Эта работа поддерживается VICI гранта (Merel Kindt) от Нидерландской организации научных исследований.

Авторы не имеют ничего раскрывать.

В серии исследований, которые мы последовательно показывают, что, независимо от пола, 40 мг норадренергическая бета-блокатора пропранолола либо вводить до или после реактивации памяти эффективно нейтрализовать условный страх отвечать на запросы (т.е. защитную реакцию испуга). Ни один из четырех механизмов рецидива, - восстановление, обновление, спонтанное восстановление и быстрое захват сигнала - не наблюдалось после нарушения уплотнение с пропранолол 27-32,37-39. Стоит отметить, что страх нейтрализующие эффекты наблюдались лишь в оборонительной реакции испуга, но ни для рейтинга продолжительности угроза ни для проводимости кожи. Данные для электродермальной кондиционирования здесь не приводятся, как общие закономерности для SCR существенно не отличаются от оценок продолжительности. В исследовании страх кондиционирования человека, мультииндексы условных отвечать на запросы (например, в США средняя продолжительность, SCR, испуга Response, расширение зрачков, нейронная активность) обычно получают по соображениям перекрестной проверки 48. Тем не менее, в настоящее время убедительные доказательства, что эти различные уровни ответа не обязательно действовать согласованно и, возможно, даже отделить друг от друга 3,27-32,34,37,49. Следует отметить, что реакция испуга автоматический оборонительного рефлекса, который потенцирует в ответ на CS, которая связана с отрицательной США валентности и может быть в целом не наблюдалось с USS нейтрального или положительного валентности 49,50 (например, стимуляции или vibrotactile Время реакции задача). Таким образом, потенцирование оборонительной испуга рефлекса надежным и удельный показатель отвращение кондиционирования 34. В отличие от этого, SCR кондиционирование может происходить независимо от валентности США 49,50. Учитывая, что аффективное валентность США не изменяет SCR, электродермальной кондиционирования неспецифический показатель опережающего возбуждения. Поэтому мы считаем, что ЮКЖД меньше сuited поведенческой меры в отвращение исследований кондиционирования человека. Если мы предполагаем, на воплощение этих выводов в клинической практике, некоторые вопросы и потенциальные ограничения должны быть рассмотрены. Во-первых, она может быть поставлена ​​под сомнение, действительно ли необходимо фармакологическое манипулирование норадренергической бета-блокатор, чтобы нарушить процесс обратного уплотнения или ли поведенческая процедура, направленная мешать обратного уплотнения даст аналогичный нейтрализующий эффект. Даже если лечение одним-сессии низкой дозой пропранолол, очевидно, не токсичен, полностью поведенческая процедура всегда предпочтительнее фармакологического вмешательства. Существует действительно альтернативный способ, где исчезновение обучения представлена ​​в окне обратного уплотнения 51. Несколько исследований не менее повторить эти первоначальные выводы Шиллера и др. 29,52-54, но см 55,56. В дополнение к этим противоречивым результатам,Другим потенциальным ограничением исчезновения в порядке реактивации будет то, что в клинической практике реакция страха, как правило, не гаснет в лечении экспозиции односессионный. Например, мнимая экспозиции для пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством традиционно принимает десять сессий перед страх спадает 57. Таким образом, даже признавая очевидные недостатки простого фармакологического лечения по сравнению с совершенно поведенческого вмешательства, мы считаем, что норадренергический манипуляции обратного уплотнения памяти, кажется, более реальным, чем вымирание в окне уплотнение. Второй вопрос касается оптимальные условия для запуска уплотнение памяти. Существует все больше доказательств того, что механизмы, опосредующие поведенческий выражение страха четко отделена от механизмов, опосредующих процесс обратного уплотнения 31,32,58-62. Например, недавние исследования на животных обнаружили дифференциал и диссоциировать гeceptors в базолатеральную миндалины посреднические выражение, дестабилизации и рестабилизацию ранее обусловленных страхом воспоминаний 63,64. Поведенческая выражение страха памяти не только в отрыве от процессов, опосредующих реактивации памяти (то есть, доступ к следа памяти), кажется, тоже не будучи незаменимым для уплотнение происходит 63. Таким образом, страх выражение во реактивации памяти не информативен на, входит ли след памяти лабильный фазу. Учитывая, что дестабилизация памяти условием для норадренергическая бета-блокатор, чтобы вмешиваться в процесс рестабилизацию, важным вопросом является, как мы можем сделать вывод, успешный дестабилизации памяти в клинической практике. Хозяин данные показывают, что решающим фактором в стимулировании прикатывание и демаркации уплотнение с обеих поиска памяти или консолидации новой 40,65 памяти степень ошибки предсказания индуцированной во время MEMрии поиска 31,32. Но, учитывая, что никаких объективных критериев не имеется, чтобы определить оптимальную степень ошибки прогноза в клинической практике, текущие результаты лабораторных исследований не могут быть легко переведены на протоколы лечения. Еще одной проблемой для перевода неврологии литературу в клинической практике касается экологической обоснованности парадигмы. Доказательства за нарушение обратного уплотнения в основном было показано в животных и человека для относительно новых (один день старых) и простых страха памяти (т.е., тон шок; картина ударных). Это не очевидно, что нарушения уплотнение старых, сильных и широких сетей памяти, таких как у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством является столь же эффективным, как это было показано в лаборатории лузу страха кондиционирования. Также в отношении зависимой переменной до сих пор неясно ли замечания от животных и лабораторных исследованиях у человека обобщить для пациентов с тревожными расстройствами. Страх повторногоэффекты дых которые до сих пор в основном продемонстрировано поведенческой экспрессии отвращение кондиционирования (т.е. замирания у грызунов или оборонительного рефлекса испуга у людей), с одним только исключением, где мы показали, что также субъективные ощущения бедствия были значительно нейтрализуют норадренергический блокады памяти уплотнение 37. Это может быть поставлена ​​под сомнение эти страх сильно уменьшают в лаборатории, являются ли свидетельствует о типичных опытом страха и избегающего поведения характерны для пациентов с тревожными расстройствами. Будущие исследования должны исследовать, действительно ли имеющиеся данные обобщаются на расторжению поведения, одним из центральных симптомов тревожных расстройств. В целом, хотя Павлова отвращение процедура кондиционирования отличным инструментом для изучения основных механизмов страха обучения и памяти, мы не можем легко перевести результаты лабораторных исследований в клиническую практику. Знания, что мы чав приобретал на оптимальном, границы и необходимых условий для обратного уплотнения памяти следует рассматривать только в качестве отправной точки для развития уплотнение на основе процедур. С другой стороны, обширные исследования на экстинкции подготовки привело к вмешательства воздействия экстинкции основе, которые по-прежнему относятся к числу наиболее эффективных методов лечения тревожных расстройств и других родственных расстройств. Учитывая, что норадренергический блокада обратного уплотнения памяти затмевает анксиолитическое действие исчезновения обучения, нарушая уплотнение указывает на новый перспективный вмешательства для эффективного снижения избыточных и иррациональные страхи.

