Este trabalho foi apoiado pelo Ray and Dagmar Dolby Family Fund através do Departamento de Psiquiatria da UCSF (KKS, ANK, NS, JF, VRR, KWS, EFC, ADK), por um prêmio do National Institutes of Health nº. K23NS110962 (KWS), bolsa NARSAD Young Investigator da Brain & Behavior Research Foundation (KWS) e 1907 Trailblazer Award (KWS).

Este protocolo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Revisão Institucional da Universidade da Califórnia, São Francisco.
1. Configuração do dispositivo para gravações em casa do paciente
<ol><li>Trabalhe com um representante da empresa de dispositivos para definir quatro canais configurados para aquisição, dois de cada lead implantado. NOTA: Cada canal grava uma gravação bipolar. Os canais configurados podem usar contatos de eletrodos adjacentes (por exemplo, 1-2, 3-4) ou intercalados (por exemplo, 1-3, 2-4). Quando são implantados eletrodos com espaçamento de 10 mm, normalmente são utilizados contatos adjacentes. Quando implantados eletrodos com espaçamento de 3,5 mm, utilizam-se contatos adjacentes ou intercalados. Isso é determinado examinando a reconstrução da localização do implante do eletrodo em relação aos alvos anatômicos e examinando a amplitude dos sinais. Se os contatos adjacentes produzirem sinais de baixa amplitude, os contatos intercalados são preferíveis. Cada contato só pode ser usado na montagem uma vez.</li>
	<li>Certifique-se de que o paciente se recuperou totalmente da cirurgia após o implante do dispositivo com derivações corticais e/ou de profundidade (consulte24 para obter informações adicionais sobre a técnica de implante).</li>
	<li>Conecte a varinha de telemetria ao programador (tablet do clínico) e peça ao paciente que segure a varinha sobre seu INS ou conecte-a a um chapéu de amarração (feito sob medida, não faz parte do sistema do dispositivo; veja a Figura 1).</li>
	<li>Usando o programador, faça logon no sistema de gerenciamento de dados do paciente (PDMS; https://pdms.neuropace.com/login.php), navegue até o paciente correto e selecione Programação e, em seguida, Alterar Captura do ECoG. Defina a Janela de captura para o máximo de 240 s para os quatro canais configurados usando a seleção suspensa. NOTA: A taxa de amostragem do dispositivo é de 250 Hz.</li>
	<li>Na mesma página de configurações, defina Reserva de espaço para reservas de ímãs como dois e zero para todos os outros tipos de gatilho usando as seleções suspensas. Isso permite o salvamento priorizado de duas gravações acionadas por deslizes de ímã. NOTA: O armazenamento agendado também pode ser habilitado, para salvar automaticamente e não priorizado gravações neurais em horários definidos do dia. Essas gravações não serão usadas para determinar um biomarcador, mas podem ser úteis para outros fins.</li>
	<li>Sincronize as configurações recém-programadas com o INS do paciente selecionando o botão Revisar & Programa , confirmando as alterações mostradas na tabela apresentada e selecionando o botão Confirmar Programação . NOTA: Detecção e Estimulação devem ser definidas como Desabilitadas.</li>
</ol>2. Coleta de sintomas durante o registro domiciliar do paciente
<ol><li>Prepare a pesquisa baseada na Web para o relatório de sintomas do paciente (por exemplo, REDCap25), incluindo controles deslizantes para VAS-D, VAS-A, VAS-E e respostas de seleção para cada pergunta do HAMD-6. Certifique-se de que a hora de início e conclusão da pesquisa seja registrada.</li>
	<li>Forneça ao paciente a URL exclusiva gerada pelo REDCap para acessar as pesquisas de sintomas por mensagem de texto ou e-mail</li>
</ol>3. Procedimento para relatos de sintomas domiciliares simultâneos e registros neurais
<ol><li>Instrua o paciente a configurar o equipamento, incluindo um monitor remoto (laptop do paciente) e varinha, ímã e dispositivo para completar a pesquisa (por exemplo, smartphone, tablet ou computador) (Figura 1). Os passos 3.2-3.8 são realizados pelo paciente. NOTA: A maioria dos pacientes aprende rapidamente este procedimento. Sessões de treinamento presenciais enquanto o paciente ainda está no hospital após o implante do dispositivo são úteis para a familiarização com os componentes. Depois que o paciente voltar para casa, uma chamada de vídeo enquanto o paciente está fazendo uma gravação em casa pode servir como uma atualização útil.</li>
	<li>Ligue o monitor remoto e interrogue o dispositivo usando a varinha, baixando gravações de eletrocorticografia (ECoG) que ocorreram desde o último interrogatório para o monitor remoto.</li>
	<li>Deslize o ímã sobre o INS para acionar uma gravação de ímã. NOTA: O gesto de percorrer do íman dispara uma gravação com uma proporção de 2:1 antes:depois do gesto de percorrer . No caso de uma captura ECoG programada para 240 s, isso significa que 160 s de dados antes do swipe e 80 s após o swipe serão armazenados.</li>
	<li>Inicie um temporizador. Use a URL exclusiva para concluir uma pesquisa de sintomas.</li>
	<li>Após 4 min ou o paciente terminar a pesquisa (o que acontecer mais tarde), deslize o ímã sobre o INS novamente para acionar outra gravação.</li>
	<li>Depois de pelo menos 80 s, use a varinha para interrogar o dispositivo novamente, transferindo os dados dos dois deslizes do ímã para o monitor remoto. NOTA: Devido à memória integrada limitada do INS (até 53 canais-minutos de dados, dependendo da configuração13), é desejável transferir imediatamente essas gravações ECoG para o monitor remoto para que não sejam substituídas por gravações subsequentes.</li>
	<li>Conclua as etapas 3.1-3.6 pelo menos duas vezes ao dia.</li>
	<li>Pelo menos uma vez por dia, conecte o monitor remoto à internet via ethernet e selecione Transferir dados e sincronizar no monitor remoto para enviar dados para a nuvem.</li>
