A autora agradece à equipe de pesquisa (Maria Fernanda Andrade, Allison Kim, Robin Heemels).

Todos os procedimentos do estudo foram realizados no Spaulding Neuromodulation Center/Spaulding Cambridge Hospital. A aprovação ética para este protocolo foi obtida do General de Massa Brigham IRB (Protocolo Numérico #:2022P003200). O consentimento informado foi obtido de todos os indivíduos usando a plataforma criptografada Research Electronic Data Capture (REDCap) (ver Tabela de Materiais). Número de registro do estudo: NCT05801809.
1. Seleção e triagem de sujeitos
<ol><li>Identifique assuntos em potencial por várias fontes. NOTA: Para o presente estudo, os sujeitos humanos foram identificados a partir de (1) panfletos em áreas públicas em toda a região de Boston, (2) anúncios na Internet e em jornais, (3) anúncios postados em transporte público (The T), (4) Através da plataforma Rally pela Mass General Brigham Research (ver Tabela de Materiais). Quarenta e quatro indivíduos saudáveis foram selecionados para o presente estudo.</li>
	<li>Entre em contato com os indivíduos elegíveis ou peça permissão eletronicamente para contatá-los para fornecer mais informações sobre o estudo.</li>
	<li>No primeiro ponto de contato (geralmente um telefonema ou uma chamada do Zoom Enterprise), um co-investigador do estudo administra um questionário de triagem de relações públicas online. Assim que o processo de pré-triagem online for concluído, leve as informações coletadas pelo co-investigador ao PI do estudo para revisão adicional para confirmar a elegibilidade. Em seguida, armazene os dados obtidos da pré-triagem em uma plataforma criptografada baseada na web (REDCap, consulte a Tabela de Materiais).<ol><li>Incluir indivíduos com mais de 18 anos e virgens de estimulação (taVNS).</li>
		<li>Excluir gestantes, a presença de condições médicas e a presença de qualquer contraindicação à estimulação do nervo vago transauricular.</li>
	</ol></li>
</ol>2. Detalhes do equipamento
<ol><li>Use um dispositivo de Estimulação Transcutânea do Nervo Vago Auricular (taVNS) (Figura 1), que consiste em um fone de ouvido (Figura 2) com pontas auriculares condutoras colocadas na concha auricular das orelhas (Figura 3).</li>
	<li>Conecte os eletrodos a um estimulador e, durante a estimulação ativa, estimule ambas as conchas do prato do auricular a 30 Hz, 200-250 μs, por 60 min. NOTA: Para obter os detalhes comerciais do dispositivo e dos acessórios relacionados, consulte a Tabela de Materiais.</li>
</ol>3. Procedimento taVNS
NOTA: O protocolo consiste em duas visitas: Visita 1 (consentimento, triagem e coleta de informações demográficas) e Visita 2 (avaliações e intervenção). O fluxo do estudo pode ser encontrado na Figura 4.
<ol><li>Na Visita 2, randomize os sujeitos para receber a intervenção. NOTA: O grupo ativo recebe taVNS ativo e o grupo simulado recebe taVNS simulado.</li>
	<li>Cegar os sujeitos, a equipe de intervenção (co-investigadores/CO-Is que realizaram a intervenção taVNS) e os avaliadores de resultados (CO-Is que realizaram as avaliações ou analisaram os dados) durante o estudo. Certifique-se de que um membro da equipe não envolvido gere a sequência de alocação, lacre os envelopes e atribua aleatoriamente indivíduos a intervenções usando dispositivos idênticos de exibição externa e visual que diferem se eles estão ativos (corrente ativa) ou não (simulados) por outro membro da equipe que não está envolvido na coleta ou análise de dados.</li>
