Name: magnetic-, acoustic-, and optical-triple-responsive microbubbles for magnetic hyperthermia and pothotothermal combination cancer therapy
Uploaded: 2020-05-22T14:30:00.000+00:00
Duration: 9 min 1 s
Description: Watch this Scientific Journal Video about Magnetic-, Acoustic-, and Optical-Triple-Responsive Microbubbles for Magnetic Hyperthermia and Pothotothermal Combination Cancer Therapy at JoVE.com

이 작품은 중국 국립 자연 과학 재단 (81601608)과 NUPTSF (NY216024)에 의해 지원되었다.

모든 동물 실험은 동물 관리 및 실험실 동물의 사용에 대한 OG 제약 지침에 의해 승인 된 프로토콜에 따라 수행되었다. 이 프로토콜은 OG 제약의 실험실 동물에 대한 윤리위원회의 지침을 따랐다.
1. 나노 입자 껍질 마이크로 버블 (NSM) 합성
<ol><li>10 mg/mL 스톡 용액을 형성하기 위해 탈온화된 물에 자기 나노 입자(Fe3O4,산화철)를 분산시킵니다.</li>
	<li>IONPs 용액이 들어 있는 튜브를 초음파 세척기에 20분 간 배치합니다. 사용하기 전에 균일하게 분산된 IONPs 솔루션을 가져옵니다.</li>
	<li>1단계부터 150μL의 탈온화된 물, 10mM 나트륨 도데킬 황산염(SDS)의 150μL, IONPs의 스톡 용액 400 μL을 추가합니다. 1.5 mL 원심분리기 튜브.</li>
	<li>얼음 욕조에 비계로 균질화제를 수정합니다.</li>
	<li>혼합물의 튜브를 얼음 욕조에 넣고 균질화 프로브를 정확하게 배치하여 혼합물 용액에 침지합니다.</li>
	<li>균질화 속도를 20,000 rpm으로 조정하고 균질화기를 3 분 동안 켭니다.</li>
	<li>균질화제를 끄고 얼음 욕조에서 튜브를 제거합니다.</li>
	<li>튜브를 튜브 랙에 놓고 실온에서 12시간 안정화합니다.</li>
	<li>결과 NSM을 자석으로 튜브 벽에 흡착하고 상체를 제거합니다. 그런 다음 신선한 탈이온 된 물 1 mL로 보충하십시오.</li>
	<li>세 번 세척 과정을 반복하고 신선한 증류수 1mL에서 NSM을 다시 중단합니다.</li>
	<li>약간 흔들린 후 깨끗한 유리 슬라이드에 NSM 서스펜션 의 10 μL을 전송합니다.</li>
	<li>20배 배율에서 형광 현미경을 사용하여 NSM 형태를 시각화하십시오. 랜덤 영역에서 사진을 찍지 않도록 하십시오.</li>
	<li>개방형 액세스 나노 측정기 1.2 소프트웨어를 사용하여 사진에서 NSM의 직경을 측정합니다. 적어도 200 마이크로 버블을 계산합니다.<ol>
<li>처리할 이미지 파일을 선택하려면 "파일" 및"열기"를클릭합니다. 이미지를 가져온 후"눈금자"를누릅니다. 눈금자와 동일한 길이의 빨간색 선을 그립니다.</li>
		<li>그런 다음"설정" | 누릅니다. "통치자"와 통치자의 길이를 입력합니다. 이미지에 있는 개별 마이크로 버블의 직경과 동일한 길이의 선을 그립니다. 모든 측정을 완료한 다음"보고서" |" 보고서 "를 봅니다.</li>
	</ol>
</li>
</ol>2. NSM의 음향 반응
<ol><li>800 μL 탈온수로 NSM 200 μL을 희석한 다음 1.5mL 원심분리기 튜브로 이송하여 스톡 솔루션을 형성합니다.</li>
	<li>기능 생성기, 앰프, 임피던스 매칭 및 홈메이드 포커스 트랜스듀서를 연결합니다. 트랜스듀서를 인공 큐비드 싱크대 의 바닥에 중앙에 놓고 수압을 오실로스코프와 연결하여 출력 초음파 강도를 모니터링합니다(도1). 탈이온된 물을 싱크대에 추가하여 트랜스듀서에 담급됩니다.</li>
	<li>함수 생성기를 스윕 모드로 조정하고, 주파수 범위를 10kHz에서 900kHz로 조정하고 진폭을 20 Vpp(전압 피크 피크)로 설정합니다. 초음파의 힘을 증폭기별로 0.1%로 조정합니다. 각 사이클의 지속 시간은 시간 간격이 1s인 4s입니다.</li>
	<li>튜브에 1mL NSM 스톡 솔루션 샘플을 준비하고 수제 집중 트랜스듀서 상단에 스캐폴드로 튜브를 고정합니다. 튜브 의 바닥에 자석을 부착하고 NSM을 유치할 수 있습니다.</li>
	<li>기능 발생기와 증폭기의 전원을 켭니다. 초음파의 5 사이클 (25 s)의 적용 후 기능 발생기를 끕니다. 자석을 제거하고 방출된 IONP를 포함하는 용액의 1mL를 수집합니다. 원심분리기 튜브에 1mL의 탈온화된 물을 넣습니다.</li>
	<li>2.5 단계를 반복합니다. 튜브의 NSM이 완전히 붕괴 될 때까지.</li>
	<li>이전에설명된 바와 같이 유도 결합된 플라즈마 광학 방출 분광 분석법(ICP-OES)에 의해 방출된 모든 IONP를 정량화한다.</li>
</ol>3. NSM의 광학 반응
참고: 이 작품에서는 808nm 레이저 출력을 포함하는 레이저 시스템과 이전에 Xu 등에서 설명한 적외선 열화상 카메라를 포함하는 레이저 시스템이20을활용한다.
<ol><li>레이저 시스템 준비<ol>
<li>레이저의 전원 공급 장치를 켜고 몇 분 동안 따뜻하게 할 수 있습니다. 레토르트 스탠드에 808 nm 레이저 다이오드를 결합한 섬유를 수정합니다.</li>
		<li>레이저 빔을 광섬유를 통해 샘플 단계로 직접 지시하고 샘플 단계에 초점을 맞추어 볼록 렌즈에 의해 6mm 광점(직경)을 달성합니다.</li>
		<li>레이저 파워 미터로 출력을 측정하고 전력을 1 W /cm2로조정합니다.</li>
		<li>삼각대에서 적외선 열 화상 카메라를 수정합니다. 카메라를 켜고 작동하는지 확인합니다(예: 집중된 관심 영역(ROI) 온도를 모니터링합니다. 전원 공급 장치와 적외선 열 화상 카메라를 끕니다.</li>
	</ol></li>
	<li>수성 용액의 광열 측정<ol>
<li>1.5 mL 원심분리기 튜브에서 다른 IONPs 농도(1.05 mg/mL, 1.35 mg/mL, 3.65 mg/mL, 5 mg/mL)에서 1mL 샘플을 준비한다.</li>
		<li>관심 있는 튜브를 레이저 빔의 집중 된 영역에 배치하고 시료의 기준 온도를 기록합니다.</li>
		<li>레이저 전원과 적외선 열 화상 카메라를 켜고 10 분 동안 지속적으로 샘플을 조사하십시오. 동시에 실시간으로 온도를 기록합니다.</li>
		<li>10분 의 조사 후 레이저 전원 및 적외선 열 화상 카메라를 끕니다. 영역의 온도가 기준선으로 돌아갈 때까지 기다립니다.</li>
		<li>다른 시료의 측정을 위해 3.2.2 ~ 3.2.4를 반복합니다. 참고: 20°C에서 탈이온된 물을 광열 측정을 위한 컨트롤로 사용하십시오.</li>
	</ol></li>
	<li>배양 된 셀의 광열 측정 참고: 뮤린 유방암세포(4T1)는 광열치료에 의한 억제 효과를 조사하기 위한 모델로 선택되었다.<ol>
<li>로스웰 공원 기념 연구소-1640 (RPMI-1640) 배지와 세포를 공급 10% 태아 소 혈 청으로 보충 (FBS) 그리고 1% 페니실린. 배양 환경을 37°C 및 5% CO2로설정합니다.</li>