</ol><img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65177/65177fig01.jpg"> Figura 1: Equipamento do paciente para gravações domiciliares. Um monitor remoto, varinha amarrada a um chapéu, ímã e smartphone com pesquisa REDCap. Imagens incrustadas mostram a localização dos eletrodos OFC direito (azul) e SGC direito (laranja) superpostos a uma sequência isotrópica T1 de 1 mm nula da substância branca da ressonância magnética (RM) pré-operatória. O corte coronal representado está no plano do contato mais profundo, de modo que os outros contatos podem não estar centrados nesse corte exato (devido ao fato de que a trajetória do eletrodo não está no plano coronal). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65177/65177fig01large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
4. Determinação de um biomarcador personalizado
<ol><li>Crie um quadro de dados de respostas de pesquisa de sintomas auto-relatados (por exemplo, JOVE. PR03_Symptoms.pkl).</li>
	<li>Calcule perfis de potência espectral para cada canal de gravação ECoG envolvendo a atividade do ECoG com uma família de wavelets Morlet (40 núcleos, 12 ciclos, com espaçamento logarítmico entre 1-120 Hz), criando um novo dataframe (por exemplo, JOVE. PR03_NeuralPower.pkl).</li>
	<li>Associe gravações do ECoG a relatórios de sintomas que ocorreram dentro de uma janela de tempo de 5 minutos antes a 5 minutos após o início do relatório de sintomas, usando o campo trial_id no dataframe NeuralPower.</li>
	<li>Identificar estados de sintomas (Figura 2)<ol><li>Usando o Python 3.10, instale os requisitos listados no arquivo .txt requisitos (Pasta Suplementar 1) em um novo ambiente. Isso pode ser feito usando pip install -r requirements.txt.</li>
		<li>Abra o JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb (Pasta Suplementar 1) usando o Bloco de Anotações Jupyter.</li>
		<li>Verifique se o kernel está configurado para o ambiente no qual os requisitos.txt foram instalados e execute JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb. NOTA: JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb calcula a similaridade estatística entre os escores em pesquisas com pacientes usando a métrica de similaridade cosseno, que varia de 0 (sem similaridade) a 1 (idêntico) e constrói um gráfico de estado de sintomas agregando os valores de similaridade em todos os pares possíveis de relatórios de sintomas de pacientes em casa. As características de potência espectral para cada estado de sintoma são calculadas agregando perfis de potência espectral associados a cada estado de sintoma inferido; esse procedimento produz uma distribuição de perfis de potência espectral ligados a cada estado sintomático (Figura 3).</li>
	</ol></li>
	<li>Nos cenários em que são identificados mais de dois estados de sintomas, comparam-se estatisticamente as distribuições de poder espectral correspondentes ao estado de sintoma mais grave e ao estado de sintoma menos grave.</li>
	<li>Use um teste t de permutação baseado em cluster para identificar frequências espectrais nas quais o poder espectral do estado sintomático grave é significativamente maior do que o poder espectral do estado sintoma menos grave. A faixa de frequências espectrais contíguas que diferenciam os estados de sintomas é considerada como um único biomarcador candidato.</li>
</ol><img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/65177/65177fig02.jpg"> Figura 2: Esquema da abordagem metodológica para mensuração dos estados sintomáticos, mostrando resultados de um exemplo representativo. Pesquisas auto-relatadas pelos pacientes são obtidas e os escores de sintomas discriminados são normalizados para um intervalo entre 0 e 1 (cores mais escuras refletem menor gravidade dos sintomas e cores mais claras refletem maior gravidade dos sintomas). (1) Cada inquérito preenchido representa um instantâneo no tempo dos sintomas do paciente e é representado como um ponto (preto) no espaço de alta dimensão. (2) Os pontos de tempo são ligados entre si em um gráfico de levantamento de sintomas, que relaciona a semelhança cosseno entre os relatórios de pesquisa (linhas entre pontos). (3) A detecção de comunidade de grafos atribui cada ponto de tempo a uma comunidade ou estado de sintoma (pontos e linhas coloridos) com base no padrão de conexões de gráficos. (4) Os escores de gravidade dos sintomas são calculados em média de acordo com a atribuição do estado e fornecem um fenótipo geral dos sintomas para cada estado. (5) A ocorrência de cada estado pode ser rastreada ao longo do tempo como um gráfico raster (linhas verticais refletem um relatório de sintomas atribuído a um estado). <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/65177/65177fig02large.jpg" target="_blank">Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a>
5. Programação das configurações do detector do dispositivo
<ol><li>Usando o programador, faça logon no PDMS e selecione o paciente correto, Programação e Detecção de alterações.</li>
	<li>Com base no biomarcador personalizado selecionado, selecione o canal correto para detectar a atividade.<ol><li>Ao criar um Padrão pela primeira vez, primeiro selecione um ECoG clicando em um dos mostrados abaixo, um canal escolhido desse ECoG e um período de tempo realçado.</li>
		<li>Ao criar um padrão a partir de um preexistente, altere o canal clicando em Padrão e selecionando o botão Alterar canal .</li>
	</ol></li>
	<li>Em Detectar, selecione Atividade rítmica, que conota um detector de passagem de banda.</li>
	<li>Clique em Mais controles e configurações do Adv. Selecione a frequência mínima e a frequência máxima desejadas. Verifique se as configurações são as seguintes: Bandpass: On; Comprimento da linha: Off; Área: Off; Lógica de Inversão: Não Invertida.</li>
