The authors would like to thank Ivan Hanigan for his support in extracting and interpreting the ultraviolet radiation satellite data. The work was supported by the NHMRC Career Development Award (Clinical) to HB [ID628856], NHMRC Project Grant [1032484], NHMRC Center for Research Excellence [Grant ID 1001216] and the MSBase Foundation. The MSBase Foundation is a not-for-profit organization that receives support from Merck Serono, Biogen Idec, Novartis Pharma, Bayer-Schering, Sanofi-Aventis and BioCSL. RL is supported by a NHMRC Career Development Award [ID 1004898].

참고 : 제공되는 코드 파일에서 같은 번호로 STATA 코드의 섹션으로 대응을 설명하는 각 단계. STATA 명령 이름은 다음 프로토콜 이탤릭체로되어있다. 1. 준비하고 관찰 재발 발병 데이터 플롯 <ol><li> &quot;새 마 - 파일 편집기&quot;버튼을 클릭하여 수행 할 파일을 열고 세 지리적 수준의 각 열두 달력 개월의 각 일자 재발의 온 세트의 수를 계산하기 위해 생성 명령을 사용하여 모델링 할 위치, 반구 글로벌. DO-파일에서 &quot;(DO) 실행&quot;할 파일을 동작 버튼을 클릭하여 조치 명령. </li><li> 위치 집계 재발 데이터를 샤피로-Wilk 또는 수정 Jarque-Bera 테스트를 사용하여 정상에 대한 재발 횟수의 기본 배포를 테스트하거나 각각 환자 수준의 재발 데이터를 해리하는 데 swilk 또는 sktest 명령을 사용하십시오. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. (38, 39)을. </li><li> 동일한 수평 축을 따라 계절에 모두 북부와 남반구의 재발의 플로팅 할 수 있도록 6 상쇄 남반구 달력 개월 새 변수 &quot;north_month&quot;를 만들기 위해 생성 명령을 사용하십시오. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. <ol><li> 그래프 twoway 분산 명령을 사용하여 각 반구 X 축의 Y 축 및 한달에 재발 빈도 관찰 월간 재발 온셋의 산점도. 각 위치에 대해 반복합니다. 자동으로 화면에 열립니다 그래프 뷰어에서 각 플롯을보고 달력 년간 재발 발병의 최고점과 최저점의 패턴을 관찰한다. </li></ol></li><li> 에 레이더 명령을 사용하여시계 방식으로 정렬 한 달을 캡처 각 레이더 축과 달에 의한 재발 빈도의 분포의 레이더 플롯을 그립니다. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. <ol><li> 모든 사이트에 대해 반복합니다. 자동으로 화면에 열립니다 그래프 뷰어에서 각 플롯을보고 달력 년간 재발 발병의 최고점과 최저점의 패턴을 관찰한다. </li></ol></li><li> 관찰 재발 데이터를 통해 계절의 에드워드의 테스트를 적용 할 시스트 명령을 실행합니다. 모든 지역 레벨 40 ~ 42를 반복합니다. </li></ol> 2. 모델 구축 및 선택 <ol><li> 회귀 분석에 사용되는 연간주기의 사인과 코사인 삼각 함수를 지정하기 위해 생성 명령을 사용하십시오. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. </li><li> 재발 종속 결과 변수로 계산하고 계산 된 사인과 코사인 조건 기본 모델의 형태를 지정 회귀 명령을 사용하여주요 설명 변수로 단계 2.1. <ol><li> 추가 조정 공변량으로 기본 모델로 위치 별 UVR (37)를 추가하고 각 위치에 기부 환자의 수에 대한 모델을 중량에 대한 분석 체중 aweight 옵션을 사용합니다. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. 주 : 판정 (R 2) 및 자동 선별 열리고 결과 창에 잔차의 모델 계수를 기록한다. 자외선 : 모든 개별 위치가 분석에 포함을 위해 1979 년부터 포함 2004 년 각 달 일 평균 erythemally 가중 주변 UVR은 미국 항공 우주국 지구 프로브 총 오존 매핑 분광계에서 공급되었다 (37). </li></ol></li><li> 예측 명령을 이용하여 모델 예측 월간 로그 (재발)를 저장한다. GENER를 사용하여 로그 (재발) 용어를 제곱 승으로 정수 재발 횟수에 다시 로그 재발 변환명령을 먹었다. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. 모든 사이트에 대해 반복합니다. </li><li> twoway 분산 명령을 사용하여 관찰 매달 재발 데이터에 2.3에서 거듭 제곱 예측 매달 재발 견적을 오버레이. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. <ol><li> 모든 사이트에 대해 반복합니다. 그래프 뷰어에서 각각의 플롯을 볼 수 있습니다. </li></ol></li><li> 추가 고조파 사인 / 코사인 쌍을 추가하여 2.2에 지정된 모델을 확장하기 위해 회귀 명령을 사용하십시오. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. 참고 : 잔류 오류와 결정 계수를 기록합니다. 저장하고 2.3에 따라 모델의 추정치를 변환 및 플롯 모델은 2.4에 따라 관찰 된 데이터를 통해 추정하고있다. 모든 사이트에 대해 반복합니다. </li><li> 또한 두 개의 추가 고조파 사인 / 코사인 쌍을 추가하여 2.2에 지정된 모델을 확장하기 위해 회귀 명령을 사용하십시오. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. 참고 : 잔류 및 계수를 기록결심. 우도 비율 테스트를 사용하여베이스 모델이 모델을 직접적으로 비교한다. 아카 이케와 베이지안 정보 기준을 생성하는 ESTAT IC 사후 추정 명령을 사용하십시오. 저장하고 2.3에 따라 모델의 추정치를 변환 및 플롯 모델은 2.4에 따라 관찰 된 데이터를 통해 추정하고있다. 모든 지리적 수준에 대해 반복합니다. </li></ol> 3. 