Наш мозг запрограммирован, чтобы учиться. Люди хорошо оснащены способность к обучению потенциальных опасностей в жизни и, возможно, даже более важно, чтобы узнать предикторы опасности. Павловская отвращение кондиционирования отличным инструментом для изучения ассоциативный страх обучения не только у людей, но также для широкого круга организмов 1,2. Эта процедура включает в презентации безобидный биологически нейтральный условный стимул (CS, например, тональный сигнал или изображение) с вредных или опасных безусловного раздражителя (США), как правило, мягким электрическим током. Если CS становится надежным предиктором США, CS вызовет видов типична условные поведенческие реакции (например, замораживание у крыс и потенцирует испуга рефлекс у человека), которые концептуально как выражение страха (см 3 за критические замечания по этому терминология). Мало того, что исследования отвращение кондиционирования добавить лучшего понимания молекулярной и клеточнойпроцессы ассоциативного обучения страха и памяти 4, но он также обеспечивает основу для понимания этиологии и курс тревожных расстройств 5. Хотя она несет отметить, что тревожные расстройства не обязательно в результате прямого опыта кондиционирования, таких как травмирующих событий. Они могут также возникнуть в результате косвенных или опосредованных страха опыта обучения 6. Но независимо от того, к изучению истории, ассоциативная память страх лежит в основе тревожных расстройств. Павловская кондиционирования парадигма не только доказал свою полезность в понимании происхождения тревожных расстройств, это также отличная модель поступательного чтобы развивать и продвигать лечение тревожных расстройств 5. В лаборатории два наиболее хорошо изученных процедур с целью сокращения узнал страх являются: (1) вымирание и (2) нарушение обратного уплотнения. Несмотря на то, исчезновения обучения - то есть, повторяется неармированные повторно воздействиеCS 7,8 - эффективный исследования анксиолитическое стратегии, животные и кондиционирования страх человеческий надежно показывают, что условный рефлекс страха может легко вернуться повторным воздействием unsignaled Усс (т.е. восстановления), изменение контекста (т.е. восстановление), или течением времени (например, спонтанное восстановление) 7,9,10. Консенсус строительства, что вымирание обучения не стирает оригинальный память страха, но вместо отражает формирование нового ингибиторной памяти. Как следствие, память страх может всплывать на поверхность в результате возвращения страха даже после первоначально успешного страха исчезновения. Различные источники рецидива по-прежнему серьезной проблемой для клинической практики. Альтернативный подход, чтобы уменьшить условный страх реагирует является недавно (пере) открыл процедура прерывания уплотнение памяти фармакологическими средствами. Эта процедура является очень перспективным, поскольку это не только уменьшает ConditioНед страх отвечать, но даже, кажется, стереть ассоциативный страх память, которая в конечном итоге может решить проблему рецидива. Уплотнение памяти относится к двухфазной процесс, посредством которого ранее консолидированные воспоминания перенести на переходном дестабилизировали государства в поиске и требуют времени зависит рестабилизацию сохраняться 14-18. Транскрипцию генов, белков и синтез РНК необходимы для этого рестабилизацию и предлагают окно возможностей для Амнестический агенты для воздействия на память страха. Amnesia наученной страха была продемонстрирована в животных препаратов (например, anisomycin), ориентированная на нужный синтез белка 14,19,20 или высвобождение нейротрансмиттеров 21,22. Синтез белка также может быть нарушена норадренергическая бета-блокатора пропранолола, который должен подавлять норадреналина, стимулированных CREB фосфорилирования 23-25. Страх снижения воздействия пропранолол были продемонстрированы вживотные и люди 26-32. В серии дискриминационных исследований страх кондиционирования, мы последовательно показали, что пропранолол (40 мг) вводят до или после реактивации памяти эффективно уменьшить условную реакцию испуга страх и препятствовали возвращению страха у здоровых участников. Доказательство принципа Базовая конструкция используется в наших исследованиях на людях страх кондиционирования на разрушение уплотнение включает в себя тестирование по различным фазам через три дня подряд, разделенных по крайней мере 24 часа для того, чтобы (1) поддержка (Re) консолидации воспоминаний