	<li>Programe a Amplitude Mínima e a Duração Mínima para o detector. Comece com uma amplitude mínima de 0,8% e uma duração mínima de 0,64 s (equivalente a um Bandpass Threshold de cinco e Detect Analysis Window Size de 1280 ms). NOTA: Amplitude mínima é uma porcentagem da amplitude total do sinal que a atividade detectada deve exceder. Somente amplitudes acima desse limiar podem ser usadas para detecção. Duração mínima é quanto tempo o sinal de alta amplitude deve ser mantido. Isso é rastreado como uma contagem de compartimentos de tempo de duração fixa. Especificamente, x de y 128 ms compartimentos de tempo devem atender a esses critérios, onde x é Bandpass Threshold e y é [Detect Analysis Window Size/128], conforme exibido em Technical Parameters. Um episódio (ou seja, o acionamento do detector) deve ser encerrado antes que um gatilho subsequente possa ocorrer. Algumas configurações podem ser muito sensíveis e resultar em permanecer em um episódio indefinidamente, evitando assim gatilhos subsequentes.</li>
	<li>Depois que todas as configurações do detector estiverem selecionadas, clique em Concluído para fechar todas as janelas de programação. NOTA: Vários detectores podem ser programados; a detecção pode ser acionada com base na lógica AND/OR entre esses detectores. Comece com um detector para entender o comportamento antes de introduzir um segundo detector.</li>
	<li>Com a varinha colocada sobre o INS do paciente, selecione Review & Program e clique nas mensagens de confirmação para inicializar essa configuração do detector.</li>
</ol>6. Configurações do detector do dispositivo de titulação
<ol><li>Depois que o detector do dispositivo tiver sido programado e inicializado no dispositivo, realize gravações de teste para avaliar se a sensibilidade do detector deve ser ajustada para atingir a frequência de disparo desejada. Isso pode ser conseguido usando ECoGs ao vivo ou o relatório de interrogatório. Os ajustes na sensibilidade do detector são determinados empiricamente com base nos relatos de sintomas, efeitos colaterais e desfechos do paciente. Esses ajustes podem ser necessários ao longo do tratamento. Por dia, 30 min de estimulação podem ser usados como um ponto de partida conservador para avaliar a eficácia clínica, preservando a vida útil da bateria.</li>
	<li>ECoGs ao vivo<ol><li>Com a varinha colocada sobre o INS do paciente, selecione ECOGs ao vivo no programador.</li>
		<li>Durante a gravação ao vivo, conte o número de detecções que ocorrem durante a gravação. Isso fornece uma indicação de com que frequência o detector será acionado. NOTA: Alguns detectores podem ser dependentes do estado, particularmente detectores ajustados para frequências baixas (por exemplo, mais ativos durante períodos de sono ou sonolência). Assim, as gravações ao vivo têm limitações para estimar a frequência com que um detector pode disparar. As gravações ao vivo também podem sofrer interferência eletromagnética (por exemplo, ruído de linha) ou mau posicionamento da varinha.</li>
	</ol></li>
	<li>Relatório de interrogatório<ol><li>Minutos a horas após a configuração do detector, coloque a varinha sobre o INS do paciente para interrogar o dispositivo.</li>
		<li>No PDMS, navegue até Atividade, selecione Lista de Eventos e clique em Interrogação Inicial no momento da gravação. A tabela na parte inferior fornece uma lista, com horários, de todos os eventos de detecção. Este documento pode ser exportado em formato pdf e analisado para quantificação.</li>
	</ol></li>
	<li>Com base no número de detecções por unidade de tempo registrado versus a densidade de estimulação desejada, ajuste os parâmetros de duração e amplitude do detector, se necessário. Certifique-se de clicar em Review & Program após cada conjunto de alterações para inicializá-las no INS do paciente.</li>
</ol>7. Programação das configurações de estimulação do dispositivo
<ol><li>Usando o programador, faça logon no PDMS e selecione o paciente correto, Programação e Estimulação de Mudança.</li>
	<li>Selecione os contatos de chumbo desejados ou Can (INS) para ser ânodo(s) e cátodo(s). Selecione a corrente de estimulação desejada, largura de pulso, duração e frequência. OBS: Até cinco terapias de estimulação podem ser programadas; Cada terapia é composta por duas explosões de estimulação, que podem ser programadas para serem iguais ou diferentes. Um determinado gatilho do detector pode levar a um número variável de terapias de estimulação, dependendo da duração sustentada do episódio. Apenas programa Terapia 1, com ambos os bursts tendo os mesmos parâmetros, o que levará a uma duração consistente da estimulação sendo entregue cada vez que o detector é acionado. Nesta configuração, a duração total da estimulação liberada quando o detector é acionado será a soma de Stim 1 Burst 1 e Stim 1 Burst 2. Se várias terapias são programadas e administradas, um máximo de cinco terapias podem ser administradas durante um determinado episódio. O episódio deve ser extinto e um novo episódio desencadeado para que a estimulação subsequente seja liberada.</li>
	<li>Se desejar limitar a quantidade total de estimulação fornecida por dia, selecione um valor para Limite de Terapia por Dia e um Tempo de Redefinição do Limite de Terapia. NOTA: O fuso horário de redefinição do limite de terapia é definido para o centro primário do paciente. Se os pacientes tiverem se mudado, isso pode ser diferente do fuso horário de residência do paciente.</li>
	<li>Especificamente, se nenhuma estimulação noturna for desejada, defina o Limite de Terapia por Dia e o Tempo de Redefinição do Limite de Terapia de modo que o detector atinja o limite de terapia entre o horário de reinicialização e a hora de dormir do paciente.</li>
	<li>Com a varinha colocada sobre o INS do paciente, selecione Revisar Programa e clique nas mensagens de confirmação para inicializar as configurações de estimulação.</li>
</ol>