	<li>Colete os dados para este estudo de indivíduos usando um sistema de captura de formato eletrônico (REDCap). As seguintes avaliações realizadas são apresentadas na Tabela 1.</li>
	<li>Quando o sujeito chegar, forneça informações sobre o procedimento. Primeiramente, avaliar os níveis de dor e a modulação da dor, utilizando estímulos de calor no antebraço direito para o limiar de dor, e água fria para a Modulação Condicionada da Dor (MPC), seguindo o protocolo adaptado sugerido por Granot17 e Nirl18.<ol><li>Primeiro, determine a temperatura do teste de dor-60 (temperatura que instiga a experiência de dor em uma magnitude de 60 em um NPS de 60-100) aplicando um termodo Peltier (ver Tabela de Materiais) no antebraço direito dos indivíduos e forneça estímulos de calor curtos (41-48 ° C), cada temperatura com duração de 7 s a partir do momento em que a intensidade do estímulo atinge a temperatura de destino.</li>
		<li>Peça aos sujeitos que classifiquem o nível de intensidade da dor usando uma escala numérica de dor (NPS) variando de 0 = ''sem dor'' a 100 = ''a pior dor imaginável''.</li>
		<li>Uma vez determinada a temperatura dor-60, administre o estímulo teste aplicando-o por 30 s nessa temperatura e peça aos sujeitos que classifiquem seus níveis de intensidade de dor 3 vezes: 10 s, 20 s e 30 s após o termodo atingir a temperatura dor-60 (as pontuações médias das três classificações de dor serão calculadas).</li>
		<li>5 min após a entrega do estímulo de teste, mergulhe a mão esquerda do sujeito em um banho de água ajustado a 10 ° C a 12 ° C por 30 s para o estímulo condicionado. Em seguida, aplique a mesma temperatura dor-60 no antebraço direito do sujeito (a mão esquerda ainda estará imersa) por 30 s e peça novamente ao sujeito para classificar seus níveis de intensidade de dor 3 vezes após o termodo atingir a temperatura dor-60: em 10 s, 20 s e 30 s. NOTA: A resposta CPM (Modulação Condicionada da Dor) será calculada como a diferença entre a média das classificações de dor do estímulo de teste menos a média das classificações de dor durante o estímulo condicionado.</li>
	</ol></li>
	<li>Peça aos sujeitos que coloquem um monitor de VFC (exibido na Figura 5 e na Figura 6).</li>
	<li>Em seguida, avalie a VFC basal por 5 min (para analisar as métricas de frequência HF, LF, LF/HF e domínios de tempo) com o monitor conectado por Bluetooth a um tablet.</li>
	<li>Configure o EEG conectado a um sistema de computador e inicie as avaliações (em repouso e relacionadas à tarefa), que duram cerca de 30 minutos.</li>
	<li>Em seguida, configure o dispositivo taVNS.<ol><li>Examine, limpe com uma compressa com álcool 70% e prepare a pele da orelha do sujeito para colocar os eletrodos.</li>
		<li>Em seguida, aplique a solução salina nos eatips, coloque os eletrodos na orelha e inicie a estimulação, que dura 60 min.</li>
	</ol></li>
	<li>Quando o taVNS atingir 30 min, registre a VFC e o EEG novamente por apenas 5 min.</li>
	<li>Após 60 minutos de estimulação, avalie o sujeito quanto a EEG, VFC e dor e repita os procedimentos pré-julgamento (conforme mencionado abaixo):<ol><li>Realize a avaliação do EEG e da VFC, que dura cerca de 30 min.</li>
		<li>Realize a avaliação do CPM seguindo a etapa 3.4.</li>
	</ol></li>
	<li>Realizar avaliações sobre efeitos colaterais, fadiga e humor.</li>
	<li>Conclua a sessão.</li>
</ol>4. Procedimentos de acompanhamento
<ol><li>Após randomizar os sujeitos e concluir a coleta de dados, realizar a análise dos dados3.</li>
</ol>

