을 제거하기 위해 다음 200 ° C 뜨거운 접시에 웨이퍼를 놓습니다.
  2. 회 전자에 웨이퍼를 전송합니다. 웨이퍼에 2ml의 네가티브 포토 레지스트를 분배 및도 3의 속도로 웨이퍼를 스핀균일하게 코팅하는 40 S 1.5 ㎛의 포토 레지스트 층이 웨이퍼 000 RPM.
  3. 150 °의 C 뜨거운 접시에 웨이퍼를 놓고 1 분 동안 회전 포토 레지스트를 굽는다.
  4. 마스크 얼 라이너를 사용하는 크롬 마스크를 통해 365 nm의 자외선 (225 mJ의 / cm 2)에 포토 레지스트를 노출.
  5. 100 ℃로 핫 플레이트상에서 상기 웨이퍼를 놓고 1 분 동안 노출 된 포토 레지스트를 굽는다.
  6. 15 초 동안 포토 레지스트 개발 (RD6)에서 웨이퍼를 침지하여 포토 레지스트를 개발한다. 조심스럽게 탈 (DI) 물을 뿌리지 웨이퍼를 세척한다. 압축 질소를 불어 건조.
  7. 전자 빔 금속 증발기에 패터닝 된 포토 레지스트로 상기 웨이퍼를 배치하고, 3 × 10-6 Torr의베이스 압력에서 웨이퍼 상에 80 nm 두께의 금막 다음 20 nm 두께의 크롬 막을 증착 1 Å / s의 증착 속도.
  8. 실내 기질에서 30 분 동안 100 %의 진폭을 가진 40 kHz의 주파수로 초음파 조 세트 아세톤으로 금속 코팅 된 웨이퍼를 담가기본이되는 포토 레지스트를 에칭 및 리프트 오프 과정을 완료 ature.
  9. 기존의 다이 싱 톱을 사용하여 작은 조각으로 웨이퍼를 주사위입니다.

미세 유체 채널의 SU-8 몰드 3. 제작

참고 :도 2a는 미세 유체 채널 용 금형의 제조 공정을 도시한다.

  1. 청소 및 2.1에 기재된 방법과 동일한 방법을 이용하여 4 인치 실리콘 웨이퍼를 굽는다.
  2. 회 전자에 웨이퍼를 전송합니다. 웨이퍼 상에 4 mL의 포토 레지스트를 따르십시오. 코트 포토 레지스트와 웨이퍼.
    1. 15 초 동안 500 rpm으로 상기 웨이퍼를 스핀.
    2. 15 초 동안 1000 rpm으로 상기 웨이퍼를 스핀.
    3. 60 (S)에 균일하게 도포 한 후, 15 ㎛의 두께의 포토 레지스트 층을 얻기 위해 3,000 rpm으로 상기 웨이퍼를 스핀.
  3. 클린 룸 닦아 아세톤에 배어에 웨이퍼 얼굴을 배치하고 뒷면과 웨이퍼의 가장자리에서 잔류 포토 레지스트를 제거합니다.
  4. 뜨거운 PL에 웨이퍼를 이동소프트 베이킹에 대한 먹었다. 우선, 1 분 동안 65 ° C에서 웨이퍼 굽는다. 그런 다음 신속하게 95 ° C를 핫 플레이트에 웨이퍼를 이동하고 2 분 동안 굽는다.
  5. 마스크 얼 라이너를 사용하여 크롬 마스크를 통해 365 nm의 자외선 (180 mJ의 / cm 2)에 포토 레지스트를 노출.
  6. 1 분 동안 65 ° C에서 웨이퍼 다음 노출을 구워 2 분 후 95 ° C.
  7. 개발자의 웨이퍼를 담가 부드럽게 3 분의 컨테이너를 흔들어. 그런 다음, 이소프로판올 알코올 (IPA)와 웨이퍼를 씻어 압축 질소를 불어를 건조. 흰 색의 잔류 물이 웨이퍼에 나타나면 다시 개발자로 젖어 긴 시간과 건조를 위해 개발.
  8. 완전히 건조 30 분 동안 200 ° C 뜨거운 접시에 웨이퍼를 굽는다.
  9. 균일 성을 보장하기 위해 웨이퍼를 가로 질러 여러 위치에서 프로파일로를 이용하여 패터닝 된 포토 레지스트의 두께를 측정한다.
  10. 증착 기법을 이용하여 주형 웨이퍼 silanization합니다. TR 200 μL를 추가8 시간에 대한 SU-8 형 웨이퍼와 함께 진공 데시 케이 터에서 페트리 접시 대신 ichlorosilane.