산정 피크 재발 확률 <ol><li> 2.6 단계 2.1에서 식별 베스트 피팅 모델을 사용하여, 위상 천이를위한 시점 추정치 및 95 % 신뢰 구간을 계산하는 추정기 기능 (nlcom)의 비선형 조합을 사용한다. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. <ol><li> 피크 재발 주파수 (T 최대)과 저점 재발 주파수 (T의 분)의 달력 날짜를 나타내는 숫자 이러한 점 추정과 연관된 신뢰 구간을 변환 여기서 1 = 년 1 월 1 일 365 = 31 일 12 월과 T 최대 = 위상 시프트 + (4분의 365) 및T 최소 = 위상 시프트 + ((4분의 365) * 3). 모든 지리적 수준에 대해 반복합니다. 엑셀 룩업 파일을 통해 달력 날짜에 일치 T 최대와 T의 분. </li></ol></li><li> 사이트 당 매 100 명의 환자에 대한 표준화 각 위치에 대한 피크 - 투 - 통 차이 (T 최대 마이너스 T의 분)을 계산하기 위해 생성 명령을 사용하십시오. 위도 범위에 의해 표준화 된 피크 - 투 - 통 차이를 비교하기 위해 윌 콕슨 순위 합 테스트를 사용합니다. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. </li></ol> 4. 모델링 자외선 방사선 데이터 <ol><li> 실행 사용 명령은 UVR 데이터를로드합니다. 에겐 명령을 사용하여 각 위치에 대한 평균 월 UVR을 계산합니다. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. </li><li> twoway 산란 함수를 이용하여 각 위치에 달 (X 축)에 의해 매달 UVR (Y 축)의 산점도 그래프. 자동으로 화면에 열립니다 그래프 뷰어에서 각 플롯을 볼 수 있습니다. </li><li> 대표UVR 데이터에 대한 단계 1.2을 먹고 매달 UVR이 종속 결과 변수 및 2.1 단계에서 지정한 사인과 코사인 삼각 함수로 지정된 위치 수준의 연간 UVR 동향의 기본 모델을 지정 회귀 명령을 사용하여 모델에 통합 설명 변수로. </li><li> 반복은 위치 별 모델 UVR 모델과 제한된 2.6을 통해 2.4 단계를 반복합니다. 이 관측 된 데이터를 예측 추정치를 오버레이 twoway 분산 명령을 다시 실행하고 확장 된 고조파 모델의 대안을 실행하기 위해 회귀 명령을 사용하는 것입니다. </li><li> 4.4 단계 4.2에서 식별 된 위치 특정 월별 UVR의 베스트 피팅 모델을 사용하여 다시 단계 3.1에 규정 이중 각도 수식을 적용하여 UVR위한 위상 시프트 점 추정과 연관된 95 % 신뢰 구간을 계산하는 명령을 생성 사용 . 일을 사용하여 각 위치에 대한 T의 분 (통 UVR 일)을 계산전자 공식은 3.1 단계에 설명. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. </li></ol> 5. 모델링 UVR-트로프 - 투 - 재발 피크 지연 <ol><li> 4.5 단계 및 병합 명령을 사용하여 각 위치에 대한 단계 3.1에서 재발 피크 기간에서 계절 UVR 통의 모델 추정 날짜를 추가합니다. UVR 통 날짜 이후 재발 피크 날짜 사이의 개월 경과 시간을 계산하기 위해 생성 명령을 사용하십시오. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. </li><li> 샤피로-Wilk 테스트 선택 코드를 사용하여 정상에서 중요한 출발을 위해 UVR-트로프 - 투 - 재발 피크 지연 변수를 테스트 할 sktest 명령을 사용하고 &quot;(DO) 실행&quot;. </li><li> 병합 명령을 사용하여 데이터 집합에 위치 수준의 위도 데이터를 추가합니다. ABS (X) 함수를 사용하여 절대 위도에 상대적으로 위도를 변환합니다. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. </li><li> 회귀 명령을 사용하면, 선형성 (을)를 테스트선형 및 이차 회귀 모두를 실행하고 잔차를 비교하여 지연 절대 위도와 F의 관계. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. </li><li> 회귀를 사용하여 선형 예측 변수로서 10도 단위로 종속 결과 변수와 같은 절대 위도 UVR-트로프 - 투 - 피크 재발 지연이 회귀 모델을 의미 지정. 무게 aweights 옵션을 퇴보 사용하여 각 위치에 기여 환자의 수에 대한 모델. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. </li><li> x 축에 달에 UVR-트로프 - 투 - 재발 지연에 대한 y 축에 절대 위도 음모 twoway 분산 명령을 사용하십시오. lfit 그래프 옵션을 사용하여 최적의 라인을 오버레이. aweight 가중치 분석 옵션을 사용하여 각 위치의 환자의 상대 가중치를 시각화. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. </li></ol> 환자 수준의 재발 P 6. 민감도 분석ropensities <ol><li> 매달 재발 횟수는 2.1 단계에서 지정한 사인과 코사인 삼각 함수를 다시 고정 변수로 모델에 통합 종속 결과 변수입니다 혼합 효과를 포아송 회귀를 지정 mepossion 명령을 사용하여, 기준 EDSS, MS의 발병 연령 및 MS 특정 질병 변경 처리하기 전에 노출이 혼란 변수 고유 환자 식별자가 임의 효과로 지정된으로 포함되어 있습니다. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. </li><li> 반복 가장 잘 맞는 포아송 모델을 식별하는 데 2​​.6을 통해 2.4 단계를 반복합니다. 이 관측 된 데이터를 예측 추정치를 오버레이 twoway 분산 명령을 다시 실행하고 확장 된 고조파 모델의 대안을 실행하기 위해 회귀 명령을 사용하는 것입니다. </li><li> 위상 시프트 용 시점 추정치 및 95 % 신뢰 구간을 계산하는 추정기 기능 (nlcom)의 비선형 조합을 사용하여 날짜를 계산피크 재발 주파수의. 주요 분석 결과를 비교한다. </li><li> 단계 6.3에서 파생 된 피크 재발 날짜의 환자 수준 포아송 모델의 추정치를 사용하여, 단계 5.1에 설명 된대로 각 위치에 대한 개월 UVR-트로프 - 투 - 재발 피크 지연을 계산하기 위해 생성 명령을 사용하십시오. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. </li><li> 단계 5.5에서 설명한 주요 분석 결과를 비교로 지연의 예측으로 절대 위도 개조 회귀 명령을 사용하십시오. 코드를 선택하고 &quot;(DO) 실행&quot;. </li></ol>