и (2) позволяют препарата промыть перед испытанием. На 1 день - этапа приобретения страха, здоровые участники подвергаются серии презентации картины. Одна картина раздражитель (CS1 +) неоднократно в паре с аверсивного электрического стимула (США), в результате приобретения страха ассоциации, в то время как другая картина стимула (CS2-) никогда не сопровождается США. На 2-й день - в фазе реактивации памяти, повторное облучение в неармированных условного раздражителя (CS1-), как правило, вызывает условный рефлекс страха. На этом этапе, мы системно вводить 40 мг пропранолол HCl, антагонист рецептора β-адренергические, что косвенно нацеленного на синтез белка, необходимого для обратного уплотнения 25. В связи с пик плазменной концентрации пропранолола 33, мы вводили внутрь в дозе пропранолол 90 мин до реактивации памяти страх в наших первых экспериментах. Тем не менее, для более оптимального теста обратного уплотнения, амнестическое агент должен быть введен после реактивации памяти. Таким образом, в наших последних экспериментов мы всегда вводить пропранолол после реактивации памяти с очень похожими результатами. На 3-й день - в тестовой фазе, сохранение памяти страх проходят через 24 часа после вмешательства (то есть, первый тест испытание 3 дней), с последующимвымирание Порядок и ситуационные триггеры для проверки возвращения страха (например, восстановление, обновление, спонтанное восстановление, быстрый повторного обнаружени). Для определения, требуется ли эффект пропранолола активное извлечение памяти страха, препарат следует вводить в другую страха кондиционером группы без реактивации памяти (т.е., пропранолол не-реактивация состоянии) 27,28. Мы использовали потенцирование рефлекса испуга в качестве меры условного страха ответы и онлайн-американских рейтингах продолжительности качестве индекса для непредвиденных обучения. Потенцирование рефлекса испуга задуман как конкретный и надежный индекс страха 34, subserved на миндалине 35. Наиболее часто используется испуга-вызывать стимул &quot;на испуг зонд&quot;, громкий шум, который представлен через наушники во время стимула или в промежутке между двумя презентаций стимулирования (т.е. intertrial интервалы) <suP&gt; 36. Более сильные ответы испуга к громким шумом во время страха условного раздражителя (CS1 +) по сравнению с контрольной стимула (CS2-) отражает опасаются состояние участника, вызванной пугающей стимула (CS1 +). В серии 10 экспериментов подряд в независимых выборок 27-32,37-39 мы последовательно воспроизведены наш первоначальный вывод, где нарушая уплотнение страха памяти, бета-блокаторов пропранолол HCl эффективно уменьшить обусловленную испуга рефлекс и препятствовали возвращению страха 27 , Наблюдения, что воздействие первичных подкреплений (например, восстановления), изменение контекста (т.е. восстановление) или простой течением времени (например, спонтанное восстановление) не приводят к повторному появлению условного страха ответы, как правило, наблюдается После вымирания обучение, поддержка превосходство нарушая уплотнение над вымирания обучения. В дополнение к этомуметоды поиска, повторного захвата обучения не выявил каких-либо сбережений ранее изученного реакции страха. В целом, эти результаты показывают, что нарушения уплотнение ассоциативной памяти страх, пропранолол эффективно уменьшить эмоциональное выражение страха памяти. Кроме того, мы протестировали несколько границу и необходимые условия для нарушения уплотнение: (1) реактивация сессия памяти, кажется, процессуально похожи для тушения обучения (то есть, неармированных воздействия), но она должна включать в себя меньше неармированных испытания, чем вымирания тренировки, потому что норадренергических бета-блокаторы (т.е. , пропранолол), могут также столкнуться с образованием вымирания памяти вместо ориентации оригинальный страх память 40,41; (2) восстановления памяти недостаточно для прикатывания памяти 18,31,42,43. Пропранолол уменьшается только условный страх реагирует, когда было что-то, которые можно извлечь в течение поисковой Sessионная 31,32. Несоответствие между тем, что уже узнал и то, что можно узнать по данной поисковой сессии (т.е. ошибка предсказания) представляется необходимым для индукции уплотнение ассоциативных страха памяти 32. Результаты показывают, что возникновение ошибки прогнозирования является необходимым условием для прикатывание и обеспечить полезным инструментом для разработки и оптимизации уплотнение на основе средств для лечения пациентов, страдающих от тревожных расстройств.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="1319">
