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Résumé

Une facile, un pot de synthèse du N-succinimidyl-4-[ 18 F] fluorobenzoate ([ 18 F] SFB) a été développé basé sur une non-aqueuse, un processus en trois étapes radiochimique. Utilisant un chauffage à micro-ondes, toute la procédure peut être complété en moins de 30 min ou 60 min avec une purification supplémentaire par HPLC préparative. La décroissance des rendements corrigés radiochimique (RCYs) étaient 35-5% (n> 30).

Résumé

Biomolécules, y compris des peptides, 1-9 protéines, 10,11 et les anticorps et leurs fragments conçu, 12-14 gagnent en importance à la fois comme agents thérapeutiques potentiels et des agents d'imagerie moléculaire. Notamment, quand étiquetés avec des radio-isotopes émettant des positrons (par exemple, Cu-64, Ga-68 ou F-18), ils peuvent être utilisés comme sondes pour l'imagerie ciblée de nombreux processus physiologiques et pathologiques. 15-18 conséquent, des efforts importants ont consacrée à la synthèse et l'exploration de 18 F-étiquetés biomolécules. Bien qu'il existe des exemples élégant de la 18 F-étiquetage directe de peptides, 19-22 les conditions de réaction sévère (c.-à-solvant organique, le pH extrêmes, température élevée) associée à radiofluorination directs sont généralement incompatibles avec les échantillons de protéines fragiles. À ce jour, par conséquent, l'incorporation de groupements prosthétiques radiomarqué dans des biomolécules reste la méthode de choix. 23,24

N-succinimidyl-4-[18 F] fluorobenzoate ([18 F] SFB), 25-37 un réactif du type de Bolton-Hunter, qui réagit avec les groupes amino primaire de biomolécules, est un groupe très polyvalent prothétique pour le 18 F-étiquetage d'un large éventail d'entités biologiques, en termes de son évidente stabilité in vivo et le rendement élevé de radiomarquage. Après marquage avec [18 F] SFB, le résultant [18 F] biomolécules fluorobenzoylated pourraient être explorées comme traceurs PET potentiels dans les études d'imagerie in vivo. La plupart des 1 [18 F] radiosyntheses SFB décrits dans les littératures actuelles exigent deux ou même trois réacteurs et purifications multiples en utilisant soit l'extraction en phase solide (SPE) ou la chromatographie liquide haute performance (CLHP). Ces longs processus d'entraver sa production de routine et des applications répandues dans le radiomarquage des biomolécules. Bien que plusieurs modules assistée [18 F] synthèses SFB ont été signalés, 29-32, 41-42, ils sont principalement basées sur des procédures longues et compliquées en utilisant coûteuses boîtes radiochimie commercialement disponibles (tableau 1). Par conséquent, une nouvelle simplification des radiosynthèse du [18 F] SFB en utilisant une configuration à faible coût serait très bénéfique pour son adaptation à un processus automatisé.

Ici, nous rapportons une préparation concise du [18 F] SFB, basé sur une version simplifiée one-pot micro-ondes synthèse assistée (figure 1). Notre approche ne nécessite pas de purification entre les étapes ou tout réactifs aqueux. En outre, l'irradiation micro-ondes, qui a été utilisé dans les synthèses de plusieurs traceurs TEP, 38-41 donne peut plus RCYs et une meilleure sélectivité que les réactions correspondantes thermique ou qu'ils fournissent des rendements similaires dans les temps de réaction plus courts. 38 Plus important encore, lorsque l'étiquetage des biomolécules , le temps ainsi économisé pourrait être détournée vers bioconjugaison ultérieure ou une étape d'imagerie TEP 28,43 La nouveauté de notre améliorée [18 F] SFB synthèse est double: (1). déprotection de la stratégie anhydre ne nécessite pas de purification de l'intermédiaire (s) entre chaque étape et (2) le micro-transformations radiochimiques aidé permettre la rapide, une production fiable de [18F] SFB.

Protocole

1. Les premiers préparatifs

  1. Un V-flacon (5 ml) RV1 (avec agitation bar) est utilisé comme récipient à réaction principale pour réaliser la synthèse micro-ondes. Il est connecté à un adaptateur PEEK avec sept entrée / sortie des ports se connecte et placé à l'intérieur de la cavité micro-onde (voir figure 2). RV2 est connecté à cartouche SPE (I) pour recueillir le brut [18 F] SFB. RV3 est connecté à cartouche SPE (II) pour la collecte de la finale [18 F] SFB solution. Il peut être placé dans un bain d'eau tiède (40 ° C) pour concentrer la solution correspondante avant de reconstituer dans un tampon PBS, en particulier pour le radiomarquage aval de biomolécules.
  2. Configuration de la collecte brute [18 F] SFB: Remplissez MeCN / H 2 O [6 ml; 1:4 (v: v)] solution aqueuse à 5% AcOH (8 ml), MeCN (2 ml) pour le réservoir A, B et C, respectivement. Puis activer une cartouche SPE (I) (polystyrène, Merck LiCholut FR) avec de l'éthanol (10 ml), suivie par aqueuse à 5% AcOH (10 ml) à laver.
  3. Configuration de la collecte purifiée [18 F] SFB: Préparer réservoir D et E rempli avec 10 ml de H 2 O et 3 ml d'éther éthylique, respectivement. La seconde cartouche SPE (II) (polystyrène, Merck LiCholut FR) est activé par la même procédure mentionnée ci-dessus.
  4. Démarrez le CLHP (tampon d'élution: MeCN / H 2 O, 1:1 (v / v) contenant 0,2% TFA; débit: 3 ml / min) pour le pré-conditionnement de la colonne de CLHP [une phase inverse semi-prep colonne (Luna, 5 um C18 (2) 100 A, 250 x 10 mm), Phenomenex, Torrance, CA, USA].