미세 유체 장치의 CODES 4. 어셈블리

  1. 150 mm 직경의 배양 접시에있는 금형으로 4 인치 실리콘 웨이퍼를 배치하고, 모서리에서 테이핑하여 고정한다.
  2. 10의 비율로 폴리 디메틸 실록산 (PDMS) 예비 중합체 및 가교 결합제를 혼합 : 1이며, 페트리 접시에 50 g의 혼합물을 붓는다. 1 시간 동안 탈기 혼합물을 진공 데시 케이 터에서 페트리 접시를 놓은 다음, 적어도 4 시간 (도 2a)에 대해 65 ° C의 오븐에서 경화.
  3. 메스를 사용하여 경화 된 PDMS 층을 잘라내어 집게를 사용하여 주형 웨이퍼를 떼어. 증명의 원리 장치의 크기는 대략 20mm × 7mm이다. 그 후, 생검 펀치를 사용하여 미세 유체 채널의 입구 및 출구에 대한 PDMS 내지 1.5 mm의 직경으로 펀치 구멍.
  4. I 배치하여 PDMS 부분의 패턴면을 청소클린 룸 접착 테이프에 t.
  5. 아세톤, IPA, 탈 이온수로 세척하여 표면 전극 부착 유리 기판을 세척하고 압축 질소를 사용하여 건조.
  6. 100 mW에 설정되는 RF 플라즈마 발생기에 대향 각 부품의 미세 가공면을 30 초간 산소 플라즈마에 PDMS 표면과 유리 기판을 활성화.
  7. 유리 기판 상에 표면 전극이 물리적으로 접촉 두 플라즈마 활성화 된 표면을 가지고 한 후, 광학 현미경을 이용하여 함께 PDMS 미세 유체 채널을 맞추고.
  8. 핫 플레이트에 대향하는 유리 측에 5 분 동안 70 ℃ 핫 플레이트상에서 장치 굽는다.
  9. 납땜 와이어와 전극의 접촉 패드를 연결한다.

시뮬레이션 된 생물학적 샘플 5. 준비

  1. RPMI 1640에서 배양 HeyA8 인간 난소 암 세포는 37 ° C에서 10 % 소 태아 혈청 (FBS) 및 1 % 페니실린 - 스트렙토 마이신 CO 2 분위기에서 5 %로 보충그들은 80 %의 합류에 도달 할 때까지.
  2. 유리 피펫을 사용하여 문화 플라스크에서 미디어를 대기음. 분배 후 흡인 1 배 인산 완충 식염수 (PBS)는 세포를 씻어.
  3. 37 ° C에서 2 분간 트립신 용액 (/ V W) 부착 세포를 일시 중단 mL의 2에서 0.05 %로 세포를 품어. 그 후, 트립신을 중화하기 위해 배지 4 mL를 첨가.
  4. 원심 분리기에서 5 분 동안 100 × g에서 세포 현탁액은 시험관에서 세포 펠렛. 그런 다음, 기음 뜨는 완전히.
  5. 부드럽게 피펫 팅에 의해 기계적 해리 세포 덩어리까지 1 ~ 2 ㎖의 1X PBS의 세포를 다시 일시 중지합니다.
  6. 피펫으로 세포 현탁액의 작은 금액을 그리기 및 혈구를 사용하여 세포의 수를 계산합니다.
  7. 105 -10 106 세포 / ㎖의 최종 세포 농도로 시료를 준비하는 PBS로 세포 현탁액을 희석.