	<tbody>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:231px;">Name of Material - Equipment</td>
			<td style="width:335px;">Company</td>
			<td style="width:267px;">Catalog Number</td>
			<td style="width:487px;">Comments - Description</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">2 computers with 4 screens</td>
			<td>Dell</td>
			<td>Optiplex 9010</td>
			<td style="width:487px;">Recording and monitoring physiological responses. Presenting the experimental script.&#160;</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Amplifier</td>
			<td>Developed by B. Molenkamp - University of Amsterdam</td>
			<td></td>
			<td style="width:487px;">Designed around a Burr Brown INA101 amplifier and ISO103 isolation stage.&#160;</td>
		</tr>
		<tr height="86">
			<td height="86" style="height:86px;">VSSRP98&#160;</td>
			<td>Developed by B. Molenkamp - University of Amsterdam</td>
			<td></td>
			<td style="width:487px;">Physiological registration software. Record electromyography - EMG - activity using a bundled pair of electrodes wires connected to a front-end amplifier with an imput resistacne of 10 M&#937; and a bandwidth of DC-1500 Hz. Raw EMG signals are integrated in the amplifier. Integrated EMG signals are sampled at 1000 Hz and used for data analysis.</td>
		</tr>
		<tr height="52">
			<td height="52" style="height:52px;">MATLAB</td>
			<td>MathWorks</td>
			<td></td>
			<td style="width:487px;">Analyzing data. Peak amplitudes are determined by taking the baseline 50 ms before probe onset to peak differences within 30 - 150 ms following probe onset and are recorded in microvolt.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Presentation</td>
			<td>NeuroBehavioral Systems Inc. - USA</td>
			<td></td>
			<td style="width:487px;">Stimulus presentation.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Constant current stimulator&#160;</td>
			<td>Digitimer - UK</td>
			<td>DS7A</td>
			<td style="width:487px;">Generates electrical stimulation.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Shock electrodes</td>
			<td>Made by B. Molenkamp - University of Amsterdam</td>
			<td></td>
			<td style="width:487px;">Ag electrodes of 20 mm * 25 mm with fixed inter-electrodes mid-distance of 45 mm.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Headphones</td>
			<td>Sennheiser Electronic GmbH &#38; CO - Germany</td>
			<td>HD 25-1 II</td>
			<td style="width:487px;">Presentation of startle probse and background noises.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">EMG electrodes</td>
			<td>Made by B. Molenkamp - University of Amsterdam</td>
			<td></td>
			<td style="width:487px;">Three 7 mm sintered Ag-AgCl electrodes.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Double-sided adhesive collars</td>
			<td>MedCaT - the Netherlands</td>
			<td>848125</td>
			<td style="width:487px;">13-mm x 5-mm. For attaching the EMG electrodes to the skin.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Conductive gel</td>
			<td>Signa Gel - Parker Laboratories Inc. - USA&#160;</td>
			<td>224.550.011</td>
			<td style="width:487px;">Facilitates conduction from the skin to both the EMG and shock electrodes.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Alcohol swabs&#160;</td>
			<td>Sanadep 0.5 % - Microtek Medical - the Netherlands</td>
			<td>3053800</td>
			<td style="width:487px;">For cleaning the skin of the participant.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Sphygmomanometer</td>
			<td>Omron Healthcare Europe B.V. - the Netherlands</td>
			<td>M4-I HEM-752-E</td>
			<td style="width:487px;">Measuring blood pressures and heart rate.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Cotton salivettes</td>
			<td>Sarstedt - Germany</td>
			<td>511.534</td>
			<td style="width:487px;">Obtaining salivary samples.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Curved tip syringe</td>
			<td>Monoject - Covidien - USA</td>
			<td>412</td>
			<td style="width:487px;">Applies gel to EMG and shock electrodes.</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Propranolol HCl - 40 mg and placebo pills&#160;</td>
			<td>Huygens Apotheek - the Netherlands</td>
			<td></td>
			<td style="width:487px;">Pills should be identical in exterior.</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