Estimulação cerebral profunda para tratamento da depressão maior

<ol>
	<li>Kaiser, R. H., Andrews-Hanna, J. R., Wager, T. D., Pizzagalli, D. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Large-scale+network+dysfunction+in+major+depressive+disorder:+A+meta-analysis+of+resting-state+functional+connectivity.">Large-scale network dysfunction in major depressive disorder: A meta-analysis of resting-state functional connectivity.</a> JAMA Psychiatry. 72 (6), 603-611 (2015).</li><li>Goldstein-Piekarski, A. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Mapping+neural+circuit+biotypes+to+symptoms+and+behavioral+dimensions+of+depression+and+anxiety.">Mapping neural circuit biotypes to symptoms and behavioral dimensions of depression and anxiety.</a> Biological Psychiatry. 91 (6), 561-571 (2022).</li><li>Williams, L. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Precision+psychiatry:+a+neural+circuit+taxonomy+for+depression+and+anxiety.">Precision psychiatry: a neural circuit taxonomy for depression and anxiety.</a> The Lancet Psychiatry. 3 (5), 472-480 (2016).</li><li>Ionescu, D. F., Rosenbaum, J. F., Alpert, J. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Pharmacological+approaches+to+the+challenge+of+treatment-resistant+depression.">Pharmacological approaches to the challenge of treatment-resistant depression.</a> Dialogues in Clinical Neuroscience. 17 (2), 111-126 (2015).</li><li>Mayberg, H. S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deep+brain+stimulation+for+treatment-resistant+depression.">Deep brain stimulation for treatment-resistant depression.</a> Neuron. 45 (5), 651-660 (2005).</li><li>Kennedy, S. H., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deep+brain+stimulation+for+treatment-resistant+depression:+follow-up+after+3+to+6+years.">Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years.</a> The American Journal of Psychiatry. 168 (5), 502-510 (2011).</li><li>Holtzheimer, P. 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A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Deep+brain+stimulation+of+the+ventral+capsule/ventral+striatum+for+treatment-resistant+depression.">Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression.</a> Biological Psychiatry. 65 (4), 267-275 (2009).</li><li>Zuo, X. -. N., Xu, T., Milham, M. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Harnessing+reliability+for+neuroscience+research.">Harnessing reliability for neuroscience research.</a> Nature Human Behaviour. 3 (8), 768-771 (2019).</li></ol>

A ADK presta consultoria para Eisai, Evecxia Therapeutics, Ferring Pharmaceuticals, Galderma, Harmony Biosciences, Idorsia, Jazz Pharmaceuticals, Janssen Pharmaceuticals, Merck, Neurocrine Biosciences, Pernix Pharma, Sage Therapeutics, Takeda Pharmaceutical Company, Big Health, Millennium Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals e Neurawell Therapeutics. ADK reconhece o apoio da Janssen Pharmaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Axsome Therapeutics (não. AXS-05-301) e Revelar Biossensores. A KWS faz parte do conselho consultivo da Nesos. UCSF e EFC possuem patentes relacionadas à estimulação cerebral para o tratamento de transtornos neuropsiquiátricos. Os demais autores declaram não haver interesses conflitantes.

A estimulação cerebral profunda tornou-se uma terapia estabelecida para a doença de Parkinson, tremor essencial, distonia e epilepsia, e está sendo ativamente investigada em inúmeras outras condições neuropsiquiátricas26,27,28,29. A grande maioria dos DBS é entregue no modo de malha aberta, no qual a estimulação é fornecida continuamente. Para sintomas de natureza paroxística, a es...