		<li>배양 4T1 세포T25 플라스크및 90%의 합류에 도달하면 세포를 1:2 비율로 통과한다. 참고: 하위 배양 비율은 상이한 실험실에서 특정 세포 조건에 따라 조정할 수 있습니다.</li>
		<li>배양 배지를 제거하고 폐기합니다. 1x PBS 용액으로 세포층을 헹구어 트립신 억제제가 함유된 잔류 혈청을 제거한다.</li>
		<li>트립신-EDTA 용액(0.25%)의 2mL을 플라스크에 추가하여 분리합니다. 그런 다음 1640 개의 중간 및 흡인 셀의 3 mL을 부드럽게 파이펫팅하여 추가합니다.</li>
		<li>셀 서스펜션과 원심분리기 5mL를 500 x g에서 3분 동안 수집합니다.</li>
		<li>상체를 제거하고 1mL의 신선한 1640 배지를 추가하여 셀 서스펜션을 형성한다.</li>
		<li>배양 배지의 1mL를 포함하는 공초점 접시에 셀 서스펜션의 100 μL을 추가합니다. 세포 현탁액의 농도가 9x 10 5/mL이고, 세포 배양 공초점 접시의 최종 세포 농도가 8.1 x 10 4/mL인지 확인합니다.</li>
		<li>접종된 세포 배양 공초점 접시를 인큐베이터에 24시간 동안 놓습니다.</li>
		<li>IONPs 샘플의 다른 농도(1.05 mg/mL, 1.35 mg/mL, 3.65 mg/mL, 5 mg/mL)를 희석하여 혈청이 없는 1640 배지로 1mL 용액을 만듭니다.</li>
		<li>공초점 접시에서 배양 배지를 흡인하고 준비된 샘플 솔루션을 추가합니다.</li>
		<li>레이저 전원을 켭니다. 레이저 빔을 접시 중앙에 집중하고 출력 전력을 1 W/cm2로조정합니다. 적외선 열 화상 카메라를 켜고 공초점 접시의 세포를 지속적으로 10 분 동안 조사합니다. 집중 된 지역에 대한 실시간으로 온도를 기록합니다.</li>
		<li>레이저 및 적외선 열 화상 카메라를 끕니다. 조사된 접시를 인큐베이터로 옮기고 24시간 동안 이동합니다.</li>
		<li>배양 배지를 제거하고 버리고, 공초점 접시에 신선한 배양 배지의 1mL를 추가합니다. 칼신-AM 용액 5μL(1 mg/mL)을 접시에 넣습니다.</li>
		<li>공초점 접시를 37°C, 5% CO2에서 15분 동안 배양합니다. 1x PBS 용액으로 셀 층을 두 번 헹구는 다.</li>
		<li>488nm의 포심 파장과 500-540 nm의 방출 파장을 가진 공초점 형광 현미경으로 세포를 관찰하고 이미지한다.</li>
		<li>공초점 이미지에서 5개의 영역을 무작위로 선택하고 각 영역에서 라이브 4T1 셀 수를 수동으로 계산합니다. 모든 실험군에서 의 라이브 셀 수를 대조군과 비교하여 4T1 세포의 생존가능성을 정량화한다. 참고: 20°C에서 혈청 이없는 1640 배지를 광열 측정을 위한 컨트롤로 사용한다. 레이저 조사 없이 샘플을 세포 생존 가능성 제어 그룹으로 사용하십시오.</li>
	</ol></li>
	<li>생체 내 광열 측정<ol>
<li>평균 체중 25± 2g의 8주된 ICR 수컷 마우스 3개중 3개를 준비한다.</li>
		<li>젤라틴 파우더 2 g를 20mL의 탈온화 물에 넣습니다. 용액을 40-50°C로 가열하고 젤라틴 젤을 완전히 녹여 투명하고 선명한 용액을 형성합니다.</li>
		<li>추가 100 mg IONPs에서 용액에 3.4.2.</li>
		<li>젤을 40 - 50 °C로 가열하고 즉시 젤라틴 용액의 500 μL을 마우스의 오른쪽 유방 패드에 주입하십시오.</li>
		<li>레이저 전원을 켜고 관심 영역 (마우스의 오른쪽 유방 패드)에서 레이저 빔을 집중합니다. 출력 전력을 1 W/cm2로 조정합니다. 적외선 열 화상 카메라를 켜고 관심 영역을 지속적으로 10 분 동안 조사합니다. 관심 지역의 온도를 실시간으로 기록합니다.</li>
		<li>레이저 및 적외선 열 화상 카메라를 끕니다.</li>
		<li>CO2 질식 및 자궁 경부 척추 탈구 또는 연구소의 동물 연구위원회에 의해 승인 된 모든 방법에 의해 마우스를 안락사.</li>
	</ol></li>
</ol>4. 자기 고열체 측정
참고: 여기서, 이전에 우 외에 의해 기술된 자기 고온증 시스템이 활용된다 (21).
<ol><li>자기 고온증 시스템을 준비하여 교대로 자기장(AFM) 발전기와 적외선 열화상 카메라를 포함한다.<ol>
<li>냉각기를 10분 동안 켜고 적당한 무선 주파수 가열 기(예: AFM 발전기)에서 전원을 켭니다.</li>
		<li>다음과 같이 기계의 매개 변수를 설정 : 주파수 (f) = 415 kHz, 자기장 강도 = 1.8 kA / m.</li>
	</ol>
</li>
	<li>수성 용액의 자기 고온증 측정<ol>
<li>1.5mL 원심분리기 튜브에서 다른 IONPs 농도(1.05 mg/mL, 1.35 mg/mL, 3.65 mg/mL, 5 mg/mL)에서 샘플 1mL를 준비한다.</li>
		<li>튜브를 수냉 자기 유도 구리 코일의 중앙에 놓습니다.</li>
		<li>교대자기장(AFM)과 적외선 열화상 카메라를 켭니다. 10분 연속시 시료를 유도하고 실시간으로 온도를 기록한다. 참고: 카메라는 샘플 상단에 위치하여 샘플의 단면 보기를 제공합니다.</li>
		<li>AFM과 적외선 열 화상 카메라를 끕니다. 구리 코일의 온도가 10분 동안 기준선으로 돌아올 때까지 기다립니다. 참고: 고온에 주의하고, 손으로 직접 접촉하지 말고, 샘플을 제거하기 전에 냉각을 기다립니다.</li>
		<li>다른 시료의 측정을 위해 4.2.2 ~ 4.2.4를 반복한다.</li>
		<li>적당한 무선 주파수 가열 기(AFM) 및 냉각기를 전원을 공급합니다. 참고: 자기 고열량 측정을 위한 대조군으로 20°C에서 탈이온된 물을 사용하십시오.</li>
	</ol>
</li>
	<li>생체 내 자기 고온증 측정<ol>
<li>평균 체중 25± 2g의 8주된 ICR 수컷 마우스 3개중 3개를 준비한다.</li>
		<li>5 mg / mL IONPs 용액을 포함하는 10 % 젤라틴 젤라틴 젤의 20 mL을 준비하십시오.</li>
		<li>젤라틴 젤을 40 -50 °C로 가열하고 즉시 젤라틴 용액의 500 μL을 동물의 오른쪽 유방 패드에 주입하십시오. 참고: 자기 유발 고열저 실험은 시험관내 시험과 동일한 파라미터를 사용하여 가열기계로 수행하였다.</li>
		<li>교대자기장(AFM)과 적외선 열화상 카메라를 켭니다. 수냉자기 유도 구리 코일의 중앙에 마우스의 오른쪽 유방 패드를 놓습니다.</li>
		<li>적외선 열화상 카메라를 켜고, 관심 영역(마우스의 오른쪽 유방 패드)을 10분 동안 지속적으로 영상화하고 관심 영역의 온도를 실시간으로 기록한다.</li>
		<li>유도 10분 후 기계 및 적외선 열 화상 카메라의 전원 스위치를 끕니다. 구리 코일의 온도가 10분 동안 기준선으로 돌아올 때까지 기다립니다.</li>
		<li>다른 시료의 측정을 위해 4.3.4 ~ 4.3.6을 반복한다.</li>
		<li>적당한 무선 주파수 가열 기(AFM) 및 냉각기를 전원을 공급합니다. 참고: 고온에 주의하고, 손으로 직접 접촉하지 말고, 샘플을 제거하기 전에 냉각을 기다립니다.</li>
		<li>CO2 질식 및 자궁 경부 척추 탈구 또는 연구소의 동물 연구위원회에 의해 승인 된 모든 방법에 의해 마우스를 안락사.</li>
	</ol>
</li>
</ol>