2. Préparation du séchées [ie non porteur ajoutée, (NCA)] [18 F] de fluorure

  1. [18 F] une solution de fluorure dans [18 O] H 2 O (100 pi) a été ajouté à un mélange de Kryptofix 222 (20 mg), aqueuse 1M de K 2 CO 3 (26 pi) et MeCN (0,8 ml) dans un Eppendorf tube. La solution complète est alors bien mélangé avant d'être transféré à l'RV1 via la ligne d'entrée 1. Le [18 F] une solution de fluorure peut aussi être passé à travers une cartouche anioniques de change (par exemple, l'AMQ-légers Sep-Pak de Waters) pour piéger le fluor-18 et ensuite éluée avec un mélange de K 2 CO 3 et Kryptofix dans MeCN.
  2. Exécuter la séquence de séchage (20W, 3 min) en vertu du programme de contrôle à micro-ondes pour éliminer l'eau résiduelle dans RV1 [sous vide]. Après le refroidissement de la température du système est inférieure à 50 ° C, MeCN supplémentaires (1,0 ml) a été introduit dans le réacteur et la séquence est répétée une fois.

3. Synthèse de l'éthyl-4 - [18 F] fluorobenzoate

  1. Pour une solution de DMSO (0,4 ml) contenant éthyl-4 - (N, N, N-triméthylammonium) benzoate de triflate (1,5 mg) a été ajouté dans RV1 via la ligne d'arrivée 2.
  2. Exécuter la séquence d'étiquetage (50W, 1 min) dans le cadre du programme de contrôle à micro-ondes avec un refroidissement cuve sous agitation, et toutes les vannes fermées à payer éthyl-4 - [18 F] fluorobenzoate ([18 F] 2).

4. Synthèse du 4 potassium - [18 F] fluorobenzoate

  1. Pour une solution de DMSO (0,5 ml) contenant KOtBu (13 mg) a été ajouté dans RV1 via la ligne d'entrée 3.
  2. Exécuter le programme Déprotéger (40 W, 1 min) dans le cadre du programme de contrôle à micro-ondes avec un refroidissement cuve sous agitation, et toutes les vannes fermées à payer les 4 - [18 F] fluorobenzoate sel ([18 F] 3).

5. Synthèse de brut [18 F] SFB

  1. Pour une solution d'acétonitrile (2,5 ml) contenant TSTU (30 mg) a été ajouté à RV1 via la ligne d'entrée 6. TSR à l'humidité et la lumière sensible. Il devrait être répartie dans des flacons de petites et conservés à 4 ° C dans un récipient couvert et fermé par une feuille d'aluminium.
  2. Exécuter la séquence d'accouplement (30W, 2 min) en vertu du programme de contrôle à micro-ondes avec un refroidissement cuve sous agitation, et toutes les vannes fermées à payer le brut [18 F] SFB.

6. La préparation de la SPE-purifiée [18 F] SFB

  1. Aqueuse à 5% AcOH (1,0 ml) a été ajouté à RV1 via la ligne d'entrée de 7 à neutraliser le mélange réactionnel. La solution a ensuite été transféré en B flacon contenant 8 ml d'AcOH aqueuse à 5% (figure 2).
  2. Passez le mélange réactionnel dilué par cartouche SPE (I) à piège grossier [18 F] d'azote à l'aide du SFB (10 psi).
  3. WASH cartouche SPE (I) avec un mélange de MeCN et H 2 O [10 mL, 1:4 (v: v)] du réservoir A.
  4. [18 F] SFB a été élue à l'aide en RV2 MeCN (2 ml) du réservoir C.

7. Purification du brut [18 F] SFB avec Radio-HPLC

  1. Diluer soit bruts [18 F] SFB ou SPE-purifiée [18 F] SFB avec H 2 O (2 ml) de RV2 et transférer le mélange dans la boucle HPLC (5 ml). La solution a été injectée dans le radio-HPLC [O MeCN / H 2, 1:1 (v / v) contenant 0,2% TFA; débit: 3 ml / min].
  2. Recueillir la fraction purifiée contenant [18 F] SFB (rétention Time: 8-10 minutes) dans le flacon (pré-rempli avec 10 ml de H 2 O) D (figure 2). Une étape cruciale: s'il est effectué correctement, le volume fraction recueillie ici devrait être 4-5 ml.
  3. Passez le mélange réactionnel dilué par cartouche SPE (II) pour piéger purifiée [18 F] d'azote à l'aide du SFB (10 psi). Sécher la cartouche avec un courant d'azote pendant 2-3 minutes.
  4. [18 F] SFB a été élue à l'aide en RV3 diéthyléther (3 ml) du réservoir E..
  5. Evaporer le solvant RV3 à sec par un léger courant d'azote gazeux (10 psi) en utilisant un bain d'eau (40 ° C). Le séchées final [18 F] SFB peut être reconstitué dans du tampon PBS pour l'application en aval.