O transtorno depressivo maior (TDM) é uma doença neuropsiquiátrica caracterizada por atividade aberrante em nível de redee conectividade 1. A doença manifesta uma variedade de sintomas que variam entre os indivíduos, flutuam ao longo do tempo e podem decorrer de diferentes circuitos neurais 2,3. Aproximadamente 30% dos indivíduos com TDM são refratáriosaos tratamentos padrão4, evidenciando a necessidade de novas abordagens.
A estimulação cerebral profunda (DBS) é uma forma de neuromodulação na qual a corrente elétrica é entregue a áreas-alvo do cérebro com o objetivo de modular a atividade. A EEP para o tratamento do TDM tem sido muito bem sucedida em algumasaplicações5,6, mas também não tem sido replicada em estudos maiores7,8. Todos os estudos citados empregaram a estimulação em malhaaberta9, na qual a aplicação da estimulação terapêutica putativa foi contínua com parâmetros fixos. Em contraste, a estimulação em circuito fechado fornece estimulação baseada em um biomarcador programado ou padrão de atividade neural associado ao estado de sintomas10. Existem duas implementações principais da estimulação em circuito fechado: a estimulação responsiva e a estimulação adaptativa11. A estimulação responsiva fornece explosões de estimulação com parâmetros constantes (por exemplo, frequência, amplitude, largura de pulso) quando os critérios programados são atendidos. Com a estimulação adaptativa, os parâmetros de estimulação mudam dinamicamente em função do biomarcador medido, de acordo com o algoritmo, que pode ter múltiplos pontos de fixação ou ajuste contínuo automático. A estimulação pode ser contínua ou intermitente com estimulação adaptativa. A estimulação adaptativa tem demonstrado eficácia superior à estimulação em malha aberta no controle dos sintomas da doença de Parkinson12. A neuroestimulação responsiva para epilepsia13 é aprovada pela Food and Drug Administration (FDA), enquanto investigações iniciais de estimulação responsiva para TDM 14 e estimulação adaptativa para síndrome de Tourette 15 e tremor essencial16 também mostram benefício terapêutico.
Para implementar a estimulação em circuito fechado, um sinal fisiológico deve ser selecionado e rastreado para informar quando a estimulação deve ser aplicada. Esse feedback é a principal diferença entre a estimulação em malha aberta e em malha fechada e é realizado através da seleção de um biomarcador. Este protocolo fornece um procedimento para determinar um biomarcador personalizado de acordo com a constelação de sintomas experimentados por um determinado indivíduo. Meta-análises futuras entre pacientes revelarão se há biomarcadores comuns entre indivíduos ou se a apresentação heterogênea dos sintomas de TDM e dos circuitos subjacentes requer uma abordagem personalizada17,18. O uso de dispositivos DBS capazes de detectar a atividade neural e fornecer estimulação elétrica permite tanto a descoberta deste biomarcador quanto a subsequente implementação da neuromodulação em circuito fechado. Essa abordagem pressupõe uma estreita relação temporal entre atividade neural e estados de sintomas específicos e pode não ser aplicável a todas as indicações ou sintomas.
Enquanto indicações como doença de Parkinson e tremor essencial têm sintomas que podem ser medidos usando sensores periféricos (por exemplo, tremor, rigidez), os sintomas de TDM são tipicamente relatados pelo paciente ou avaliados por um médico usando perguntas e observações padronizadas. No contexto de reunir dados suficientes para calcular um biomarcador personalizado, as avaliações do clínico não são práticas e, portanto, os relatos de sintomas dos pacientes por meio de escalas de avaliação são usados. Tais escalas incluem escalas analógicas visuais de depressão (EVA-D), ansiedade (EVA-A) e energia (EVA-E)19, e a forma de seis perguntas da Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAMD-6)20. Registros simultâneos de atividade neural e conclusão dessas classificações de sintomas de autorrelato fornecem um conjunto de dados pareado que pode ser usado para observar relações entre características espectrais do sinal neural relacionadas ou preditivas de estados de sintomas altos.
Abordagens computacionais, como modelagem de espaço de estado, podem ser usadas para descobrir relações entre estados de sintomas e características neurais. Os métodos teóricos de grafos são atrativos para caracterizar um espaço-estado21 porque permitem a descoberta de estados em diferentes escalas de tempo ao modelar explicitamente a proximidade temporal entre as medidas22. Um modelo de estado-espaço de sintomas identifica períodos de tempo em que há um fenótipo comum dos sintomas do paciente e pode identificar subestados de sintomas nos quais as classificações em dimensões específicas da depressão do paciente diferem com base no ambiente ou contexto. Uma abordagem de circuito fechado baseia-se na detecção de estados de sintomas com base na atividade cerebral subjacente. A classificação de aprendizado de máquina é uma etapa final que ajuda a identificar uma combinação de características estatísticas derivadas de sinais de atividade cerebral que melhor distingue dois ou mais estados de sintomas14. Essa abordagem de dois estágios explica a variabilidade nos sintomas de um paciente ao longo do tempo e vincula padrões sistemáticos de variação de sintomas à atividade cerebral.
O presente protocolo utiliza o NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)13,23. Procedimentos para determinar o(s) local(is) e parâmetro(s) de estimulação ideal estão fora do escopo deste protocolo. No entanto, as capacidades de estimulação de um determinado dispositivo são importantes a serem consideradas ao projetar a neuroestimulação em circuito fechado. Para o aparelho utilizado neste protocolo, a estimulação é controlada pela corrente e realizada entre o(s) ânodo(s) e o(s) cátodo(s). Um ou mais contatos de eletrodos ou o Can (neuroestimulador implantável [INS]) podem ser selecionados como ânodo ou cátodo. A frequência de estimulação (1-333,3 Hz), a amplitude (0-12 mA), a largura de pulso (40-1000 μs por fase) e a duração (10-5000 ms, por stim) são pré-programadas. Os parâmetros anteriores podem ser definidos independentemente para até cinco terapias de estimulação; Essas terapias são administradas sequencialmente se os critérios de detecção continuarem a ser atendidos. Não é possível fornecer múltiplas formas de onda de estimulação simultaneamente (por exemplo, não se pode fornecer duas frequências diferentes de estimulação simultaneamente). A forma de onda de estimulação é uma onda retangular bifásica simétrica e não pode ser alterada.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-330-3.5</td>
			<td>30 cm length, 3.5 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-330-10</td>
			<td>30 cm length, 10 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-344-3.5</td>
			<td>44 cm length, 3.5 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Depth Lead</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>DL-344-10</td>
			<td>44 cm length, 10 mm contact spacing</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Hat with velcro</td>
			<td>Self-assembled</td>
			<td>NA</td>
			<td>Optional</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Jupyter Notebook</td>
			<td>Project Jupyter</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Magnet</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>M-01</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Programmer</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>PGM-300</td>
			<td>Clinician tablet</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Python 3.10</td>
			<td>Python</td>
			<td>NA</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Remote Monitor</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>5000</td>
			<td>Patient laptop&#160;</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Responsive Neurostimulation System (RNS)&#160;</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>RNS-320</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Wand</td>
			<td>Neuropace</td>
			<td>W-02</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