<ol>
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H. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Controlled+and+targeted+tumor+chemotherapy+by+ultrasound-activated+nanoemulsions/microbubbles.">Controlled and targeted tumor chemotherapy by ultrasound-activated nanoemulsions/microbubbles.</a> Journal of Controlled Release : The Official Journal of the Controlled Release Society. 138 (3), 268-276 (2009).</li><li>Gao, Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Controlled+nanoparticle+release+from+stable+magnetic+microbubble+oscillations.">Controlled nanoparticle release from stable magnetic microbubble oscillations.</a> NPG Asia Materials. 8 (4), 260 (2016).</li><li>Bao, B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mussel-inspired+functionalization+of+semiconducting+polymer+nanoparticles+for+amplified+photoacoustic+imaging+and+photothermal+therapy.">Mussel-inspired functionalization of semiconducting polymer nanoparticles for amplified photoacoustic imaging and photothermal therapy.</a> Nanoscale. 11 (31), 14727-14733 (2019).</li><li>Wu, H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Enhanced+Tumor+Synergistic+Therapy+by+Injectable+Magnetic+Hydrogel+Mediated+Generation+of+Hyperthermia+and+Highly+Toxic+Reactive+Oxygen+Species.">Enhanced Tumor Synergistic Therapy by Injectable Magnetic Hydrogel Mediated Generation of Hyperthermia and Highly Toxic Reactive Oxygen Species.</a> ACS Nano. 13 (12), 14013-14023 (2019).</li><li>Alzaraa, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Targeted+microbubbles+in+the+experimental+and+clinical+setting.">Targeted microbubbles in the experimental and clinical setting.</a> American Journal of Surgery. 204 (3), 355-366 (2012).</li></ol>