6. 미세 유체 CODES 장치를 실행

참고 : 인터넷을gure 3은 실험 구성도이다.

  1. 광학 현미경의 무대에 미세 유체 CODES 장치를 놓습니다.
  2. 전자 함수 발생기를 사용하여 칩상의 상기 기준 전극에 400 kHz의 사인파를 적용한다.
  3. 전압 신호를 각에서 전류 신호를 변환하는 두 개의 독립적 인 트랜스 임피던스 증폭기에 양극과 음극 감지 전극을 연결합니다.
  4. 바이폴라 신호를 획득하기 위해 차동 전압 증폭기를 사용하여 음의 감지 전극 전압 신호와 양의 감지 전극 전압 신호를 뺀다.
  5. 유효성 및 특성을 위해 상기 장치의 광학 기록 동작으로 고속 카메라를 사용한다.
  6. 주사기 펌프를 이용하여 일정 유량 (50 ~ 1,000 μL / H)로 미세 유동 장치를 통해 CODES 세포 현탁액을 구동한다.
  7. 로크 인 증폭기를 사용하여 임피던스 변조 신호를 측정한다.
    1. 심판에 대한 참조 AC 신호를 연결합니다잠금 기능 증폭기의 퍼런 입력. 입력 신호 잠금 기능 증폭기 차동 바이폴라 신호를 연결합니다.
    2. 락 - 인 앰프 출력에서 ​​차동 신호의 RMS 진폭을 얻습니다.
  8. 추가 분석을 위해 데이터 수집 보드를 통해 컴퓨터에 1 MHz의 속도로 로크 인 증폭기 출력 신호를 샘플링.

센서 신호 7. 처리

  1. 후 처리 및 디코딩을위한 MATLAB에 기록 된 전기 데이터를 전송합니다.
  2. 고주파 잡음 (> 2.5 kHz로)를 제거하는 버터 워스 필터 (MATLAB 내장 함수)를 이용하여 디지털 영역에서 기록 신호 필터.
  3. 센서 신호에서 템플릿 코드 라이브러리를 생성합니다.
    1. 장치의 각 센서에 대응하는 대표 겹치지 코드 신호를 확인하고 별도의 파형 벡터와 같은 데이터 세트에서 이러한 신호 블록의 압축을 풉니 다.
    2. 각 템플릿 코드 파형 벡터를 정규화그 힘에 의해. 신호 전력을 측정 MATLAB 내장 함수 (bandpower)를 사용한다.
    3. 디지털 전극 위에 셀 흐름 속도의 변화를 수용하기 위해 다양한 기간 정규화 코드 신호의 버전을 생성하여 템플릿 라이브러리 확장 MATLAB 함수 (리샘플링)를 사용한다.
  4. 필터링 된 파형 (SNR> 12dB 임계 값) 활동을 센서에 대응하는 신호 블록을 확인합니다. 임계 값에 따라 SNR과 파형은 잡음으로 처리 될 것이다.
  5. 연속 간섭 제거에 기초한 반복적 알고리즘이 일반적으로 다중 사용자 CDMA 통신 네트워크 (24) (25)에 사용되는 기술을 이용하여 녹음 된 신호에서의 센서 활동 개별 블록을 디코딩.
    1. 내적 슬라이딩 사용하여 라이브러리에있는 모든 템플릿과 각 신호 블록의 상호 상관을 계산합니다.
    2. larg의 생산 템플릿을 확인EST 자기 상관 피크가 지배적 개별 센서 코드 신호를 결정한다. 자기 상관 피크의 시간 및 진폭 모두를 기록한다.
    3. 측정 된 자기 상관 피크 진폭에 기초하여 상기 식별 된 템플릿 코드를 스케일링한다 (단계 7.5.2로 결정됨) 타이밍 정보에 의해 추정 센서 코드 신호를 구축.
    4. 원래의 데이터로부터 추정 된 센서 코드 신호를 뺀다.
    5. 잔차 신호 수학적 0.5 이하가되는 상관 계수로 정의 템플릿 라이브러리에서 신호를 유사하지 않을 때까지, 7.5.1의 절차를 반복.
  6. 최적화 프로세스를 이용하여 단계 7.5로부터의 센서 신호의 초기 추정을 지금.
    1. 각 반복에서 추정 된 각각의 센서 신호를 가산함으로써 상기 신호를 재구성.
    2. 기록 된 전기 신호에 가장 적합을 생산하는 최초 추정치 주위 개별 센서 신호의 진폭, 지속 시간과 타이밍을 스윕에 기초하여 최소 제곱 근사 26.
  7. 광학 이미지에 전기 신호를 보정하여 셀 크기에 추정 된 센서 신호의 진폭을 변환합니다.