closed-loop neurostimulation for biomarker-driven, personalized treatment of major depressive disorder

A estimulação cerebral profunda envolve a administração de estimulação elétrica em regiões cerebrais alvo para benefício terapêutico. No contexto do transtorno depressivo maior (TDM), a maioria dos estudos até o momento administrou estimulação contínua ou em malha aberta com resultados promissores, mas mistos. Um fator que contribui para esses resultados mistos pode decorrer do momento em que a estimulação é aplicada. A administração de estímulos específicos para estados de sintomas elevados de forma personalizada e responsiva pode ser mais eficaz na redução dos sintomas em comparação com a estimulação contínua e pode evitar a diminuição dos efeitos terapêuticos relacionados à habituação. Além disso, uma menor duração total de estimulação por dia é vantajosa para reduzir o consumo de energia do dispositivo. Este protocolo descreve um fluxo de trabalho experimental usando um dispositivo de neuroestimulação implantado cronicamente para alcançar estimulação em circuito fechado para indivíduos com TDM refratário ao tratamento. Esse paradigma depende da determinação de um biomarcador neural específico do paciente que esteja relacionado a estados de sintomas elevados e da programação dos detectores do dispositivo, de modo que a estimulação seja desencadeada por essa leitura do estado sintomático. Os procedimentos descritos incluem como obter registros neurais simultaneamente com relatos de sintomas do paciente, como usar esses dados em uma abordagem de modelo de espaço de estado para diferenciar estados de sintomas baixos e altos e características neurais correspondentes, e como subsequentemente programar e ajustar o dispositivo para fornecer terapia de estimulação de circuito fechado.