disrupting reconsolidation of fear memory in humans by a noradrenergic &#946;-blocker

Базовая конструкция используется в наших исследованиях на людях страх кондиционирования на разрушение уплотнение включает в себя тестирование по различным фазам через три дня подряд. На 1 день - этапа приобретения страха, здоровые участники подвергаются серии презентации картины. Одна картина раздражитель (CS1 +) неоднократно в паре с аверсивного электрического стимула (США), в результате приобретения страха ассоциации, в то время как другая картина раздражитель (CS2-) никогда не сопровождается США. На 2 день - фазы реактивации памяти, участники вновь подвергается условного раздражителя без США (CS1-), который, как правило, вызывает условный рефлекс страха. После реактивации памяти мы вводить внутрь в дозе 40 мг пропранолола HCl, антагониста рецептора β-адренергические, что косвенно нацелена на синтез белка, необходимого для обратного уплотнения путем ингибирования норадреналина стимулированной CREB фосфорилирование. На 3-й день - фаза тестирования, рarticipants снова подвергаются воздействию неармированных условных раздражителей (CS1- и CS2-) для измерения страх снижения эффекта манипуляции. Этот тест удержание сопровождается процедуры гашения и презентации ситуационных триггеров для проверки возвращения страха. Потенцирование ока испуга рефлекса измерять в качестве показателя для условный страх отвечать на запросы. Декларативный знание страха ассоциации измеряется через интернет в США рейтинги продолжительности во время каждой презентации CS. В отличие от вымирания обучения, нарушая уплотнение цели оригинальный страх память, таким образом, предотвращая возвращение страха. Хотя клинические приложения все еще находятся в зачаточном состоянии, нарушая уплотнение страха памяти, кажется, новый перспективный метод с перспективой настойчиво ослабить выражение страха памяти у пациентов, страдающих тревожными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Манипуляция проверка пропранолол Вопреки таблетки плацебо, как систолическое и диастолическое АД, а также слюнных альфа амилаза должна уменьшаться в течение 90 мин после приема пропранолола при реактивации памяти, который указывает, что манипуляции препарат оказывает предназначенную физиологический эффект. BP и слюнных альфа амилаза должны снова вернуться к исходному уровню в тесте на 3-й день. США рейтинги продолжительность: С текущего протокола вы не можете ожидать каких-либо эффектов от лечения пропранолол по рейтингам продолжительности США. Независимо от медикаментозного лечения, дифференциальные США рейтинги продолжительность должна увеличиться во время сбора страха и уменьшить при тушении обучения 48 ч позже. Кроме того презентация unsignaled Усс как ожидается, приведет к возвращению рейтингах дифференциал продолжительности (1А-C). <strОнг&gt; предпосылкой для обратного уплотнения: Для того, чтобы вызвать процесс обратного уплотнения, следов памяти должны сначала дестабилизировать как необходимое условие для фазы рестабилизацию. Из-за боязни памяти дестабилизации, ожидание угрозы в момент реактивации (то есть, без изменений продолжительность CS1-US) необходимо 31 хотя и не достаточно. Занимаясь на идее, что функция обратного уплотнения заключается в обновлении след памяти к постоянно меняющимся условиям, реактивация памяти должна также включать ошибки прогнозирования (PE: несоответствие между тем, что ожидалось, и что на самом деле происходит). Учитывая, что рейтинги продолжительность США оставаться в стороне от манипуляций пропранолол, изменения в угрозах ожиданий от приобретения для проверки (PE), может служить независимым индикатором дестабилизации памяти (см 32 для более подробной информации). Но только тогда, когда реактивация памяти следует асимптотическое обучение, эти изменения в угроза ожидания мау соблюдаться. В случае, частично усиленной неасимптотической обучения, сдвиг в угрозы продолжительности не является необходимым для дестабилизации памяти. Поэтому поиск испытание может также вызвать уплотнение без изменения продолжительности после неасимптотической обучения. Испуга страх реагирует: Успешное получение страх на один день свидетельствует увеличение дифференциального испуга страха отвечать на запросы (то есть, по сравнению с CS1 CS2) от первого до последнего процесса приобретения (рис 1D-F). Высшее испуга страх в ответ на стимул, который ранее был соединен с шоком (CS1) по сравнению с только шума при реактивации памяти на 2-й день далее указывает, что память страх хорошо закрепить. Во время тестовой фазы на 3 день вы можете ожидать нетронутыми испуга страх отвечать в группе плацебо: поразить в ответ на КС1 должно быть час<html> igher по сравнению с CS2 в начале теста. Вымирание обучение впоследствии снижает дифференциальное испуга отвечать (т.е. CS1 против. CS2). Кроме того презентация unsignaled USS должно привести к возвращению страха, отвечающего на КС1 по сравнению с CS2 (рис 1D). В отличие от таблеток плацебо, администрация пропранолол HCl, как ожидается, приведет к ликвидации разницы в испуг страх отвечать на запросы (т.е. CS1 против CS2) в начале фазы испытаний в день 3. Кроме того, вы можете ожидать, что unsignaled USs не восстановится испуга страх отвечать (рис 1E). Обратите внимание, что пропранолол не должны иметь каких-либо опасений снижения эффектов при таблетки вводят без реактивации памяти на 2 дня (рис 1F). Re 1 &quot;SRC =&quot; / файлы / ftp_upload / 52151 / 52151fig1highres.jpg &quot;ширина =&quot; 700px &quot;/&gt; Рисунок 1. рейтинги США продолжительность до испытаний CS1 и CS2 и поразить страх ответы на CS1, CS2 и шума в одиночку (NA) испытаний во время сбора, возобновление памяти, исчезновение и тест на плацебо (A, D), пропранолол (B, E), и пропранолол no- реактивация (C, F) группы R-CS1 -.. относится к неармированных суда реактивации <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/52151/52151fig1large.jpg" target="_blank">Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы увидеть увеличенную версию этой цифры.</a>