저자는 공개 할 것이 없습니다.

여기서, 우리는 하나의 나노 치료 플랫폼에서 자기 조립, 자기, 음향 및 광학 반응성을 시너지 효과를 통해 산화철 나노 입자 쉘 마이크로 버블 (NSM)을 제조하는 프로토콜을 제시했습니다. IONP는 공기 코어 주위에 조밀하게 포장되어 자기 껍질을 형성했으며, 이는 표적화를 위해 외부 자기장에 의해 제어될 수 있습니다. 일단 전달되면, IONPs의 방출은 초음파 트리거에 의해 달성될 수 있습니다. 방출...

암은 전 세계적으로 매년 수백만 명의 사망자와 엄청난 경제적 손실을 초래하는 치명적인 질병중하나입니다 1. 클리닉에서는 외과 절제술, 방사선 요법 및 화학 요법과 같은 기존의 항암 요법은 여전히 만족스러운 치료 효능2를제공할 수 없다. 이러한 치료법의 한계는 높은 독성 부작용, 높은 재발율 및 높은 전이 비율3이다. 예를 들어, 화학요법은 종양 부위4에정확하게 화학 요법의 낮은 전달 효율로 고통받고 있다. 세포외 매트릭스 및 높은 종양 간질 유체 압력을 포함하여 생물학적 장벽을 통해 종양 조직 깊숙이 침투하는 약물의 무능력은 또한 낮은 치료효능5에대한 책임이 있다. 게다가, 종양 저항은 일반적으로 단 하나 화학요법6에의하여 처리를 수신한 환자에서 일어납니다. 따라서, 광열요법(PTT) 및 자기 고온혈요법(MHT)과 같은 종양의 열절이 발생하는 기술은 종양 저항을 감소시키는 유망한 결과를 보여주었으며 임상 시험7,8,9에서출현하고 있다.
PTT는 레이저 에너지의 조사 하에 광열 변환 제의 작용에 의해 암세포의 열 절제를 유발합니다. 생성된 고온(50°C 이상)은 완전한 세포괴사(10)를유도한다. 최근에는 산화철 나노입자(IONPs)가 근적외선(NIR)광(11)에의해 활성화될 수 있는 광열 변환제임을 입증하였다.  근적외선 영역에서 낮은 어음 흡수 계수에도 불구하고, IONPs는 저온(43°C) 광열 요법, 정상 조직에 대한 열 노출로 인한 손상을 감소시키고 종양 전이에 대한 항종양 면역을 개시하기 위한 변형된치료법이다. PTT의 한계 중 하나는 레이저의 낮은 침투 깊이입니다. 깊은 앉은 종양의 경우, 자기장(AFM)을 번갈아 가며 산화질소 나노입자라고도 하며, 이는 PTT13,14에대한 대체 요법이다. MHT의 주요 장점은자기장(15)의높은 침투이다. 그러나, IONP의 요구된 상대적으로 높은 농도는 그것의 임상 적용을 위한 중요한 불이익 남아 있습니다. 동물내 고형종양에 대한 나노의학(또는 나노입자)의 전달 효율은 순환, 축적,침투(16,17)를 포함한 일련의 장애물로 인해 1-10%였다. 따라서, 높은 조직 침투를 달성할 수 있는 능력을 가진 통제되고 표적으로 한 IONPs 납품 전략은 암 처리에 큰 관심사입니다.
초음파 매개 나노 입자 전달은 마이크로 버블 캐비테이션(18,19)이라고불리는 현상으로 인해 종양 조직 깊숙이 나노 입자의 침투를 용이하게하는 능력을 보여주었다. 본 연구에서는 자체 조립, 자기, 음향 및 광학 반응성을 하나의 나노테라피 플랫폼에서 시너지 효과를 통해 IONP 쉘 마이크로버블(NSM)을 제조합니다. NSM에는 약 5.4 μm의 직경을 가진 공기 코어와 산화철 나노 입자의 쉘이 포함되어 있습니다. NSM은 자기적으로 종양 부위로 유도될 수 있다. 그런 다음 IONPs의 방출은 마이크로 버블 캐비테이션 및 마이크로 스트리밍과 함께 초음파에 의해 트리거됩니다. 마이크로 스트리밍으로부터 받은 모멘텀은 종양 조직으로 IONPs의 침투를 용이하게 합니다. PTT 와 MHT는 NIR 레이저 조사 또는 AFM 응용 프로그램 또는 둘 다의 조합으로 달성 될 수있다.