Medição da neuromodulação por estimulação transcutânea do nervo vago auricular

<ol>
	<li>Ben-Menachem, E., Revesz, D., Simon, B. J., Silberstein, S. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Surgically+implanted+and+non-invasive+vagus+nerve+stimulation:+a+review+of+efficacy,+safety+and+tolerability.">Surgically implanted and non-invasive vagus nerve stimulation: a review of efficacy, safety and tolerability.</a> Eur J Neurol. 22 (9), 1260-1268 (2015).</li><li>Johnson, R. L., Wilson, C. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+review+of+vagus+nerve+stimulation+as+a+therapeutic+intervention.">A review of vagus nerve stimulation as a therapeutic intervention.</a> J Inflamm Res. 11, 203-213 (2018).</li><li>Gianlorenco, A. C. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Electroencephalographic+patterns+in+taVNS:+A+systematic+review.">Electroencephalographic patterns in taVNS: A systematic review.</a> Biomedicines. 10 (9), 2208 (2022).</li><li>Ruhnau, P., Zaehle, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Transcranial+Auricular+Vagus+Nerve+Stimulation+(taVNS)+and+Ear-EEG:+Potential+for+closed-loop+portable+non-invasive+brain+stimulation.">Transcranial Auricular Vagus Nerve Stimulation (taVNS) and Ear-EEG: Potential for closed-loop portable non-invasive brain stimulation.</a> Front Hum Neurosci. 15, 699473 (2021).</li><li>Coan, J. A., Allen, J. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Frontal+EEG+asymmetry+as+a+moderator+and+mediator+of+emotion.">Frontal EEG asymmetry as a moderator and mediator of emotion.</a> Biol Psychol. 67 (1-2), 7-49 (2004).</li><li>Davidson, R. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Cerebral+asymmetry,+emotion,+and+affective+style.">Cerebral asymmetry, emotion, and affective style.</a> Brain Asymmetry. , 361-387 (1995).</li><li>de Aguiar Neto, F. S., Rosa, J. L. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Depression+biomarkers+using+non-invasive+EEG:+A+review.">Depression biomarkers using non-invasive EEG: A review.</a> Neurosci Biobehav Rev. 105, 83-93 (2019).</li><li>Rao, R. P. N. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=.">.</a> Brain-Computer Interfacing: An Introduction. , (2013).</li><li>Machetanz, K., Berelidze, L., Guggenberger, R., Gharabaghi, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=brain-heart+interaction+during+Transcutaneous+Auricular+Vagus+Nerve+Stimulation.">brain-heart interaction during Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation.</a> Front Neurosci. 15, 632697 (2021).</li><li>Spyer, K. M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Annual+review+prize+lecture.+Central+nervous+mechanisms+contributing+to+cardiovascular+control.">Annual review prize lecture. Central nervous mechanisms contributing to cardiovascular control.</a> J Physiol. 474 (1), 1-19 (1994).</li><li>Jarczok, M. N., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Investigating+the+associations+of+self-rated+health:+heart+rate+variability+is+more+strongly+associated+than+inflammatory+and+other+frequently+used+biomarkers+in+a+cross+sectional+occupational+sample.">Investigating the associations of self-rated health: heart rate variability is more strongly associated than inflammatory and other frequently used biomarkers in a cross sectional occupational sample.</a> PLoS One. 10 (2), 0117196 (2015).</li><li>Shaffer, F., Ginsberg, J. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=An+overview+of+heart+rate+variability+metrics+and+norms.">An overview of heart rate variability metrics and norms.</a> Front Public Health. 5, 258 (2017).</li><li>Haensel, A., Mills, P. J., Nelesen, R. A., Ziegler, M. G., Dimsdale, J. E. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+relationship+between+heart+rate+variability+and+inflammatory+markers+in+cardiovascular+diseases.">The relationship between heart rate variability and inflammatory markers in cardiovascular diseases.</a> PNEC. 33 (10), 1305-1312 (2008).</li><li>Wolf, V., K&#252;hnel, A., Teckentrup, V., Koenig, J., Kroemer, N. B. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Does+transcutaneous+auricular+vagus+nerve+stimulation+affect+vagally+mediated+heart+rate+variability?+A+living+and+interactive+Bayesian+meta-analysis.">Does transcutaneous auricular vagus nerve stimulation affect vagally mediated heart rate variability? A living and interactive Bayesian meta-analysis.</a> Psychophysiol. 58 (11), e13933 (2021).</li><li>Geng, D., Liu, X., Wang, Y., Wang, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+effect+of+transcutaneous+auricular+vagus+nerve+stimulation+on+HRV+in+healthy+young+people.">The effect of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation on HRV in healthy young people.</a> PLoS One. 17 (2), 0263833 (2022).</li><li>Garrido, M. V., Prada, M. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=KDEF-PT:+Valence,+emotional+intensity,+familiarity+and+attractiveness+ratings+of+angry,+neutral,+and+happy+faces.">KDEF-PT: Valence, emotional intensity, familiarity and attractiveness ratings of angry, neutral, and happy faces.</a> Front Psychol. 8, 2181 (2017).</li><li>Granot, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Determinants+of+endogenous+analgesia+magnitude+in+a+diffuse+noxious+inhibitory+control+(DNIC)+paradigm:+do+conditioning+stimulus+painfulness,+gender+and+personality+variables+matter.">Determinants of endogenous analgesia magnitude in a diffuse noxious inhibitory control (DNIC) paradigm: do conditioning stimulus painfulness, gender and personality variables matter.</a> Pain. 136 (1-2), 142-149 (2008).</li><li>Nirl, R. R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+psychophysical+study+of+endogenous+analgesia:+the+role+of+the+conditioning+pain+in+the+induction+and+magnitude+of+conditioned+pain+modulation.">A psychophysical study of endogenous analgesia: the role of the conditioning pain in the induction and magnitude of conditioned pain modulation.</a> EJP. 15 (5), 491-497 (2011).</li><li>Santomauro, D. F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Global+prevalence+and+burden+of+depressive+and+anxiety+disorders+in+204+countries+and+territories+in+2020+due+to+the+COVID-19+pandemic.">Global prevalence and burden of depressive and anxiety disorders in 204 countries and territories in 2020 due to the COVID-19 pandemic.</a> Lancet. 398 (10312), 1700-1712 (2021).</li><li>Tan, C., Yan, Q., Ma, Y., Fang, J., Yang, Y. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Recognizing+the+role+of+the+vagus+nerve+in+depression+from+microbiota-gut+brain+axis.">Recognizing the role of the vagus nerve in depression from microbiota-gut brain axis.</a> Front. Neurol. 13, 1015175 (2022).</li><li>Kim, A. Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Safety+of+transcutaneous+auricular+vagus+nerve+stimulation+(taVNS):+A+systematic+review+and+meta-analysis.">Safety of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation (taVNS): A systematic review and meta-analysis.</a> Sci. Rep. 12 (1), 22055 (2022).</li><li>Martins, D. F., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+role+of+the+vagus+nerve+in+fibromyalgia+syndrome.">The role of the vagus nerve in fibromyalgia syndrome.</a> Neurosci. Biobehav. Rev. 131, 1136-1149 (2021).</li><li>Fr&#248;kjaer, J. B., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Modulation+of+vagal+tone+enhances+gastroduodenal+motility+and+reduces+somatic+pain+sensitivity.">Modulation of vagal tone enhances gastroduodenal motility and reduces somatic pain sensitivity.</a> J Neurogastroenterol Motil. 28 (4), 592-598 (2016).</li></ol>