팀 Spelman은 컨설팅과 바이오젠 아이 덱의 Inc에서 여행을위한 자금 조달에 대한 사례금을 받았다; orla는 회색 바이오젠 아이 덱, 머크 세로 노 노바티스에서 여행 지원을 받았다; 바이오젠 아이 덱, 젠 자임, 노바티스와 머크 세로 노의 과학 자문위원회에 봉사에 대한 보상; 로빈 루카스는 경쟁 이익을 공개하지 않았고, 헬무트 Butzkueven 과학 자문위원회와 바이오젠 아이 덱과 노바티스에 대한 컨설턴트 역할에 대한 보상을 받았다; 바이오젠 아이 덱 호주, 머크 세로 노 호주, 노바티스 호주에서 스피커 사례금; 바이오젠 아이 덱 호주와 머크 세로 노 호주에서 지원을 여행; CASS 재단 (호주), 머크 세로 노, 호주, 신경 과학 재단의 로얄 멜버른 병원 친구, 멜버른 대학에서 연구를 지원합니다.

여기에 설명 된 프로토콜은 글로벌 MS 재발 발병 데이터의 시각적 인 그래프 분석에 의해 유도 체계적인 회귀 기반 기술을 자세히 설명합니다. 그것은 사용자가 MS의 재발 개시 타이밍의 시간성에 관한 및 삼각 모델의 사용을 통해 공식적으로이 이론을 테스트 이론을 탐구 할 수 있도록 시작점으로 두 반구에 걸쳐 20 개국에서 재발 데이터의 비교적 간단한 설명 분석을합니다. 최초의 글로벌 재발 ?...