결과

네 개의 미세 유체 채널을 통해 분산 센서 4 이루어지는 미세 유체 CODES 장치는도 1b에 도시된다. (1) 복수의 셀을 병렬 및 (2) 세포를 전극에 가까이 유지 감도를 증가시키는 전극을 통해 통과 할 수 있도록이 시스템에서, 각 미세 유체 채널의 단면은 셀의 크기에 가깝도록 설계된 . 각각의 센서는 독특한 7 비트의 디지털 코드를 생성하도록 설계된다. 이 장치는 ?...

토론

다중 펄스 저항 센서는 이전에 미세 유체 칩 28, 29, 30, 31, 32에 포함되었다. 이러한 시스템에서, 저항 펄스 센서 중 28, 29, 30, 31 멀티플렉싱되지 않은 또는 개별 센서

공개

The authors have nothing to disclose.

감사의 말

This work was supported by National Science Foundation Award No. ECCS 1610995. The authors would like to thank the Institute of Electronics and Nanotechnology and the Parker H. Petit Institute for Bioengineering and Bioscience staff for their support in using shared facilities. The authors also would like to thank Chia-Heng Chu for his help in preparing the manuscript.

자료

NameCompanyCatalog NumberComments
98% Sulfuric Acid   BDH ChemicalsBDH3074-3.8LP
30% Hydrogen Peroxide  BDH ChemicalsBDH7690-3
TrichlorosilaneAldrich Chemistry235725-100G
NR9-1500PY Negative PhotoresistFuruttex
Resist Developer RD6Furuttex
AcetoneBDH ChemicalsBDH1101-4LP
SU-8 2015 Negative PhotoresistMicrochemSU8-2015
SU-8 DeveloperMicrochemY010200
Polydimethylsiloxane (PDMS)Dow Corning3097358-1004Sylgard 184 Silicone Elastomer Kit
Isopropyl AlcoholBDH ChemicalsBDH1133-4LP
RPMI 1640Corning Cellgro10-040-CV
Fetal Bovine Serum (FBS)Seradigm1500-050
Penicillin-StreptomycinAmrescoK952-100ML
Phosphate-Buffered Saline (PBS)Corning Cellgro21-040-CM
PHD 22/2000 Syringe PumpHarvard Apparatus70-2001
HF2LI Lock-in AmplifierZurich Instrument
HF2TA Current AmplifierZurich Instrument
Eclipse Ti-U MicroscopeNikon Corporation
DS-Fi2 High-Definition Color Camera Nikon Corporation
v7.3 High-speed CameraPhantom
PCIe-6361 Data Acquisition Board National Instruments781050-01
BNC-2120 Shielded Connector BlockNational Instruments777960-01 
PX-250 Plasma Treatment SystemNordson MARCH 

참고문헌

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