<span style="font-size: 11pt; font-family: Arial, sans-serif; color: rgb(34, 34, 34); font-variant-numeric: normal; font-variant-east-asian: normal; font-variant-alternates: normal; font-variant-position: normal; vertical-align: baseline; white-space-collapse: preserve;">H.C. e J.S. estão diretamente associados à Neurive Co, uma empresa que desenvolve tecnologias de neuromodulação, como o taVNS, para tratar doenças cerebrais comuns. F.F. é apoiado por doações do NIH e também por consultoria da Neurive. O Hospital de Reabilitação Spaulding recebeu um presente significativo da Neurive, Co., Ltd., patrocinadora do estudo. O interesse financeiro foi revisado e administrado de acordo com as políticas de conflito de interesses do Mass General Brigham, proprietário da SRH.

A Estimulação Transauricular do Nervo Vago (taVNS) está emergindo como uma via terapêutica promissora para o tratamento de várias condições neuropsiquiátricas. Os transtornos de humor, como depressão e ansiedade, representam um fardo significativo para a saúde global, especialmente após a pandemia de COVID-1919. Estudos recentes que exploram o taVNS exibiram o potencial de aliviar os sintomas associados a esses distúrbios. 
O nervo vago desempenha um papel f...

A estimulação do nervo vago transauricular (taVNS) é uma técnica de neuromodulação recente que não requer cirurgia e utiliza um dispositivo de estimulação não invasivo colocado na concha ou tragus da orelha. Consequentemente, é mais acessível e seguro para os pacientes1. Nos últimos anos, o campo do taVNS se expandiu rapidamente, concentrando-se principalmente em ensaios clínicos que demonstram potenciais vantagens terapêuticas para várias condições patológicas, incluindo epilepsia, depressão, zumbido, doença de Parkinson, tolerância à glicose diminuída, esquizofrenia e fibrilação atrial2. Há muito o que discutir sobre o taVNS e seus efeitos nos processos biológicos nos sistemas central e periférico. Idealmente, um marcador biológico pode demonstrar que o ramo auricular do vago foi estimulado, afetando estruturas intracranianas e permitindo que os pesquisadores analisem como o taVNS afeta a função fisiológica. No entanto, sem um biomarcador confiável, não é fácil entender o que significam os dados do taVNS e como interpretá-los de forma eficaz.
A eletroencefalografia (EEG) é uma ferramenta de imagem encorajadora para fornecer biomarcadores para taVNS. É uma abordagem não invasiva, confiável e barata para medir e quantificar a atividade cortical 3,4. Seguindo esse processo, nosso grupo realizou uma revisão sistemática, demonstrando detalhes elementares de que o taVNS poderia influenciar a atividade cortical, aumentando principalmente a atividade do espectro de potência do EEG em frequências mais baixas (delta e). No entanto, também foram detectados diversos resultados em frequências mais altas (alfa) e alterações nos componentes iniciais do ERP relacionados a tarefas inibitórias. Encontrou-se alta heterogeneidade entre os estudos; portanto, estudos mais homogêneos, mais significativos e bem planejados são essenciais para tirar conclusões mais robustas sobre os efeitos do taVNS na atividade cerebral medida pelo EEG3. A avaliação do EEG durante o taVNS pode avançar em pesquisas futuras sobre a integração das duas técnicas para uma ferramenta de estimulação móvel, de circuito fechado, monitoramento e não invasiva para afetar a atividade oscilatória cerebral4.
A assimetria alfa, que avalia a atividade relativa da banda alfa entre os hemisférios cerebrais, particularmente nos eletrodos frontais, é um biomarcador de EEG frequentemente pesquisado. A literatura anterior utilizou esse biomarcador para analisar a hipótese de aproximação-retraimento 5,6, que sustenta que o lado frontal direito do cérebro está associado a comportamentos de retraimento. Em contraste, o lado frontal esquerdo está associado a comportamentos de aproximação. Como o alfa está associado à baixa atividade cerebral, um aumento no alfa no lado esquerdo do cérebro sugere menor atividade e pode mostrar falta de comportamento de abordagem. Esse conceito ajuda a explicar alguns resultados na banda alfa no hemisfério esquerdo em pacientes deprimidos7. Além disso, os eletrodos de EEG registram a atividade de populações neuronais, examinando a Conectividade Funcional (FC) ou mudanças em redes cerebrais de grande escala, como a rede de modo padrão (DMN) 7 , 8 .
Com base nisso, a eletroencefalografia quantitativa pode ser empregada para avaliar os efeitos do taVNS na atividade cerebral; no entanto, mais estudos são necessários para demonstrar sistematicamente as métricas e efeitos específicos que destacariam a estimulação não invasiva através do ramo auricular do nervo vago.
Perifericamente, o nervo vago e o sistema nervoso simpático medeiam a função contrátil e elétrica do coração9. Essa regulação promove a capacidade do marcapasso do coração e a controla por meio de manifestações fisiológicas do corpo, conhecidas como despolarizações sinusais. A variabilidade da frequência cardíaca (VFC) registra as mudanças por batimento da despolarização sinusal, descrevendo de forma não invasiva as influências vagais no nó sinusal10. Dada essa função, a VFC tem sido vista e estudada como um biomarcador proeminente da função neurocardíaca associado ao bem-estar de um indivíduo e à probabilidade de morbidade, mortalidade e estresse11,12.
No contexto do taVNS, a VFC foi registrada em muitos ensaios, e acredita-se que a estimulação module a VFC 9,11,12. Considerando que a diminuição da VFC tem sido relacionada à morbidade e mortalidade de diferentes doenças por meio de mecanismos como hiperatividade do sistema nervoso simpático, resposta inflamatória e estresse oxidativo, acredita-se que a modulação do nervo vago do taVNS impacte diretamente a VFC e sua regulação sinusal13,14. De fato, alguns estudos já indicaram que o taVNS pode aumentar a VFC em indivíduos saudáveis, apoiando essa hipótese 15,16. No entanto, ainda é necessário entender melhor se diferentes parâmetros do taVNS podem afetar a VFC de maneira diferente.
Atualmente, nenhum estudo mecanístico investigou a rede neural taVNS e os efeitos do sistema nervoso autônomo dessa técnica em conjunto. Portanto, este protocolo visa avaliar como o taVNS pode afetar as métricas de EEG e a VFC e avaliar sua segurança. Além disso, também visa identificar preditores que podem influenciar a resposta ao taVNS. Compreender as variáveis associadas à resposta ao taVNS pode ajudar a projetar futuros ensaios clínicos para maximizar os efeitos dessa intervenção.