<table><tbody><tr><td>808 nm laser power</td><td>Changchun New Industries Optoelectronics Tech</td><td>MDL-F-808-5W-18017023</td><td></td></tr><tr><td>Calcein-AM</td><td>Thermo Fisher SCIENTIFIC</td><td>C3099</td><td></td></tr><tr><td>Fetal bovine serum</td><td>Invitrogen</td><td>16000-044</td><td></td></tr><tr><td>Fluorescence Microscope</td><td>Olympus</td><td>IX71</td><td></td></tr><tr><td>Function generator</td><td>Keysight</td><td>33500B series</td><td>20 MHz, 2 channels with arbitrary waveform generation capability</td></tr><tr><td>Gelatin gel</td><td>Sigma</td><td>9000-70-8</td><td></td></tr><tr><td>Heating machine</td><td>Shuangping</td><td>SPG-06- II</td><td></td></tr><tr><td>Homemade focused transducer</td><td></td><td></td><td>Frequency=855, R-X=36.2W+5.8W, |Z|-&amp;theta;=37W+8&amp;deg;</td></tr><tr><td>Homogenizer</td><td>SCILOGEX</td><td>D-160</td><td>8000-30000 rpm</td></tr><tr><td>Hydrophone</td><td>T&amp;amp;C</td><td>NH1000</td><td></td></tr><tr><td>ICR male mice</td><td>OG Pharmaceutical. Co. Ltd</td><td></td><td>8-week-old</td></tr><tr><td>Inductively coupled plasma optical emission spectrometry</td><td>PerkinElmer</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Infrared thermal imaging camera.</td><td>FLIR</td><td>E50</td><td></td></tr><tr><td>Iron(II,III) oxide</td><td>Alfa Aesar</td><td>1317-61-9</td><td>50-100nm APS Powder</td></tr><tr><td>Laser power meter</td><td>Changchun New Industries Optoelectronics Tech</td><td></td><td></td></tr><tr><td>Oscilloscope</td><td>Keysight</td><td>DSOX3054T</td><td>Bandwidth 500 MHz, Sampling Rate 5 GS/S, 4 channels</td></tr><tr><td>RF Power Amplifier</td><td>T&amp;amp;C</td><td>AG1020</td><td>The signal source can also be connected to an external signal source. The gain can be adjusted from 0 to 100%. It has multiple functions such as frequency sweep, pulse, and triangle.</td></tr><tr><td>Roswell Park Memorial Institute-1640</td><td>KeyGEN BioTECH</td><td>KGM31800</td><td></td></tr><tr><td>Sodium dodecyl sulfate</td><td>Sigma</td><td>151-21-3</td><td></td></tr></tbody></table>

magnetic-, acoustic-, and optical-triple-responsive microbubbles for magnetic hyperthermia and pothotothermal combination cancer therapy

종양 부위의 통제 방출뿐만 아니라 표적 및 심층 침투 전달을 목표로 하는 항암제의 정밀 전달이 도전되고 있다. 여기서는 자체 조립, 자기, 음향 및 광학 반응성을 하나의 나노치료 플랫폼에서 시너지 효과를 통해 산화철 나노입자 쉘 마이크로버블(NSM)을 제조합니다. 산화철 나노입자는 자기 및 광열 제의 역할을 합니다. 일단 정맥 주사되면, NSM은 종양 부위로 자기로 유도될 수 있다. 초음파는 미세 거품의 캐비테이션 효과로 인해 종양 깊숙이 나노 입자의 침투를 용이하게하는 산화철 나노 입자의 방출을 유발합니다. 그 후, 자기 고온증 및 광열 요법은 종양 이질성으로 인한 암 내성을 위한 용액인 병용 암 요법을 위해 종양상에서 수행될 수 있다. 이 프로토콜에서는 구조적, 화학적, 자기 및 음향 특성을 포함하는 NSM의 합성 및 특성화가 수행되었다. 또한, 열치료에 의한 항암 효능은 체외세포 배양을 이용하여 조사되었다. 제안된 납품 전략 및 조합 치료는 납품과 항암 효과 둘 다 를 향상시키기 위하여 암 처리에 있는 중대한 약속을 보유합니다.

이 연구에서 사용되는 삼중 반응형 나노입자 껍질 마이크로버블(NSM)은 계면활성제와 IONPs의 혼합물을 교반하여 제조하였다. 액체 및 가스 코어 의 인터페이스에서 자체 조립 된 IONPs (50 nm)는 조밀하게 포장 된 자기 껍질을 형성합니다. NSM의 형태는 도 1A에 표시됩니다. 결과 NSM은 구형 모양과 평균 직경 5.41 ± 1.78 μm(그림1B)을제시하였다. 그 결과 NSM이 성공적으로 준비되었?...

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Magnetic-, Acoustic-, and Optical-Triple-Responsive Microbubbles for Magnetic Hyperthermia and Pothotothermal Combination Cancer Therapy

여기에 제시된 자기 조립을 통한 산화철 나노입자 껍질 마이크로버블(NSM)의 제조를 위한 프로토콜이 제시되어, 자기 고열증 및 광열 병용 암 치료를 위한 하나의 나노치료 플랫폼에서 자기 조립, 자기, 음향 및 광학 반응성을 시너지 효과를 낼 수 있다.