Watch this Scientific Journal Video about Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic Î²-Blocker at JoVE.com

Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic &amp;#946;-Blocker

Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic &#946;-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding.

Разрушение уплотнение страха память у человека при норадренергического β-блокаторов

The basic design used in our human fear-conditioning studies on disrupting reconsolidation includes testing over different phases across three consecutive ...

disrupting-reconsolidation-fear-memory-humans-noradrenergic

Research

JoVE Journal

Behavior

Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic &#946;-Blocker

22.7K Views.  University of Amsterdam. Disrupting reconsolidation is a promising approach to dampen the behavioral expression of fear memory in patients with anxiety disorders or posttraumatic stress disorder. In a series of human fear conditioning studies we showed that disrupting reconsolidation by the noradrenergic β-blocker propranolol is very effective in erasing conditioned fear responding. 

Video: Disrupting Reconsolidation of Fear Memory in Humans by a Noradrenergic &#946;-Blocker

Contextual and Cued Fear Conditioning Test Using a Video Analyzing System in Mice

The contextual and cued fear conditioning test is one of the behavioral tests that assesses the ability of mice to learn and remember an association between environmental cues and aversive experiences. In this test, mice are placed into a conditioning chamber and are given parings of a conditioned stimulus (an auditory cue) and an aversive unconditioned stimulus (an electric footshock). After a delay time, the mice are exposed to the same conditioning chamber and a differently shaped chamber with presentation of the auditory cue. Freezing behavior during the test is measured as an index of fear memory. To analyze the behavior automatically, we have developed a video analyzing system using the ImageFZ application software program, which is available as a free download at http://www.mouse-phenotype.org/. Here, to show the details of our protocol, we demonstrate our procedure for the contextual and cued fear conditioning test in C57BL/6J mice using the ImageFZ system. In addition, we validated our protocol and the video analyzing system performance by comparing freezing time measured by the ImageFZ system or a photobeam-based computer measurement system with that scored by a human observer. As shown in our representative results, the data obtained by ImageFZ were similar to those analyzed by a human observer, indicating that the behavioral analysis using the ImageFZ system is highly reliable. The present movie article provides detailed information regarding the test procedures and will promote understanding of the experimental situation.

This article presents a protocol for a contextual and cued fear conditioning test using a video analyzing system to assess fear learning and memory in mice.

Контекстная и подают реплики Страх принадлежности Тест Использование видео параметры системы у мышей

The contextual and cued fear conditioning test is one of the behavioral tests that assesses the ability of mice to learn and remember an association ...

Trace Fear Conditioning in Mice

In this experiment we present a technique to measure learning and memory. In the trace fear conditioning protocol presented here there are five pairings between a neutral stimulus and an unconditioned stimulus. There is a 20 sec trace period that separates each conditioning trial. On the following day freezing is measured during presentation of the conditioned stimulus (CS) and trace period. On the third day there is an 8 min test to measure contextual memory. The representative results are from mice that were presented with the aversive unconditioned stimulus (shock) compared to mice that received the tone presentations without the unconditioned stimulus. Trace fear conditioning has been successfully used to detect subtle learning and memory deficits and enhancements in mice that are not found with other fear conditioning methods. This type of fear conditioning is believed to be dependent upon connections between the medial prefrontal cortex and the hippocampus. One current controversy is whether this method is believed to be amygdala-independent. Therefore, other fear conditioning testing is needed to examine amygdala-dependent learning and memory effects, such as through the delay fear conditioning.

In the following experiment we describe a protocol for trace fear conditioning in mice. This type of associative memory includes a trace period that separates the neutral stimulus and the unconditioned stimulus.

Трассировка Fear Conditioning у мышей

In this experiment we present a technique to measure learning and memory. In the trace fear conditioning protocol presented here there are five pairings ...

Studying Food Reward and Motivation in Humans

A key challenge in studying reward processing in humans is to go beyond subjective self-report measures and quantify different aspects of reward such as hedonics, motivation, and goal value in more objective ways. This is particularly relevant for the understanding of overeating and obesity as well as their potential treatments. In this paper are described a set of measures of food-related motivation using handgrip force as a motivational measure. These methods can be used to examine changes in food related motivation with metabolic (satiety) and pharmacological manipulations and can be used to evaluate interventions targeted at overeating and obesity. However to understand food-related decision making in the complex food environment it is essential to be able to ascertain the reward goal values that guide the decisions and behavioral choices that people make. These values are hidden but it is possible to ascertain them more objectively using metrics such as the willingness to pay and a method for this is described. Both these sets of methods provide quantitative measures of motivation and goal value that can be compared within and between individuals.

This article describes a set of methods for the measurement of food related motivation and food related goal values in humans.

Изучение Продукты наградой и мотивацией у людей

A key challenge in studying reward processing in humans is to go beyond subjective self-report measures and quantify different aspects of reward such as ...

A Cognitive Paradigm to Investigate Interference in Working Memory by Distractions and Interruptions

Goal-directed behavior is often impaired by interference from the external environment, either in the form of distraction by irrelevant information that one attempts to ignore, or by interrupting information that demands attention as part of another (secondary) task goal. Both forms of external interference have been shown to detrimentally impact the ability to maintain information in working memory (WM). Emerging evidence suggests that these different types of external interference exert different effects on behavior and may be mediated by distinct neural mechanisms. Better characterizing the distinct neuro-behavioral impact of irrelevant distractions versus attended interruptions is essential for advancing an understanding of top-down attention, resolution of external interference, and how these abilities become degraded in healthy aging and in neuropsychiatric conditions. This manuscript describes a novel cognitive paradigm developed the Gazzaley lab that has now been modified into several distinct versions used to elucidate behavioral and neural correlates of interference, by to-be-ignored distractors versus to-be-attended interruptors. Details are provided on variants of this paradigm for investigating interference in visual and auditory modalities, at multiple levels of stimulus complexity, and with experimental timing optimized for electroencephalography (EEG) or functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies. In addition, data from younger and older adult participants obtained using this paradigm is reviewed and discussed in the context of its relationship with the broader literatures on external interference and age-related neuro-behavioral changes in resolving interference in working memory.