<table border="1" fo:keep-together.within-page="1" fo:keep-with-next.within-page="always">
	<tbody>
		<tr>
			<td>Articulated arm</td>
			<td>Electrical Geodesics, Inc.</td>
			<td>20090645</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Baby shampoo</td>
			<td>Dynarex</td>
			<td>1396</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Charge Cable</td>
			<td>NEURIVE Co.</td>
			<td>HV12303003</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Computer</td>
			<td>Apple</td>
			<td>YM92704U4PC</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Condutive eartip</td>
			<td>NEURIVE Co.</td>
			<td>HV12303003</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Earset</td>
			<td>NEURIVE Co.</td>
			<td>HV12303003</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>EEG 64-channel cap&#160;</td>
			<td>Electrical Geodesics, Inc.</td>
			<td>H11333</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Heart rate sensor</td>
			<td>Polar</td>
			<td>M311370175396</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Monitor</td>
			<td>Dell</td>
			<td>REVA01</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Net Amps 300</td>
			<td>Electrical Geodesics, Inc.</td>
			<td>A09370244</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Peltier thermode</td>
			<td>Advanced Medical Systems, Ramat Yishai, Isreal</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Potassium Chloride (dry)</td>
			<td>Electrical Geodesics, Inc.</td>
			<td>820127755</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Rally</td>
			<td>Mass General Brigham Research</td>
			<td></td>
			<td>online platform</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Research Electronic Data Capture (REDCap)</td>
			<td>Vanderbilt</td>
			<td></td>
			<td>web-based software platform</td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Thermosensory Stimulator</td>
			<td>Medoc Ltd</td>
			<td>1241</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr>
			<td>Transauricular vagus nerve stimulator</td>
			<td>NEURIVE Co.</td>
			<td>HV12303003</td>
			<td></td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

understanding the effects of non&#45;invasive transauricular vagus nerve stimulation on eeg and hrv

Vários estudos demonstraram resultados promissores da estimulação transcutânea do nervo vago auricular (taVNS) no tratamento de vários distúrbios; no entanto, nenhum estudo mecanístico investigou os efeitos da rede neural e do sistema nervoso autônomo dessa técnica. Este estudo tem como objetivo descrever como o taVNS pode afetar as métricas de EEG, VFC e níveis de dor. Os indivíduos saudáveis foram alocados aleatoriamente em dois grupos: o grupo taVNS ativo e o grupo taVNS simulado. A eletroencefalografia (EEG) e a variabilidade da frequência cardíaca (VFC) foram registradas no início do estudo, 30 min, e após 60 min de 30 Hz, 200-250 μs taVNS, ou estimulação simulada, e as diferenças entre as métricas foram calculadas. Em relação às projeções vagais, alguns estudos demonstraram o papel do nervo vago na modulação da atividade cerebral, do sistema autônomo e das vias da dor. No entanto, mais dados ainda são necessários para entender os mecanismos do taVNS nesses sistemas. Nesse contexto, este estudo apresenta métodos para fornecer dados para uma discussão mais aprofundada sobre os impactos fisiológicos dessa técnica, o que pode auxiliar futuras investigações terapêuticas em diversas condições.