Major depressive disorder (MDD) is a neuropsychiatric disease characterized by network-level aberrant activity and connectivity1. The disease manifests a variety of symptoms that vary across individuals, fluctuate over time, and may stem from different neural circuits2,3. Approximately 30% of individuals with MDD are refractory to standard-of-care treatments4, highlighting a need for new approaches.
Deep brain stimulation (DBS) is a form of neuromodulation in which electrical current is delivered to targeted areas of the brain with the goal of modulating the activity. DBS for the treatment of MDD has been very successful in some applications5,6, but has also failed to replicate in larger studies7,8. All of the cited studies employed open-loop stimulation9, in which the delivery of putative therapeutic stimulation was continuous with fixed parameters. In contrast, closed-loop stimulation delivers stimulation based on a programmed biomarker or neural activity pattern associated with the symptom state10. There are two main implementations of closed-loop stimulation: responsive stimulation and adaptive stimulation11. Responsive stimulation delivers bursts of stimulation with constant parameters (e.g., frequency, amplitude, pulse width) when the programmed criteria are met. With adaptive stimulation, stimulation parameters dynamically change as a function of the measured biomarker, according to the algorithm, which may have multiple fix points or automated continuous adjustment. Stimulation can be continuous or intermittent with adaptive stimulation. Adaptive stimulation has shown superior efficacy to open-loop stimulation in controlling symptoms of Parkinson&#39;s disease12. Responsive neurostimulation for epilepsy13 is Food and Drug Administration (FDA)-approved, while early investigations of responsive stimulation for MDD14 and adaptive stimulation for Tourette syndrome15 and essential tremor16 also show therapeutic benefit.
To implement closed-loop stimulation, a physiological signal must be selected and tracked to inform when stimulation should be delivered. This feedback is the key difference between open-loop and closed-loop stimulation and is realized by selecting a biomarker. This protocol provides a procedure for determining a personalized biomarker according to the constellation of symptoms experienced by a given individual. Future meta-analyses across patients will reveal if there are common biomarkers across individuals or if the heterogeneous presentation of MDD symptoms and the underlying circuitry necessitates a personalized approach17,18. Using DBS devices capable of both sensing neural activity and delivering electrical stimulation allows for both the discovery of this biomarker and the subsequent implementation of closed-loop neuromodulation. This approach presupposes a close temporal relationship between neural activity and specific symptom states and may not be applicable for all indications or symptoms.
While indications such as Parkinson&#39;s disease and essential tremor have symptoms that can be measured using peripheral sensors (e.g., tremor, rigidity), symptoms of MDD are typically reported by the patient or assessed by a clinician using standardized questions and observation. In the context of amassing sufficient data to calculate a personalized biomarker, clinician assessments are not practical, and thus patient reports of symptoms through rating scales are used. Such scales include visual analog scales of depression (VAS-D), anxiety (VAS-A), and energy (VAS-E)19, and the six-question form of the Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-6)20. Concurrent recordings of neural activity and completion of these self-report symptom ratings provide a paired dataset that can be used to look at relationships between spectral features of the neural signal related to or predictive of high-symptom states.
Computational approaches, such as state-space modeling, can be used to uncover relationships between symptom states and neural features. Graph theoretic methods are attractive for characterizing a state-space21 because they enable the discovery of states over different timescales by explicitly modeling the temporal proximity between measurements22. A symptom state-space model identifies periods of time in which there is a common phenotype of the patient&#39;s symptoms and may pinpoint symptom sub-states in which the ratings on specific dimensions of the patient&#39;s depression differ based on the environment or context. A closed-loop approach relies on the detection of symptom states based on underlying brain activity. Machine learning classification is a final step that helps identify a combination of statistical features derived from brain activity signals that best distinguishes two or more symptom states14. This two-stage approach explains the variability in a patient&#39;s symptoms over time and links systematic patterns of symptom variation to brain activity.
The present protocol utilizes the NeuroPace Responsive Neurostimulation System (RNS)13,23. Procedures to determine the optimal stimulation site(s) and parameters are outside the scope of this protocol. However, the stimulation capabilities of a given device are important to consider when designing closed-loop neurostimulation. For the device used in this protocol, stimulation is current-controlled and delivered between the anode(s) and cathode(s). One or more electrode contacts or the Can (implantable neurostimulator [INS]) can be selected as the anode(s) or cathode(s). Stimulation frequency (1-333.3 Hz), amplitude (0-12 mA), pulse width (40-1000 &#181;s per phase), and duration (10-5000 ms, per stim) are all pre-programmed. The prior parameters can be set independently for up to five stimulation therapies; these therapies are delivered sequentially if the detection criteria continue to be met. It is not possible to deliver multiple stimulation waveforms simultaneously (e.g., one cannot deliver two different frequencies of stimulation concurrently). The stimulation waveform is a symmetric biphasic rectangular wave and cannot be changed.

Autor em destaque: Benefício terapêutico da estimulação cerebral profunda em circuito fechado no tratamento da depressão 

Neuroestimulação de ciclo fechado para tratamento personalizado e orientado por biomarcadores do transtorno depressivo maior

We are assessing the therapeutic benefit of closed-loop personalized deep brain stimulation for the treatment of major depressive disorder. This protocol outlines how to identify a personalized neural biomarker that is correlated with symptom severity, and then program an implanted neurostimulator to administer stimulation using that biomarker. Prior applications of deep brain stimulation for depression used continuous stimulation, which was always on, regardless of symptom status.This protocol describes using closed-loop stimulation in which we only deliver stimulation during high symptom states. Continued work to identify biomarkers for control of closed-loop stimulation will facilitate an approach where we can target the unique time courses of different symptoms.

Os dados coletados e aqui apresentados são de um único paciente com derivações de quatro canais implantadas no córtex orbitofrontal direito (CFO) e no cíngulo subgenual direito (CGS) (Figura 1). Para o CFO foi utilizada uma derivação com pitch centro-centro de 10 mm para atingir tanto a face medial quanto a lateral, enquanto uma derivação com pitch de 3,5 mm foi utilizada para o SGC para maior concentração espacial. Quatro canais de gravação bipolar foram programados usando con...

Watch this Scientific Journal Video about Therapeutic Benefit of Closed-Loop Deep Brain Stimulation in Depression Treatment at JoVE.com

A estimulação cerebral profunda desencadeada por um biomarcador neural específico do paciente de um estado de alto sintoma pode controlar melhor os sintomas do transtorno depressivo maior em comparação com a estimulação contínua de malha aberta. Este protocolo fornece um fluxo de trabalho para identificar um biomarcador neural específico do paciente e controlar a entrega de estimulação terapêutica com base no biomarcador identificado.

Deep brain stimulation involves the administration of electrical stimulation to targeted brain regions for therapeutic benefit. In the context of major ...

Estamos avaliando o benefício terapêutico da estimulação cerebral profunda personalizada em circuito fechado para o tratamento do transtorno depressivo maior. Este protocolo descreve como identificar um biomarcador neural personalizado que está correlacionado com a gravidade dos sintomas e, em seguida, programar um neuroestimulador implantado para administrar a estimulação usando esse biomarcador. Aplicações anteriores de estimulação cerebral profunda para depressão usavam estimulação contínua, que estava sempre ativada, independentemente do estado dos sintomas.Este protocolo descreve o uso de estimulação em circuito fechado em que só realizamos estimulação durante estados sintomáticos altos. O trabalho contínuo para identificar biomarcadores para o controle da estimulação de circuito fechado facilitará uma abordagem onde podemos direcionar os cursos de tempo únicos de diferentes sintomas.

closed-loop-neurostimulation-for-biomarker-driven-personalized

Research

JoVE Journal

Neuroscience

Closed-Loop Neurostimulation for Biomarker-Driven, Personalized Treatment of Major Depressive Disorder

1.7K visualizações.  University of California, San Francisco. Estamos avaliando o benefício terapêutico da estimulação cerebral profunda personalizada em circuito fechado para o tratamento do transtorno depressivo maior. Este protocolo descreve como identificar um biomarcador neural personalizado que está correlacionado com a gravidade dos sintomas e, em seguida, programar um neuroestimulador implantado para administrar a estimulação usando esse biomarcador. Aplicações anteriores de estimulação cerebral profunda para depressão usavam estimul...