자기 고열증 및 포토열 조합 암 치료를 위한 자기, 음향 및 광학 삼중 반응 마이크로 버블

The precision delivery of anti-cancer agents which aim for targeted and deep-penetrated delivery as well as a controlled release at the tumor site has ...

magnetic-acoustic-optical-triple-responsive-microbubbles-for-magnetic

Research

JoVE Journal

Bioengineering

3.0K 조회수.  Nanjing University of Posts & Telecommunications. 여기에 제시된 자기 조립을 통한 산화철 나노입자 껍질 마이크로버블(NSM)의 제조를 위한 프로토콜이 제시되어, 자기 고열증 및 광열 병용 암 치료를 위한 하나의 나노치료 플랫폼에서 자기 조립, 자기, 음향 및 광학 반응성을 시너지 효과를 낼 수 있다.

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Contrast Ultrasound Targeted Treatment of Gliomas in Mice via Drug-Bearing Nanoparticle Delivery and Microvascular Ablation

We are developing minimally-invasive contrast agent microbubble based therapeutic approaches in which the permeabilization and/or ablation of the microvasculature are controlled by varying ultrasound pulsing parameters.  Specifically, we are testing whether such approaches may be used to treat malignant brain tumors through drug delivery and microvascular ablation.  Preliminary studies have been performed to determine whether targeted drug-bearing nanoparticle delivery can be facilitated by the ultrasound mediated destruction of "composite" delivery agents comprised of 100nm poly(lactide-co-glycolide) (PLAGA) nanoparticles that are adhered to albumin shelled microbubbles. We denote these agents as microbubble-nanoparticle composite agents (MNCAs). When targeted to subcutaneous C6 gliomas with ultrasound, we observed an immediate 4.6-fold increase in nanoparticle delivery in MNCA treated tumors over tumors treated with microbubbles co-administered with nanoparticles and a 8.5 fold increase over non-treated tumors. Furthermore, in many cancer applications, we believe it may be desirable to perform targeted drug delivery in conjunction with ablation of the tumor microcirculation, which will lead to tumor hypoxia and apoptosis. To this end, we have tested the efficacy of non-theramal cavitation-induced microvascular ablation, showing that this approach elicits tumor perfusion reduction, apoptosis, significant growth inhibition, and necrosis. Taken together, these results indicate that our ultrasound-targeted approach has the potential to increase therapeutic efficiency by creating tumor necrosis through microvascular ablation and/or simultaneously enhancing the drug payload in gliomas.

Insonation of microbubbles is a promising strategy for tumor ablation at reduced time-averaged acoustic powers, as well as for the targeted delivery of therapeutics. The purpose of the present study is to develop low duty cycle ultrasound pulsing strategies and nanocarriers to maximize non-thermal microvascular ablation and payload delivery to subcutaneous C6 gliomas.

명암 초음파 마약 베어링 Nanoparticle 배달 및 Microvascular 절제를 통해 마우스에서 Gliomas의 치료 타겟

We are developing minimally-invasive contrast agent microbubble based therapeutic approaches in which the permeabilization and/or ablation of the ...

연구

생체공학

Magnetic Tweezers for the Measurement of Twist and Torque

Single-molecule techniques make it possible to investigate the behavior of individual biological molecules in solution in real time. These techniques include so-called force spectroscopy approaches such as atomic force microscopy, optical tweezers, flow stretching, and magnetic tweezers. Amongst these approaches, magnetic tweezers have distinguished themselves by their ability to apply torque while maintaining a constant stretching force. Here, it is illustrated how such a &#8220;conventional&#8221; magnetic tweezers experimental configuration can, through a straightforward modification of its field configuration to minimize the magnitude of the transverse field, be adapted to measure the degree of twist in a biological molecule. The resulting configuration is termed the freely-orbiting magnetic tweezers. Additionally, it is shown how further modification of the field configuration can yield a transverse field with a magnitude intermediate between that of the &#8220;conventional&#8221; magnetic tweezers and the freely-orbiting magnetic tweezers, which makes it possible to directly measure the torque stored in a biological molecule. This configuration is termed the magnetic torque tweezers. The accompanying video explains in detail how the conversion of conventional magnetic tweezers into freely-orbiting magnetic tweezers and magnetic torque tweezers can be accomplished, and demonstrates the use of these techniques. These adaptations maintain all the strengths of conventional magnetic tweezers while greatly expanding the versatility of this powerful instrument.

Magnetic tweezers, a powerful single-molecule manipulation technique, can be adapted for the direct measurements of the twist (using a configuration called freely-orbiting magnetic tweezers) and torque (using a configuration termed magnetic torque tweezers) in biological macromolecules. Guidelines for performing such measurements are given, including applications to the study of DNA and associated nucleo-protein filaments.

트위스트와 토크의 측정을위한 자석 집게

Single-molecule techniques make it possible to investigate the behavior of individual biological molecules in solution in real time. These techniques ...

Fabrication of a Functionalized Magnetic Bacterial Nanocellulose with Iron Oxide Nanoparticles

In this study, bacterial nanocellulose (BNC) produced by the bacteria Gluconacetobacter xylinus is synthesized and impregnated in situ with iron oxide nanoparticles (IONP) (Fe3O4) to yield a magnetic bacterial nanocellulose (MBNC). The synthesis of MBNC is a precise and specifically designed multi-step process. Briefly, bacterial nanocellulose (BNC) pellicles are formed from preserved G. xylinus strain according to our experimental requirements of size and morphology. A solution of iron(III) chloride hexahydrate (FeCl3&#183;6H2O) and iron(II) chloride tetrahydrate (FeCl2&#183;4H2O) with a 2:1 molar ratio is prepared and diluted in deoxygenated high purity water. A BNC pellicle is then introduced in the vessel with the reactants. This mixture is stirred and heated at 80 &#176;C in a silicon oil bath and ammonium hydroxide (14%) is then added by dropping to precipitate the ferrous ions into the BNC mesh. This last step allows forming in situ magnetite nanoparticles (Fe3O4) inside the bacterial nanocellulose mesh to confer magnetic properties to BNC pellicle. A toxicological assay was used to evaluate the biocompatibility of the BNC-IONP pellicle. Polyethylene glycol (PEG) was used to cover the IONPs in order to improve their biocompatibility. Scanning electron microscopy (SEM) images showed that the IONP were located preferentially in the fibril interlacing spaces of the BNC matrix, but some of them were also found along the BNC ribbons. Magnetic force microscope measurements performed on the MBNC detected the presence magnetic domains with high and weak intensity magnetic field, confirming the magnetic nature of the MBNC pellicle. Young&#39;s modulus values obtained in this work are also in a reasonable agreement with those reported for several blood vessels in previous studies.