Transauricular vagus nerve stimulation (taVNS) is a recent neuromodulation technique that does not require surgery and utilizes a non-invasive stimulation device placed at the concha or tragus of the ear. Consequently, it is more accessible and safer for patients1. In recent years, the taVNS field has rapidly expanded, primarily focusing on clinical trials demonstrating potential therapeutic advantages for various pathological conditions, including epilepsy, depression, tinnitus, Parkinson's disease, impaired glucose tolerance, schizophrenia, and atrial fibrillation2. There is much to discuss about taVNS and its effects on biological processes in the central and peripheral systems. Ideally, a biological marker might demonstrate that the auricular branch of the vagus was stimulated, affecting intracranial structures and allowing researchers to analyze how taVNS affects physiological function. Nevertheless, without a trustworthy biomarker, it is not easy to understand what the taVNS data mean and how to interpret them effectively.
Electroencephalography (EEG) is an encouraging imaging tool to provide biomarkers for taVNS. It is a non-invasive, reliable, inexpensive approach to measure and quantify cortical activity3,4. Following this process, our group performed a systematic review, demonstrating elementary details that taVNS could influence cortical activity, mainly increasing EEG power spectrum activity in lower frequencies (delta and theta). However, diverse results in higher frequencies (alpha) and changes in early ERP components related to inhibitory tasks were also detected. High heterogeneity between the studies was found; therefore, more homogeneous, more significant, and well-planned studies are essential to make more robust conclusions about the effects of taVNS on brain activity measured by EEG3. Assessing EEG during taVNS could advance future research on integrating the two techniques for a mobile, closed-loop, monitoring, and non-invasive stimulation tool to affect brain oscillatory activity4.
Alpha asymmetry, which assesses the relative alpha band activity between the brain hemispheres, particularly at frontal electrodes, is a frequently researched EEG biomarker. Previous literature has used this biomarker to analyze the approach-withdraw hypothesis5,6, which holds that the right frontal side of the brain is associated with withdrawal behaviors. In contrast, the left frontal side is associated with approach behaviors. Since alpha is associated with low brain activity, an increase in alpha on the left side of the brain suggests lower activity and may show a lack of approach behavior. This concept helps to explain some results in the alpha band at the left side hemisphere in depressed patients7. Additionally, EEG electrodes record the activity of neuronal populations, examining Functional Connectivity (FC) or changes in large-scale brain networks, such as the default mode network (DMN)7,8.
Based on that, quantitative electroencephalography can be employed to assess the effects of taVNS on brain activity; however, more studies are required to systematically demonstrate the specific metrics and effects that would highlight the non-invasive stimulation through the auricular branch of the vagus nerve.
Peripherally, the vagus nerve and sympathetic nervous system mediate the heart's contractile and electrical function9. This regulation promotes the heart's pacemaker ability and controls it through physiological manifestations of the body, known as sinus depolarizations. Heart rate variability (HRV) records the changes per beat of sinus depolarization, thus non-invasively describing vagal influences on the sinus node10. Given this function, HRV has been seen and studied as a prominent neurocardiac function biomarker associated with an individual's well-being and the likelihood of morbidity, mortality, and stress11,12.
In the context of taVNS, HRV has been recorded in many trials, and stimulation has been thought to modulate HRV9,11,12. Considering that decreased HRV has been related to the morbidity and mortality of different diseases through mechanisms such as over-activity of the sympathetic nervous system, inflammatory response, and oxidative stress, the vagal nerve modulation of taVNS is thought to directly impact HRV and its sinus regulation13,14. In fact, some trials have already indicated that taVNS can increase HRV in healthy subjects, thus supporting this hypothesis15,16. However, there is still a need to understand better whether different taVNS parameters can affect HRV differently.
Currently, no mechanistic studies have investigated the taVNS neural network and autonomic nervous system effects of this technique together. Therefore, this protocol aims to assess how taVNS can affect EEG metrics and HRV and evaluate its safety. Additionally, this also aims to identify predictors that can influence the response to taVNS. Understanding the variables associated with the response to taVNS can help design future clinical trials to maximize the effects of this intervention.