Vídeo: Autor em destaque: Benefício terapêutico da estimulação cerebral profunda em circuito fechado no tratamento da depressão 

Deep brain stimulation involves the administration of electrical stimulation to targeted brain regions for therapeutic benefit. In the context of major depressive disorder (MDD), most studies to date have administered continuous or open-loop stimulation with promising but mixed results. One factor contributing to these mixed results may stem from when the stimulation is applied. Stimulation administration specific to high-symptom states in a personalized and responsive manner may be more effective at reducing symptoms compared to continuous stimulation and may avoid diminished therapeutic effects related to habituation. Additionally, a lower total duration of stimulation per day is advantageous for reducing device energy consumption. This protocol describes an experimental workflow using a chronically implanted neurostimulation device to achieve closed-loop stimulation for individuals with treatment-refractory MDD. This paradigm hinges on determining a patient-specific neural biomarker that is related to states of high symptoms and programming the device detectors, such that stimulation is triggered by this read-out of symptom state. The described procedures include how to obtain neural recordings concurrent with patient symptom reports, how to use these data in a state-space model approach to differentiate low- and high-symptom states and corresponding neural features, and how to subsequently program and tune the device to deliver closed-loop stimulation therapy.

Deep brain stimulation triggered by a patient-specific neural biomarker of a high-symptom state may better control symptoms of major depressive disorder compared to continuous, open-loop stimulation. This protocol provides a workflow for identifying a patient-specific neural biomarker and controlling the delivery of therapeutic stimulation based on the identified biomarker.

Neurociência

Neurostimulation System Setup and Symptom Collection for Patient At-Home Recordings

To begin, ensure the patient has fully recovered from surgery following the implantation of the device with cortical in depth leads. Connect the telemetry wand to the programmer and instruct the patient to hold it over the implantable neurostimulator to attach it to a tethering hat. Using the programmer, log onto the patient data management system, navigate to the correct patient, select Programming, and then choose the Change ECOG Capture option.Proceed to set the capture window to a maximum of 240 seconds for the four configured channels using the dropdown selection. Using the dropdown selections, set the reserve space for magnet reservations to two and the value to zero for any other trigger types. Select the Review and Program button to synchronize the newly programmed settings with the patient's implantable neurostimulator.Verify any changes in the table and select the Confirm Programming button. To prepare for the Patient Symptom Report Survey, use a web-based survey tool such as REDCap, including sliders for VAS D, VAS A, VAS E, and selection responses for each question of the HAM-D 6. Ensure to log the time of survey start and completion.Provide the patient with the unique URL generated by REDCap for assessing the symptom surveys through either email or text message.

Configuração do Sistema de Neuroestimulação e Coleta de Sintomas para Gravações Domiciliares do Paciente

Procedure for Concurrent At-Home Symptom Reports and Neural Recordings

Instruct the patient to set up the equipment, including the remote monitor and wand, magnet, and device for completing the survey. Turn on the remote monitor and, using the wand, interrogate the device. Then download the electrocorticography recordings since the last interrogation to the remote monitor.Swipe the magnet over the implantable neurostimulator to trigger a magnet recording. Start a timer and use the previously generated, unique REDCap URL to complete the symptom survey. After four minutes have elapsed or the patient completes the survey, whichever is longer, the patient will swipe the magnet over the implantable neurostimulator again to trigger another recording After at least 80 seconds, use the wand to interrogate the device again and transfer the data from the two magnet swipes to the remote monitor At least once a day, connect the remote monitor to the internet using ethernet and select Transfer Data and Synchronize on the remote monitor to send the collected data to the cloud.

Procedimento para Relatórios de Sintomas Caseiros Simultâneos e Gravações Neurais

Programming Device Detector Settings for Closed-Loop Neurostimulation

Begin by logging onto the patient Data Management System, using the programmer. Next, select the correct Patient, Programming, and Change Detection. Based on the selected personalized biomarker, select the correct channel for detecting the activity.For activity detection, select Rhythmic Activity, which connotes a band pass detector. Click More Controls in Advanced Settings. Select the desired minimum and maximum frequency.Ensure to turn on the band pass and turn off the line length in Area Settings. Additionally, set the inversion logic to Not Inverted. Program the detector by setting the minimum amplitude to 0.8%and the minimum duration to 0.64 seconds.After selecting all the detector settings, click the Done button to close all programming windows. Place the wand over the patient's implantable neurostimulator, and select Review All Changes in Program RNS. The biomarker discovery of symptoms was performed based on the neurospectral power between the low depression and the high depression states.It was found that the best choice for a frequency-specific biomarker in this example is 13 to 30 hertz of OFC, three to four.