A novel cognitive paradigm is developed to elucidate behavioral and neural correlates of interference by to-be-ignored distractors versus interference by to-be-attended interruptors during a working memory task. In this manuscript, several variants of this paradigm are detailed, and data obtained with this paradigm in younger/older adult participants is reviewed.

Когнитивная парадигма по расследованию вмешательства в рабочей памяти по Дистрактионс и прерываний

Goal-directed behavior is often impaired by interference from the external environment, either in the form of distraction by irrelevant information that ...

Morris Water Maze Test: Optimization for Mouse Strain and Testing Environment

The Morris water maze (MWM) is a commonly used task to assess hippocampal-dependent spatial learning and memory in transgenic mouse models of disease, including neurocognitive disorders such as Alzheimer&#8217;s disease. However, the background strain of the mouse model used can have a substantial effect on the observed behavioral phenotype, with some strains exhibiting superior learning ability relative to others. To ensure differences between transgene negative and transgene positive mice can be detected, identification of a training procedure sensitive to the background strain is essential. Failure to tailor the MWM protocol to the background strain of the mouse model may lead to under- or over- training, thereby masking group differences in probe trials. Here, a MWM protocol tailored for use with the F1 FVB/N x 129S6 background is described. This is a frequently used background strain to study the age-dependent effects of mutant P301L tau (rTg(TauP301L)4510 mice) on the memory deficits associated with Alzheimer&#8217;s disease. Also described is a strategy to re-optimize, as dictated by the particular testing environment utilized.

This manuscript describes a Morris water maze (MWM) protocol tailored for use with a commonly used mouse model of Alzheimer's disease. The MWM is widely used in transgenic mouse models. Implementation of a procedure sensitive to the background strain of the mouse model is essential for detecting group differences.

Водный лабиринт Морриса Тест: Оптимизация для штамма мыши и тестирования окружающей среды

 The Morris water maze (MWM) is a commonly used task to assess hippocampal-dependent spatial learning and memory in transgenic mouse models of disease, ...

A Protocol of Manual Tests to Measure Sensation and Pain in Humans

Numerous qualitative and quantitative techniques can be used to test sensory nerves and pain in both research and clinical settings. The current study demonstrates a quantitative sensory testing protocol using techniques to measure tactile sensation and pain threshold for pressure and heat using portable and easily accessed equipment. These techniques and equipment are ideal for new laboratories and clinics where cost is a concern or a limiting factor. We demonstrate measurement techniques for the following: cutaneous mechanical sensitivity on the arms and legs (von-Frey filaments), radiant and contact heat sensitivity (with both threshold and qualitative assessments using the Visual Analog Scale (VAS)), and mechanical pressure sensitivity (algometer, with both threshold and the VAS). The techniques and equipment described and demonstrated here can be easily purchased, stored, and transported by most clinics and research laboratories around the world. A limitation of this approach is a lack of automation or computer control. Thus, these processes can be more labor intensive in terms of personnel training and data recording than the more sophisticated equipment. We provide a set of reliability data for the demonstrated techniques. From our description, a new laboratory should be able to set up and run these tests and to develop their own internal reliability data.

The goal of this procedure is to demonstrate a battery of quantitative techniques for sensory and pain measurement in humans. The equipment and techniques described are commonly found in pain clinics or are easy to obtain.

Протокол ручных тестов для измерения ощущений и боли у людей

Numerous qualitative and quantitative techniques can be used to test sensory nerves and pain in both research and clinical settings. The current study ...

A Real-world What-Where-When Memory Test

Episodic memory is a complex memory system which allows recall and mental re-experience of previous episodes from one&#39;s own life. Real-life episodic memories are about events in their spatiotemporal context and are typically visuospatial, rather than verbal. Yet often, tests of episodic memory use verbal material to be recalled (word lists, stories). The Real-World What-Where-When memory test requires participants to hide a total of 16 different objects in 16 different locations over two temporal occasions, 2 h apart. Another two hours later, they are then asked to recall which objects (What) they had hidden in which locations (Where) and on which of the two occasions (When). In addition to counting the number of correctly recalled complete what-where-when combinations, this task can also be used to test real-world spatial memory and object memory. This task is sensitive to normal cognitive aging, and correlates well with performance on other episodic memory tasks, while at the same time providing more ecological validity and being cheap and easy to run.

A Real-world What-Where-When Memory Test

The Real-World What-Where-When memory test is a novel episodic memory test, in which participants need to recall which objects have been hidden in which locations on which of two distinct occasions. It is easy to run and is sensitive to normal cognitive aging.

Реальный мир<em&gt; Что-Где-Когда</em&gt; Тест памяти

Episodic memory is a complex memory system which allows recall and mental re-experience of previous episodes from one&#39;s own life. Real-life episodic ...