다발성 경화증의 가장 일반적인 형태 (MS)는 다발성 경화증 (RRMS)를 송금대로 돌아가는된다. RRMS는 부분적 또는 완전한 회복에 따라 신경 기능의 일시적인 악화, 특징입니다. 세계적으로, MS의 발생률과 유병률 RRMS에 구체적 발생할 재발 이벤트의 빈도도 위도에 따라 변화 여부. 양쪽 반구에서 적도에서 멀리 멀어짐 1-3을 증가시키고, 그러한 어떤 기본적인 계절 변화가 있는지 협회는 확실하지 않다. 재발시기에 계절을 탐험 최신 연구에 독방 지리적 위치에 재발 타이밍 계절 동향 및 탐구하는 것이없는 폭 넓은 위도의 영향에 관한 추론을 제한, 단일 임상 센터로 제한되어있다. 4-14 이러한 연구는 더 작은 샘플에 의해 제한되어왔다 크기와 스파 스 재발 데이터. 유로 임상 센터에서 열 연구의 2000 메타 분석OPE, 각각의 연구는 시즌의 발병 재발을보고 삼십가지 경우의 최소 포함 미국과 캐나다는 봄에 정점 재발와 겨울 통 4, 재발 발병의시기에 명확한 계절 추세를 설명 . 발병 유사 순환 연간 경향은 일본 (15), 스페인 (16) 모두에서 작은, 연구이기는하지만, 이후에 관찰되었다. 그러나, 비교 미국의 연구는이 패턴 (17)을 확증하는 데 실패했습니다. 지금까지 이러한 연구와 관찰은 북반구에 한정되어있다. MSBase 연구 그룹은 최근 피크 재발 확률 계절 자외선 (UVR) 트로프 (18) 사이의 관계에 위도의 영향뿐만 아니라 재발 발병의시기에 계절의 동향을 탐구 모두 북부와 남부 반구에서 MS의 재발의 글로벌 대형 데이터 세트를 분석 . 이 방법의 핵심은 삼각 회귀의 적용이었다시각화 및 재발 발병과 UVR 분포의 타이밍 동향을 알아보고자 하였다. 이 연구의 전반적인 목표는 MS의 재발 발병의시기에 시간적 변화가 북부와 남부 반구 모두에서 시즌 예상 변화 가설을 테스트하기 위해이었고,이 계절은 위도에 의해 영향을 받았다. 이러한 질문을 조사하기 위해 삼각 모델링의 사용에 대한 이론적 근거는 일반적으로 최고점과 최저점의 연간 사이클로 알려진 또는, 이산 예측 가능하고 일관성있는 모양이나 패턴을 설명하기 위해 의심되는 2 차원 또는 3 차원 현상을 특성화하기위한 유연성을했다 난 반면 21,23,24. 종래의 시계열의 단점은, 푸리에 분석을 포함하여 분석 19-22 그 시계열은 종종 확률 프로세스 특징 추정이다. 생물학적 또는 역학적 현상 갖는 계절적 관찰 혼입 삼각 함수회귀 형 모델 NTO 다른 상관 관계를 탐구 또는 계절의 혼란 변수를 조정하기 위해 회귀 모델 구조를 악용하는 동안 주기적으로 데이터에 일반적이고 체계적인 구조의 두 촉진 탐사의 장점이있다. 삼각 회귀 이전에 다양한 감염 질환의 발생 감지, 선천성 기형 및 타이밍의 계절 상관 관계에 이르기까지 조기 태반 조기 박리에 자율 신경계의 기능 장애에 이르기까지의 일주기 리듬의 역할 등의 주제에 시간성을 탐구하는 의료 역학 문헌에 널리 사용되어왔다 사고 및 비상 사태의 프레 젠 테이션의. 25-32 이러한 모델링은 일반적으로 기존의 시계열 분석보다 더 큰 샘플 크기를 요구하고 이와 같은 것이 MS의 재발 발병의 글로벌 데이터 세트에 적용된 것은 이번이 처음이다. 여기에 설명 된 바와 같이 삼각 회귀는 산도를 탐험 연구자에 적합한 도구입니다체계적으로 시간이 지남에 알려진 또는 자전거 의심 enomena. 뿐만 아니라 이러한 모델링 도움말 특성화하고 그것은 더 잠재적 인 드라이버와 이러한 추세의 상관 관계를 탐구하는 사용자를 허용, 이러한 패턴을 시각화 할 수 있습니다. 1) 관측 데이터를 지원하기 위해 충분한 증거를 제공 여부 : 시각화 방법과 밀접하게 가설 삼각 모델 폼 데이터를 결정하는 중요한 단계를 구성 맞는 평가 MS의 재발 여기서 제시 발병 캐터의 사용과 잔여 플롯의 특정 예에 관한 계절성 또는 재발 발병의시기에 다른 시간 추세의 가설; 2) 특히 삼각 모델을 정의하는 사인 및 코사인 함수의 주파수 및 구성은 후속 추론 및 예측을위한이 모델의 사용을 허용하는 적절한 여부. 회귀 모델링은 또한 환자 수준 같은 관측 계절 또는 위도 효과의 중요한 혼란 변수에 대한 제어를 허용재발에 대한 성향, 자신이 질병 변경 약물 (DMD) 치료에 대한 사전 재발 노출 기간 등을 시간에 따라 변화되어 특히 요인. 독립적 인 지리적, 시간적 예측 및 MS의 재발 개시 타이밍의 상관 관계를 분리하는 것은 결과적으로 예방 또는 질병의 악화를 지연하기위한 미래의 치료 개입의 개발을 알릴 수있다 재발 사건의 메커니즘에 대한 생물학적 연구를 안내 할 수있는 잠재력을 가지고있다. MSBase 레지스트리 이 분석에 재발 데이터를 기여 MS 환자는 국제 MSBase 레지스트리에서 공급되었다. 2004 년에 설립 된 레지스트리는 길이 방향으로 인구 통계 학적, 질병 활성도, 임상 검사 및 조사의 특성과 인터넷 기반의 의사가 소유하고 운영 시스템을 사용하여 MS 클리닉에 참석 환자 동의에서 통계를 대조. 33 회원 센터 공통 protoc를 따라필요한 최소한의 데이터 집합을 정의 OL은 재발 이벤트 등의 결과 데이터가 일관되고 전향 적으로 컴파일되어 있는지 확인하기로 합의 정기적으로 업로드 할 수 있습니다. 재발 발병 날짜는 필수 최소 데이터 세트 변수로 포함되어 있습니다. 또한이 재발 이벤트와 관련된 관련 임상 데이터는 일반적으로 스테로이드 치료 및 영향을받는 기능 시스템을 포함 수집됩니다. 상기 공통 IMED 데이터 입력 장치의 사용은 데이터 수집 및보고에 센터간에 통일 된 접근을 보장한다. 이 프로젝트는 각 기여 센터에서 인간 연구 윤리위원회의 승인 또는 면제를 보유하고있다. 모든 환자에서 현지 법에 따라 동의는 분석이 필수입니다에 포함되어 있습니다. 포함 기준 32,762 재발 이벤트를 기여하는 9811 명의 환자가 분석에 포함되었다. 임상 MS가 동의 (20) 등록 환자의 최소 센터, uploaDED 및 1 차 2013년 12월 (데이터 편집 일) 현재의 레지스트리에서 추적이 분석에 포함을받을 수 있었다. 모든 재발 이벤트가 전향 적 관찰 분석에 포함되도록하려면, 단지 온셋 분석에 포함되었다 (Kurtzke 확장 장애 상태 점수 (EDSS)를 사용하여) 첫 번째 기록 된 환자 장애 평가에 후속 일자 재발. 분석에 재발 데이터를 기여하는 모든 환자는 MS에 대한 형식적인 진단 기준을 만족시켰다. (34, 35) 결과 조치 이 연구는 두 가지 주요 결과를 고려 : 1) 지리적 위치, 전체적으로 반구 및 / 또는 레벨의 재발 발병 확률 시간적 변동이 있었는지; 2) 개월 위도 및 지연 간의 관계는 계절 UVR 물마루의 타이밍 및 후속 피크 재발 확률 일 사이,이 있었는지. MSBase 연구 그룹 hypothe절대 비타민 D 수준이 더 멀리 적도 위치 별 계절 인구 수준의 비타민 D nadirs에서 가능성 등 말단 위치에 동지 다음 이전에 도달 지역에서 낮은 것을 크기, 증가 MS에 낮은 비타민 D 수준의 후 효과 재발 확률은 유사하게 같은 시간과 위도 패턴을 설명하는 것입니다. 재발 정의 및 날짜 재발은 새로운 증상이나 동시 질병이나 열이없는 경우, 최소 24 시간 동안 지속 기존 증상의 악화의 발생으로 정의하고, 이전의 공격 후 적어도 30 일 발생했다. 이 정의는 이전에 MSBase 재발 표현형 분석에 적용되었습니다. (36) 재발 이벤트가 가장 최근의 날짜를 통해 처음 EDSS 평가 일에 걸친 기간으로 정의 하였다 관찰 할 수있는을 통해 자격을 환자에 대한 추적 관찰 기간EDSS 평가는 데이터 추출 및 편집의 데이터 이전에 레지스트리에 기록했다. 재발 발병의 정확한 날이 특정 월에 대한 결정되어야 사용할 수 없거나 수 없습니다 경우에, 병원은 1 일 또는 기본 날짜 같은 달의 15 일 하루를 사용했다. 이 보고서에서 분석 32,762 재발, 7913 (24.2 %)과 4594 (14.0 %)이 각각 그 달의 1 일 및 15 일째에 기록 된 비율은 원거리 월의 다른 날에 기록보다 훨씬 높은 0.8 %에서 5.6 %를 통해. 이것을 해결하려면에 기록 재발 어느 달의 15 일 일의 1 차 모두 이러한 기본 날짜의 15 일 간격으로 양쪽에서 하루에 무작위 배정되었다. 기본 날짜 무작위에서 피크 재발 날짜의 모델로 추정 모드에서 유의 한 차이가 아니라는 것을 입증 분석하는이 방법의 내적 타당성은 감도를 통해 확인되었다엘은 사용 중 원래는 완전히 날짜를 제외한 기본 날짜를보고했다.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="816">
	<tbody>
		<tr height="42">
			<td height="42" style="height:42px;width:216px;">Stata SE Version 13</td>
			<td style="width:136px;">StataCorp, College Station, Texas</td>
			<td style="width:119px;">Version 13</td>
			<td style="width:345px;">Statistical analysis software used for analysis</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:216px;">Microsoft Excel 2010</td>
			<td style="width:136px;">Microsoft</td>
			<td style="width:119px;">2010</td>
			<td>Spreadsheet program for calendar date look-up</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