Here, we present a protocol to make a bacterial nanocellulose (BNC) magnetic for applications in damaged blood vessel reconstruction. The BNC was synthesized by G. xylinus strain. On the other hand, magnetization of the BNC was realized through in situ precipitation of Fe2+ and Fe3+ ferrous ions inside the BNC mesh.

철 산화물 나노 입자와 기능화 자기 세균 Nanocellulose의 제작

In this study, bacterial nanocellulose (BNC) produced by the bacteria Gluconacetobacter xylinus is synthesized and impregnated in situ with iron oxide ...

Custom-designed Laser-based Heating Apparatus for Triggered Release of Cisplatin from Thermosensitive Liposomes with Magnetic Resonance Image Guidance

Liposomes have been employed as drug delivery systems to target solid tumors through exploitation of the enhanced permeability and retention (EPR) effect resulting in significant reductions in systemic toxicity. Nonetheless, insufficient release of encapsulated drug from liposomes has limited their clinical efficacy. Temperature-sensitive liposomes have been engineered to provide site-specific release of drug in order to overcome the problem of limited tumor drug bioavailability. Our lab has designed and developed a heat-activated thermosensitive liposome formulation of cisplatin (CDDP), known as HTLC, to provide triggered release of CDDP at solid tumors. Heat-activated delivery in vivo was achieved in murine models using a custom-built laser-based heating apparatus that provides a conformal heating pattern at the tumor site as confirmed by MR thermometry (MRT). A fiber optic temperature monitoring device was used to measure the temperature in real-time during the entire heating period with online adjustment of heat delivery by alternating the laser power. Drug delivery was optimized under magnetic resonance (MR) image guidance by co-encapsulation of an MR contrast agent (i.e.,&#160;gadoteridol) along with CDDP into the thermosensitive liposomes as a means to validate the heating protocol and to assess tumor accumulation. The heating protocol consisted of a preheating period of 5 min prior to administration of HTLC and 20 min heating post-injection. This heating protocol resulted in effective release of the encapsulated agents with the highest MR signal change observed in the heated tumor in comparison to the unheated tumor and muscle. This study demonstrated the successful application of the laser-based heating apparatus for preclinical thermosensitive liposome development and the importance of MR-guided validation of the heating protocol for optimization of drug delivery.

AN MRI-compatible&#160;custom-designed laser-based heating apparatus has been developed to provide local heating of subcutaneous tumors in order to activate release of agents from thermosensitive liposomes specifically at the tumor region.

자기 공명 이미지 지침에 열성 리포좀에서 시스플라틴의 트리거 된 릴리스를위한 맞춤 설계 레이저 기반의 가열 장치

Liposomes have been employed as drug delivery systems to target solid tumors through exploitation of the enhanced permeability and retention (EPR) effect ...

Magnetic Resonance-Guided High Intensity Focused Ultrasound Generated Hyperthermia: A Feasible Treatment Method in a Murine Rhabdomyosarcoma Model

Magnetic resonance-guided high intensity focused ultrasound (MRgHIFU) is an established method for producing localized hyperthermia. Given the real-time imaging and acoustic energy modulation, this modality enables precise temperature control within a defined area. Many thermal applications are being explored with this noninvasive, nonionizing technology, such as hyperthermia generation, to release drugs from thermosensitive liposomal carriers. These drugs can include chemotherapies such as doxorubicin, for which targeted release is desired due to the dose-limiting systemic side effects, namely cardiotoxicity. Doxorubicin is a mainstay for treating a variety of malignant tumors and is commonly used in relapsed or recurrent rhabdomyosarcoma (RMS). RMS is the most common solid soft tissue extracranial tumor in children and young adults. Despite aggressive, multimodal therapy, RMS survival rates have remained the same for the past 30 years. To explore a solution for addressing this unmet need, an experimental protocol was developed to evaluate the release of thermosensitive liposomal doxorubicin (TLD) in an immunocompetent, syngeneic RMS mouse model using MRgHIFU as the source of hyperthermia for drug release.

Presented here is a protocol to use controlled hyperthermia, generated by magnetic resonance-guided high intensity focused ultrasound, to trigger drug release from temperature-sensitive liposomes in a rhabdomyosarcoma mouse model.

자기 공명 유도 고강도 집속 초음파 생성 온열요법: 쥐 횡문근육종 모델에서 실현 가능한 치료 방법

Magnetic resonance-guided high intensity focused ultrasound (MRgHIFU) is an established method for producing localized hyperthermia. Given the real-time ...