Reducing State Anxiety Using Working Memory Maintenance

The purpose of this protocol is to explain how to examine the relationship between working memory processes and anxiety by combining the Sternberg Working Memory (WM) and the threat of shock paradigms. In the Sternberg WM paradigm, subjects are required to maintain a series of letters in the WM for a brief interval and respond by identifying whether the position of a given letter in the series matches a numerical prompt. In the threat of shock paradigm, subjects are exposed to alternating blocks where they are either at risk of receiving unpredictable presentations of a mild electric shock or are safe from the shock. Anxiety is probed throughout the safe and threat blocks using the acoustic startle reflex, which is potentiated under threat (Anxiety-Potentiated Startle (APS)). By conducting the Sternberg WM paradigm during the threat of shock and probing the startle response during either the WM maintenance interval or the intertrial interval, it is possible to determine the effect of WM maintenance on APS.

This protocol demonstrates how to measure anxiety-potentiated startle during the Sternberg Working Memory paradigm.

Сокращение беспокойства государства с помощью обслуживания рабочей памяти

The purpose of this protocol is to explain how to examine the relationship between working memory processes and anxiety by combining the Sternberg Working ...

Frame-by-Frame Video Analysis of Idiosyncratic Reach-to-Grasp Movements in Humans

Prehension, the act of reaching to grasp an object, is central to the human experience. We use it to feed ourselves, groom ourselves, and manipulate objects and tools in our environment. Such behaviors are impaired by many sensorimotor disorders, yet our current understanding of their neural control is far from complete. Current technologies for investigating human reach-to-grasp movements often utilize motion tracking systems that can be expensive, require the attachment of markers or sensors to the hands, impede natural movement and sensory feedback, and provide kinematic output that can be difficult to interpret. While generally effective for studying the stereotypical reach-to-grasp movements of healthy sighted adults, many of these technologies face additional limitations when attempting to study the unpredictable and idiosyncratic reach-to-grasp movements of young infants, unsighted adults, and patients with neurological disorders. Thus, we present a novel, inexpensive, and highly reliable yet flexible protocol for quantifying the temporal and kinematic structure of idiosyncratic reach-to-grasp movements in humans. High speed video cameras capture multiple views of the reach-to-grasp movement. Frame-by-frame video analysis is then used to document the timing and magnitude of pre-defined behavioral events such as movement start, collection, maximum height, peak aperture, first contact, and final grasp. The temporal structure of the movement is reconstructed by documenting the relative frame number of each event while the kinematic structure of the hand is quantified using the ruler or measure function in photo editing software to calibrate 2 dimensional linear distances between two body parts or between a body part and the target. Frame-by-frame video analysis can provide a quantitative and comprehensive description of idiosyncratic reach-to-grasp movements and will enable researchers to expand their area of investigation to include a greater range of naturalistic prehensile behaviors, guided by a wider variety of sensory modalities, in both healthy and clinical populations.

This protocol describes how to use frame-by-frame video analysis to quantify idiosyncratic reach-to-grasp movements in humans. A comparative analysis of reaching in sighted versus unsighted healthy adults is used to demonstrate the technique, but the method can also be applied to the study of developmental and clinical populations.

Видео анализ по кадрам своеобразных Reach хватка движений в организме человека

Prehension, the act of reaching to grasp an object, is central to the human experience. We use it to feed ourselves, groom ourselves, and manipulate ...

Stress-Enhanced Fear Learning, a Robust Rodent Model of Post-Traumatic Stress Disorder

Fear behaviors are important for survival, but disproportionately high levels of fear can increase the vulnerability for developing psychiatric disorders such as post-traumatic stress disorder (PTSD). To understand the biological mechanisms of fear dysregulation in PTSD, it is important to start with a valid animal model of the disorder. This protocol describes the methodology required to conduct stress-enhanced fear learning (SEFL) experiments, a preclinical model of PTSD, in both rats and mice. SEFL was developed to recapitulate critical aspects of PTSD, including long-term sensitization of fear learning caused by an acute stressor. SEFL uses aspects of Pavlovian fear conditioning but produces a distinct and robust sensitized fear response far greater than normal conditional fear responses. The trauma procedure involves placing a rodent in a conditioning chamber and administering 15 unsignaled shocks randomly distributed over 90 minutes (for rat experiments; for mouse experiments, 10 unsignaled shocks randomly distributed over 60 minutes are used). On day 2, rodents are placed in a novel conditioning context where they receive a single shock; then, on day 3 they are placed back in the same context as on day 2 and tested for changes in freezing levels. Rodents that previously received the trauma display enhanced levels of freezing on the test day compared to those that received no shocks on the first day. Thus, with this model, a single highly stressful experience (the trauma) produces extreme fear of the stimuli associated with the traumatic event.

Here we describe the detailed methodology required to conduct stress-enhanced fear learning (SEFL) experiments, a preclinical model of post-traumatic stress disorder, in both rats and mice. The model utilizes aspects of Pavlovian fear conditioning and freezing as an index of enhanced fear in rodents.

Страх, стресс расширение обучения, надежную модель грызунов посттравматического стрессового расстройства

Fear behaviors are important for survival, but disproportionately high levels of fear can increase the vulnerability for developing psychiatric disorders ...