a method of trigonometric modelling of seasonal variation demonstrated with multiple sclerosis relapse data

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to 55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 clinical centers across 20 countries located in both hemispheres. Central to the success of this method was the strategic use of plot analysis to guide and corroborate the statistical regression modelling. Initial plot analysis was necessary for establishing realistic hypotheses regarding the presence and structural form of seasonal and latitudinal influences on relapse probability and then testing the performance of the resultant models. Trigonometric regression was then necessary to quantify these relationships, adjust for important confounders and provide a measure of certainty as to how plausible these associations were. Synchronization of graphing techniques with regression modelling permitted a systematic refinement of models until best-fit convergence was achieved, enabling novel inferences to be made regarding the independent influence of both season and latitude in predicting relapse onset timing in MS. These methods have the potential for application across other complex disease and epidemiological phenomena suspected or known to vary systematically with season and/or geographic location.

20 개국에 걸쳐 46 임상 센터에서 공급 32,762 재발 이벤트에 삼각 회귀의 응용 프로그램은 MS의 재발 발병시기가 두 반구에서 계절 사이의 기간이 순환과 계절 인 관찰에 대한 방어 통계 인수를 제공하기위한 기초이었다 UVR의 저점 이후 재발 피크는 위도와 상관 관계. 이에 치명타 모델 개발, 평가 및 개선의 필요 반복적 인 과정을 안내하는 플롯 분석에 의존했다. 관찰 된 데이?...

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A Method of Trigonometric Modelling of Seasonal Variation Demonstrated with Multiple Sclerosis Relapse Data

Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude.

다발성 경화증 재발 데이터로 입증 된 계절 변화의 삼각 모델링하는 방법

This report describes a novel Stata-based application of trigonometric regression modelling to  55 years of multiple sclerosis relapse data from 46 ...

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10.6K 조회수.  Royal Melbourne Hospital. Combining plot analysis with trigonometric regression is a robust method for exploring complex, cyclical phenomena such as relapse onset timing in multiple sclerosis (MS). This method enabled unbiased characterisation of seasonal trends in relapse onset permitting novel inferences around the influence of seasonal variation, ultraviolet radiation (UVR) and latitude. 