암 연구학

Fabricating and Labeling Microbubbles with Fluorescent and Radioactive Tracers

Microbubbles are lipid-shelled, gas-filled particles that have evolved from vascular ultrasound contrast agents into revolutionary cancer therapy platforms. When combined with therapeutic focused ultrasound (FUS), they can safely and locally overcome physiological barriers (e.g., blood-brain barrier), deliver drugs to otherwise inaccessible cancers (e.g., glioblastoma and pancreatic cancer), and treat neurodegenerative diseases. The therapeutic arsenal of microbubble-FUS is advancing in new directions, including synergistic combination radiotherapy, multimodal imaging, and all-in-one drug loading and delivery from microbubble shells.
Labeling microbubbles with radiotracers is key to establishing these expanded theranostic capabilities. However, existing microbubble radiolabeling strategies rely on purification methodologies known to perturb microbubble physicochemical properties, use short-lived radioisotopes, and do not always yield stable chelation. Collectively, this creates ambiguity surrounding the accuracy of microbubble radioimaging and the efficiency of tumor radioisotope delivery.
This protocol describes a new one-pot, purification-free microbubble labeling methodology that preserves microbubble physicochemical properties while achieving &#62;95% radioisotope chelation efficiency. It is versatile and can be applied successfully across custom and commercial microbubble formulations with differing acyl lipid chain length, charge, and chelator/probe (porphyrin, DTPA, DiI) composition. It can be adaptively applied during ground-up microbubble fabrication and to pre-made microbubble formulations with modular customizability of fluorescence and multimodal fluorescence/radioactive properties. Accordingly, this flexible method enables the production of tailored, traceable (radio, fluorescent, or radio/fluorescent active) multimodal microbubbles that are useful for advancing mechanistic, imaging, and therapeutic microbubble-FUS applications.

This protocol outlines the fabrication of lipid microbubbles and a compatible one-pot microbubble radiolabeling method with purification-free &gt;95% labeling efficiency that conserves microbubble physicochemical properties. This method is effective across diverse lipid microbubble formulations and can be tailored to generate radioactive and/or fluorescent microbubbles.

Microbubbles are lipid-shelled, gas-filled particles that have evolved from vascular ultrasound contrast agents into revolutionary cancer therapy ...

Studying Cavitation Enhanced Therapy

Interest in the therapeutic applications of ultrasound is significant and growing, with potential clinical targets ranging from cancer to Alzheimer&#8217;s disease. Cavitation - the formation and subsequent motion of bubbles within an ultrasound field - represents a key phenomenon underpinning many of these treatments. There remains, however, considerable uncertainty regarding the detailed mechanisms of action by which cavitation promotes therapeutic effects and there is a need to develop reliable monitoring techniques that can be implemented clinically. In particular, there is significant variation between studies in the exposure parameters reported as successfully delivering therapeutic effects and the corresponding acoustic emissions. The aim of this paper is to provide design guidelines and an experimental protocol using widely available components for performing studies of cavitation-mediated bioeffects, and&#160;include real-time acoustic monitoring. It is hoped that the protocol will enable more widespread incorporation of acoustic monitoring into therapeutic ultrasound experiments and facilitate easier comparison across studies of exposure conditions and their correlation to relevant bio-effects.

The presented experimental protocol can be used to perform real time measurements of cavitation activity in a cell culture device with the aim of enabling investigation of the conditions required for successful drug delivery and/or other bioeffects.

캐비테이션 강화 치료 연구

Interest in the therapeutic applications of ultrasound is significant and growing, with potential clinical targets ranging from cancer to ...

Bipolar Radiofrequency Hyperthermia System이 종양에 미치는 영향 시뮬레이션

A Computational Modeling Approach to Investigate the Influence of Hyperthermia on the Tumor Microenvironment

The biophysical properties of the tumor microenvironment differ substantially from normal tissues. A constellation of features, including decreased vascularity, lack of lymphatic drainage, and elevated interstitial pressure, diminishes the penetration of therapeutics into tumors. Local&#160;hyperthermia within the tumor can alter microenvironmental properties, such as interstitial fluid pressure, potentially leading to improvements in drug penetration. In this context, multi-physics computational models can provide insight into the interplay between the biophysical parameters within the tumor microenvironment and can guide the design and interpretation of experiments that test the bioeffects of local hyperthermia.
This paper describes a step-by-step workflow for a computational model coupling partial differential equations describing electrical current distribution, bioheat transfer, and fluid dynamics. The main objective is to study the effects of hyperthermia delivered by a bipolar radiofrequency device on the interstitial fluid pressure within the tumor.&#160;The system of mathematical expressions linking electrical current distribution, bioheat transfer, and interstitial fluid pressure is presented, emphasizing the changes in the distribution of the interstitial fluid pressure that could be induced by the thermal intervention.

저자 스포트라이트: 종양 생체 역학에 대한 국소 고주파 온열요법 중재술의 효과 계산

The article describes a protocol to simulate the transient temperature profiles and the coupled spatiotemporal variation of the interstitial fluid pressure following the heating delivered by a dipolar radiofrequency hyperthermia system. The protocol can be used to assess the response of biophysical parameters characterizing the tumor microenvironment to interventional hyperthermia techniques.

종양 미세환경에 대한 온열요법의 영향을 조사하기 위한 컴퓨터 모델링 접근 방식

The biophysical properties of the tumor microenvironment differ substantially from normal tissues. A constellation of features, including decreased ...

자기 고열증 및 포토열 조합 암 치료를 위한 자기, 음향 및 광학 삼중 반응 마이크로 버블

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철 산화물 나노 입자와 기능화 자기 세균 Nanocellulose의 제작

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자기 공명 유도 고강도 집속 초음파 생성 온열요법: 쥐 횡문근육종 모델에서 실현 가능한 치료 방법

Fabricating and Labeling Microbubbles with Fluorescent and Radioactive Tracers

캐비테이션 강화 치료 연구

종양 미세환경에 대한 온열요법의 영향을 조사하기 위한 컴퓨터 모델링 접근 방식

종양 미세환경에 대한 온열요법의 영향을 조사하기 위한 컴퓨터 모델링 접근 방식

종양 미세환경에 대한 온열요법의 영향을 조사하기 위한 컴퓨터 모델링 접근 방식