Autor em destaque: explorando os efeitos da estimulação do nervo vago transauricular

Compreendendo os efeitos da estimulação não invasiva do nervo vago transauricular no EEG e na VFC

Transauricular Vagus Nerve Stimulation, taVNS for short, is a safe, noninvasive stimulation technique that targets the auricular branch of the vagus nerve. Placing the electrodes at the concha of the ear as an alternative to invasive stimulation, taVNS can affect several brain functions by stimulating the vagal afferent fibers. Several studies have demonstrated promising results of taVNS.However, there is a lack of mechanistic studies to investigate its effect on neural network and autonomic nervous system. So in this clinical trial, we are assessing taVNS in health subjects, looking for potential biomarkers such as EEG metrics and heart rate variability. With this protocol, we are proposing a bilateral stimulation that does not significantly increase the likelihood of cardiovascular events, but enhances the effect of vagus stimulation.taVNS holds significant promise for addressing mood disorders and chronic pain conditions, among others. This study will provide insights into the safety, feasibility and general effects of taVNS on psychological processes, therefore establishing a baseline understanding of how taVNS influences neurophysiological mechanisms, fostering confidence in the techniques potential therapeutic value. Understanding the variables associated with response to taVNS can help design future clinical trials to maximize the effects of this intervention.Based on that, our studies will be focused on how taVNS can be optimized to target specific neural pathways and treat different conditions.

Realizamos uma análise descritiva preliminar do primeiro indivíduo randomizado sem revelar o estudo. Por esse motivo, não se sabe a quais armas esse sujeito foi alocado. O primeiro sujeito é uma mulher de 69 anos, não hispânica, branca, com diploma universitário, que não relatou nenhum evento adverso durante ou após a sessão de estimulação. Os dados clínicos são apresentados na Tabela 2.
Além disso, uma distribuição topográfica de gráficos do couro cabeludo ...

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Este protocolo fornece informações sobre como aplicar a estimulação transcutânea do nervo vago auricular (taVNS) em um ensaio clínico, incluindo potenciais biomarcadores, como métricas de EEG e variabilidade da frequência cardíaca (VFC) para medir o efeito desse tratamento no sistema nervoso autônomo.

Several studies have demonstrated promising results of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation (taVNS) in treating various disorders; however, no ...

A Estimulação Transauricular do Nervo Vago, abreviada como taVNS, é uma técnica de estimulação segura e não invasiva que tem como alvo o ramo auricular do nervo vago. Colocando os eletrodos na concha da orelha como alternativa à estimulação invasiva, o taVNS pode afetar várias funções cerebrais, estimulando as fibras aferentes vagais. Vários estudos demonstraram resultados promissores do taVNS.No entanto, faltam estudos mecanísticos para investigar seu efeito na rede neural e no sistema nervoso autônomo. Portanto, neste ensaio clínico, estamos avaliando o taVNS em indivíduos saudáveis, procurando biomarcadores potenciais, como métricas de EEG e variabilidade da frequência cardíaca. Com este protocolo, estamos propondo uma estimulação bilateral que não aumenta significativamente a probabilidade de eventos cardiovasculares, mas aumenta o efeito da estimulação do vago.O taVNS é uma promessa significativa para tratar transtornos de humor e condições de dor crônica, entre outros. Este estudo fornecerá informações sobre a segurança, viabilidade e efeitos gerais do taVNS nos processos psicológicos, estabelecendo assim uma compreensão básica de como o taVNS influencia os mecanismos neurofisiológicos, promovendo a confiança no potencial valor terapêutico das técnicas. Compreender as variáveis associadas à resposta ao taVNS pode ajudar a projetar futuros ensaios clínicos para maximizar os efeitos dessa intervenção.Com base nisso, nossos estudos serão focados em como o taVNS pode ser otimizado para atingir vias neurais específicas e tratar diferentes condições.

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Research

JoVE Journal

Neuroscience

Understanding the Effects of Non&#45;Invasive Transauricular Vagus Nerve Stimulation on EEG and HRV

1.4K visualizações.  Spaulding Rehabilitation Hospital and Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School. A Estimulação Transauricular do Nervo Vago, abreviada como taVNS, é uma técnica de estimulação segura e não invasiva que tem como alvo o ramo auricular do nervo vago. Colocando os eletrodos na concha da orelha como alternativa à estimulação invasiva, o taVNS pode afetar várias funções cerebrais, estimulando as fibras aferentes vagais. Vários estudos demonstraram resultados promissores do taVNS.No entanto, faltam estudos mecanísticos para investigar seu efeito na rede neu...