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A Protocol for Comprehensive Assessment of Bulbar Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Improved methods for assessing bulbar impairment are necessary for expediting diagnosis of bulbar dysfunction in ALS, for predicting disease progression across speech subsystems, and for addressing the critical need for sensitive outcome measures for ongoing experimental treatment trials. To address this need, we are obtaining longitudinal profiles of bulbar impairment in 100 individuals based on a comprehensive instrumentation-based assessment that yield objective measures. Using instrumental approaches to quantify speech-related behaviors is very important in a field that has primarily relied on subjective, auditory-perceptual forms of speech assessment1. Our assessment protocol measures performance across all of the speech subsystems, which include respiratory, phonatory (laryngeal), resonatory (velopharyngeal), and articulatory. The articulatory subsystem is divided into the facial components (jaw and lip), and the tongue. Prior research has suggested that each speech subsystem responds differently to neurological diseases such as ALS. The current protocol is designed to test the performance of each speech subsystem as independently from other subsystems as possible. The speech subsystems are evaluated in the context of more global changes to speech performance. These speech system level variables include speaking rate and intelligibility of speech.
The protocol requires specialized instrumentation, and commercial and custom software. The respiratory, phonatory, and resonatory subsystems are evaluated using pressure-flow (aerodynamic) and acoustic methods. The articulatory subsystem is assessed using 3D motion tracking techniques. The objective measures that are used to quantify bulbar impairment have been well established in the speech literature and show sensitivity to changes in bulbar function with disease progression. The result of the assessment is a comprehensive, across-subsystem performance profile for each participant. The profile, when compared to the same measures obtained from healthy controls, is used for diagnostic purposes. Currently, we are testing the sensitivity and specificity of these measures for diagnosis of ALS and for predicting the rate of disease progression. In the long term, the more refined endophenotype of bulbar ALS derived from this work is expected to strengthen future efforts to identify the genetic loci of ALS and improve diagnostic and treatment specificity of the disease as a whole. The objective assessment that is demonstrated in this video may be used to assess a broad range of speech motor impairments, including those related to stroke, traumatic brain injury, multiple sclerosis, and Parkinson disease.

A Protocol for Comprehensive Assessment of Bulbar Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS

Objective assessments of the physiological mechanisms that support speech are needed to monitor disease onset and progression in persons with ALS and to quantify treatment effects in clinical trials. In this video, we present a comprehensive, instrumentation-based protocol for quantifying speech motor performance in clinical populations.

루게릭병에 안구 장애의 종합 평가 (ALS)에 대한 프로토콜

Improved methods for assessing bulbar impairment are necessary for expediting diagnosis of bulbar dysfunction in ALS, for predicting disease progression ...

연구

의학

Clinical Testing and Spinal Cord Removal in a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS)

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder resulting in progressive degeneration of motoneurons. Peak of onset is around 60 years for the sporadic disease and around 50 years for the familial disease. Due to its progressive course, 50% of the patients die within 30 months of symptom onset. In order to evaluate novel treatment options for this disease, genetic mouse models of ALS have been generated based on human familial mutations in the SOD gene, such as the SOD1 (G93A) mutation. Most important aspects that have to be evaluated in the model are overall survival, clinical course and motor function. Here, we demonstrate the clinical evaluation, show the conduction of two behavioural motor tests and provide quantitative scoring systems for all parameters. Because an in depth analysis of the ALS mouse model usually requires an immunohistochemical examination of the spinal cord, we demonstrate its preparation in detail applying the dorsal laminectomy method. Exemplary histological findings are demonstrated. The comprehensive application of the depicted examination methods in studies on the mouse model of ALS will enable the researcher to reliably test future therapeutic options which can provide a basis for later human clinical trials.

Clinical Testing and Spinal Cord Removal in a Mouse Model for Amyotrophic Lateral Sclerosis ALS

A mouse model for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is examined clinically and behaviorally. As a prerequisite for an accompanying immunohistological analysis the preparation of the spinal cord is depicted in detail.

루게릭병에 대한 마우스 모델 (ALS)의 임상 시험 및 척수 제거

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder resulting in progressive degeneration of motoneurons. Peak of onset is around 60 ...

Utility of Dissociated Intrinsic Hand Muscle Atrophy in the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis

The split hand phenomenon refers to predominant wasting of thenar muscles and is an early and specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). A novel split hand index (SI) was developed to quantify the split hand phenomenon, and its diagnostic utility was assessed in ALS patients. The split hand index was derived by dividing the product of the compound muscle action potential (CMAP) amplitude recorded over the abductor pollicis brevis and first dorsal interosseous muscles by the CMAP amplitude recorded over the abductor digiti minimi muscle. In order to assess the diagnostic utility of the split hand index, ALS patients were prospectively assessed and their results were compared to neuromuscular disorder patients. The split hand index was significantly reduced in ALS when compared to neuromuscular disorder patients (P&#60;0.0001). Limb-onset ALS patients exhibited the greatest reduction in the split&#160;hand index, and a value of 5.2 or less reliably differentiated ALS from other neuromuscular disorders. Consequently, the split&#160;hand index appears to be a novel diagnostic biomarker for ALS, perhaps facilitating an earlier diagnosis.

Dissociated atrophy of intrinsic hand muscles, termed the split hand, appears to be a specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS).&#160;Consequently, a novel neurodiagnostic test, termed the split hand&#160;index, was developed to quantify the clinical phenomenon of the split hand, which differentiated ALS from mimic disorders.

루게릭 병의 진단에 해리 고유 손 근육 위축의 유틸리티

The split hand phenomenon refers to predominant wasting of thenar muscles and is an early and specific feature of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). A ...

The Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT): An iPad-Based Disability Assessment Tool

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report a new test, the Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT), which represents a new approach to quantifying MS related disability. The MSPT takes advantage of advances in computer technology, information technology, biomechanics, and clinical measurement science. The resulting MSPT represents a computer-based platform for precise, valid measurement of MS severity. Based on, but extending the Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), the MSPT provides precise, quantitative data on walking speed, balance, manual dexterity, visual function, and cognitive processing speed. The MSPT was tested by 51 MS patients and 49 healthy controls (HC). MSPT scores were highly reproducible, correlated strongly with technician-administered test scores, discriminated MS from HC and severe from mild MS, and correlated with patient reported outcomes. Measures of reliability, sensitivity, and clinical meaning for MSPT scores were favorable compared with technician-based testing. The MSPT is a potentially transformative approach for collecting MS disability outcome data for patient care and research. Because the testing is computer-based, test performance can be analyzed in traditional or novel ways and data can be directly entered into research or clinical databases. The MSPT could be widely disseminated to clinicians in practice settings who are not connected to clinical trial performance sites or who are practicing in rural settings, drastically improving access to clinical trials for clinicians and patients. The MSPT could be adapted to out of clinic settings, like the patient&#8217;s home, thereby providing more meaningful real world data. The MSPT represents a new paradigm for neuroperformance testing. This method could have the same transformative effect on clinical care and research in MS as standardized computer-adapted testing has had in the education field, with clear potential to accelerate progress in clinical care and research.

The Multiple Sclerosis Performance Test MSPT: An iPad-Based Disability Assessment Tool

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report methodologic details on a new test, the Multiple Sclerosis Performance Test (MSPT). This new approach to the objective of quantification of MS related disability provides a computer-based platform for precise, valid measurement of MS severity.

다발성 경화증 성능 테스트 (MSPT) : 아이 패드 기반 장애 평가 도구

Precise measurement of neurological and neuropsychological impairment and disability in multiple sclerosis is challenging. We report a new test, the ...

Adapted Resistance Training Improves Strength in Eight Weeks in Individuals with Multiple Sclerosis

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis (MS). It is known that resistance strength training (RST) can improve strength in individuals with MS, however; it remains unclear the duration of RST that is needed to make strength gains and how to adapt hip strengthening exercises for individuals of varying strength using only resistance bands. This paper describes the methodology to set up and implement an adapted resistance strength training program, using resistance bands, for individuals with MS. Directions for pre- and post-strength tests to evaluate efficacy of the strength-training program are included. Safety features and detailed instructions outline the weekly program content and progression. Current evidence is presented showing that significant strength gains can be made within 8 weeks of starting a RST program. Evidence is also presented showing that resistance strength training can be successfully adapted for individuals with MS of varying strength with little equipment.

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis. Isolated muscle strengthening is a useful method to target specific weaknesses. This protocol describes a progressive resistance-training program using exercise bands to increase hip muscle strength.

적응 저항 훈련은 다발성 경화증을 가진 개인에 여덟 주에서 강도를 향상

Hip weakness is a common symptom affecting walking ability in people with multiple sclerosis (MS). It is known that resistance strength training (RST) can ...

A Protocol for the Use of Remotely-Supervised Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) in Multiple Sclerosis (MS)

Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive brain stimulation technique that uses low amplitude direct currents to alter cortical excitability. With well-established safety and tolerability, tDCS has been found to have the potential to ameliorate symptoms such as depression and pain in a range of conditions as well as to enhance outcomes of cognitive and physical training. However, effects are cumulative, requiring treatments that can span weeks or months and frequent, repeated visits to the clinic. The cost in terms of time and travel is often prohibitive for many participants, and ultimately limits real-world access. 
Following guidelines for remote tDCS application, we propose a protocol that would allow remote (in-home) participation that uses specially-designed devices for supervised use with materials modified for patient use, and real-time monitoring through a telemedicine video conferencing platform. We have developed structured training procedures and clear, detailed instructional materials to allow for self- or proxy-administration while supervised remotely in real-time. The protocol is designed to have a series of checkpoints, addressing attendance and tolerability of the session, to be met in order to continue to the next step. The feasibility of this protocol was then piloted for clinical use in an open label study of remotely-supervised tDCS in multiple sclerosis (MS). This protocol can be widely used for clinical study of tDCS.

A Protocol for the Use of Remotely-Supervised Transcranial Direct Current Stimulation tDCS in Multiple Sclerosis MS

The goal of this pilot study is to describe a protocol for the remotely-supervised delivery of transcranial direct current stimulation (tDCS) so that the procedure maintains standards of in-clinic practice, including safety, reproducibility, and tolerability. The feasibility of this protocol was tested in participants with multiple sclerosis (MS).

다발성 경화증에 원격으로 감독 경 두개 직류 자극 (tDCS)의 사용을위한 프로토콜 (MS)

Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a noninvasive brain stimulation technique that uses low amplitude direct currents to alter cortical ...

Bioluminescence and Near-infrared Imaging of Optic Neuritis and Brain Inflammation in the EAE Model of Multiple Sclerosis in Mice

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in SJL/J mice is a model for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Clinical EAE scores describing motor function deficits are basic readouts of the immune-mediated inflammation of the spinal cord. However, scores and body weight do not allow for an in vivo assessment of brain inflammation and optic neuritis. The latter is an early and frequent manifestation in about 2/3 of MS patients. Here, we show methods for bioluminescence and near-infrared live imaging to assess EAE evoked optic neuritis, brain inflammation, and blood-brain barrier (BBB) disruption in living mice using an in vivo imaging system. A bioluminescent substrate activated by oxidases primarily showed optic neuritis. The signal was specific and allowed the visualization of medication effects and disease time courses, which paralleled the clinical scores. Pegylated fluorescent nanoparticles that remained within the vasculature for extended periods of time were used to assess the BBB integrity. Near-infrared imaging revealed a BBB leak at the peak of the disease. The signal was the strongest around the eyes. A near-infrared substrate for matrix metalloproteinases was used to assess EAE-evoked inflammation. Auto-fluorescence interfered with the signal, requiring spectral unmixing for quantification. Overall, bioluminescence imaging was a reliable method to assess EAE-associated optic neuritis and medication effects and was superior to the near-infrared techniques in terms of signal specificity, robustness, ease of quantification, and cost.

We show a technique for in vivo live bioluminescence and near-infrared imaging of optic neuritis and encephalitis in the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model for multiple sclerosis in SJL/J mice.

마우스의 다발성 경화증의 EAE 모델에서 시신경염 및 뇌 염증의 생물 발광 및 근적외선 영상

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in SJL/J mice is a model for relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). Clinical EAE scores describing ...

Precision Implementation of Minimal Erythema Dose (MED) Testing to Assess Individual Variation in Human Inflammatory Response

Minimal erythema dose (MED) testing is frequently used in clinical settings for determining the smallest amount of ultraviolet (UV) irradiation necessary to produce erythema (inflammatory reddening) on the surface of the skin. In this context, the MED is regarded as a key factor in determining starting doses for UV phototherapy for common skin conditions such as psoriasis and eczema. In research settings, MED testing also has potential to be a powerful tool for assessing within- and between-persons variation in inflammatory responses. However, MED testing has not been widely adopted for use in research settings, likely owing to a lack of published guidelines, which is a barrier to obtaining reproducible results from this assay. Also, protocols and equipment for establishing MED vary widely, making it difficult to compare results across laboratories. Here, we describe a precise and reproducible method to induce and measure superficial erythema using newly designed protocols and methods that can easily be adapted to other equipment and laboratory environments. The method described here includes detail on procedures that will allow extrapolation of a standardized dosage schedule to other equipment so that this protocol can be adapted to any UV radiation source.

Precision Implementation of Minimal Erythema Dose MED Testing to Assess Individual Variation in Human Inflammatory Response

Minimal erythema dose (MED) testing is used to establish dosage schedules for ultraviolet radiation phototherapy. It can assess individual variation in inflammatory response but lacks methodology for achieving reproducible results. Here, we present a precision implementation of MED and demonstrate its ability to capture individual variation in inflammatory response.

최소한의 홍반 복용량의 정밀 한 구현 (MED) 인간의 염증 반응에 개별 변화를 평가 하는 테스트

Minimal erythema dose (MED) testing is frequently used in clinical settings for determining the smallest amount of ultraviolet (UV) irradiation necessary ...

A Pre-clinical Rat Model for the Study of Ischemia-reperfusion Injury in Reconstructive Microsurgery

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many areas of biomedical research due to its cost-effectiveness and its translation to humans. This protocol describes a method to create a preclinical free skin flap model in rats with ischemia-reperfusion injury. The described 3 cm x 6 cm rat free skin flap model is easily obtained after the placement of several vascular ligatures and the section of the vascular pedicle. Then, 8 h after the ischemic insult and completion of the microsurgical anastomosis, the free skin flap develops the tissue damage. These ischemia-reperfusion injury-related damages can be studied in this model, making it a suitable model for evaluating therapeutic agents to address this pathophysiological process. Furthermore, two main monitoring techniques are described in the protocol for the assessment of this animal model: transit-time ultrasound technology and laser speckle contrast analysis.

Here, we describe a pre-clinical animal model for studying the pathophysiology of ischemia-reperfusion injury in reconstructive microsurgery. This free skin flap model based on the superficial caudal epigastric vessels in the rat may also allow for the evaluation of different therapies and compounds to counteract ischemia-reperfusion injury-related damage.

재건 미세 수술에서 허혈 재관류 손상의 연구를위한 전 임상 쥐 모델

Ischemia-reperfusion injury is the main cause of flap failure in reconstructive microsurgery. The rat is the preferred preclinical animal model in many ...

Imaging Features of Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease

Early diagnosis of systemic sclerosis-related interstitial lung disease (SSc-ILD) is important to enable treatment to be administered with minimal delay. However, diagnosing SSc-ILD is challenging because key symptoms are non-specific. High-resolution computed tomography (HRCT) of the chest is recognized as a sensitive imaging method for diagnosing and assessing SSc-ILD. Exposure of patients to ionizing radiation may be considered as a limitation, although methodological steps may be taken to moderate this. We present practical recommendations for performing HRCT scans and interpreting the results. Key features of SSc-ILD on HRCT include a non-specific interstitial pneumonia (NSIP) pattern with peripheral ground-glass opacities and extensive traction bronchiectasis. Despite similarities between SSc-ILD and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), HRCT can be used to differentiate between these conditions: in SSc-ILD compared with IPF, there is a greater proportion of ground-glass opacity and fibrosis is less coarse. A dilated, air-filled esophagus with diameter &#62;10 mm, suggestive of esophageal dysmotility is commonly seen in SSc-ILD. Pulmonary artery size greater than the adjacent ascending aorta suggests coexistent pulmonary hypertension. Nodules must be monitored due to the increased risk of lung cancer. A large extent of disease on HRCT (&#8805;20%) or a high fibrosis score suggests an increased risk of mortality. HRCT is central to diagnosing SSc-ILD, and serial assessments can be helpful in monitoring disease progression or treatment response.

Here, we present practical recommendations for performing thoracic high-resolution computed tomography for diagnosing and assessing systemic sclerosis-related interstitial lung disease.

전신 경화증 관련 간질 폐 질환의 이미징 특징

Early diagnosis of systemic sclerosis-related interstitial lung disease (SSc-ILD) is important to enable treatment to be administered with minimal delay. ...