8. Les résultats représentatifs:

Nous avons développé une version simplifiée, rapide, un pot-méthode de synthèse [18 F] SFB utilisant une stratégie de déprotection dans des conditions anhydres et le chauffage micro-ondes pendant chaque transformation radiochimique / chimiques. La figure 1 présente les détails de notre radiosynthèse. L'identité du produit final a été confirmé par la comparaison des temps de rétention HPLC avec une référence non radioactifs SFB. Le purifiée [18 F] SFB a également été analysé par la radio-TLC et HPLC-afin de déterminer son radiochimique et la pureté chimique. Le RCY du [18 F] SFB était de 35 ± 5% dans les 60 min après purification par HPLC (n> 30), avec une pureté radiochimique élevée (> 99%) et une bonne pureté chimique (voir la trace UV dans le profil HPLC, la figure 3 ). L'activité spécifique a été env. 67-330 GBq / mol (1,8 à 9,0 Ci / mol), selon la radioactivité de départ.

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Figure 1. Microwave assistée one-pot radiosynthèse du [18 F] SFB. Premièrement, le radiofluorination d'éthyl-4 - (N, N, N-triméthylammonium) benzoate de triflate (1) a été réalisée sous chauffage micro-ondes (50 W, 1 min), en présence de [K ⊃ 2.2.2] [18 F] F - complexe dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) pour donner le 4 - [18 F] fluorobenzoate ([18 F] 2). Sans purification, une solution de DMSO de tert-butoxyde de potassium (t BuOK) a été ajouté et le réacteur a été irradié à micro-ondes (40 W, 1 mn) pour compléter la déprotection anhydre. La conversion finale du [18 F] 3 dans [18 F] SFB a été réalisé en utilisant O-(N-succinimidyle) - N, N, N ', N'-tétraméthyluronium (TSR) d'activation. TSR dans l'acétonitrile a été ajoutée au mélange réactionnel contenant le 4 - [18 F] fluorobenzoate ([18 F] 3) le sel; cette dernière étape de synthèse donné brut [18 F] SFB après chauffage (30 W, 2 min).

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Figure 2. Le schéma de la configuration des micro-ondes assisté one-pot [18 F] SFB synthèse.

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Figure 3. Radio-HPL chromatogrammes de finale [18 F] SFB. En haut: signal UV à 254 nm; en bas: le signal radioactif; en médaillon: le signal UV à 254 nm (x 33,3).

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. Tableau 1 Récapitulatif des [18 F] radiosyntheses SFB rapportés dans la littérature en utilisant alkyle 4 - (triméthylammonium) triflate benzoate comme précurseurs.

Discussion

Cela a simplifié en trois étapes, un pot de radiosynthèse des 18 F-acylation réactifs [18 F] SFB est développé sur la base non aqueuse chimie. Ce processus a une excellente reproductibilité et pourrait être utilisé de manière fiable pour la production de [18F] SFB dans les modules de radiochimie automatisé, grâce à deux modifications clés décrits comme suivants: 1. Nous employons une étape de déprotection / saponification en anhydre KOtBu / DMSO système pour remplacer l...

Déclarations de divulgation

Cette méthode a été soumis pour la demande de brevet US.

Remerciements

Cette étude a été soutenue par le Département américain de l'Énergie (DE-FG02-09ER09-08 et DE-PS02-09ER09-18), le Centre Anti Cancéreux Jonsson Comprehensive de l'UCLA, et le Programme de l'industrie-université de recherche coopérative (UC subvention à la découverte, bio07 -10 665). Nous remercions le Dr Nagichettiar Satyamurthy et le personnel à l'installation de l'UCLA Biomedical Cyclotron pour fournir le F-18 radio-isotopes et des discussions perspicaces nombreuses. Nous remercions les Drs. Michael Collins, Greg Leblanc, Joseph Lambert, et Keller Barnhardt du CEM pour leurs conseils techniques et de soutien. Nous tenons à remercier Dirk Williams, Darin Williams, les Drs. Joseph Hong Dun Lin, et Michael van Dam pour les pièces de la conception et l'usinage de modifier le réacteur à micro-ondes CEM et pour les modules de purification SPE.

matériels

NameCompanyCatalog NumberComments
Nom du réactif Société Numéro de catalogue Commentaires (optionnel)
l'acide acétique en solution aqueuse (5%, v / v) Fisher A38-500 Préparé dans notre laboratoire
Acétonitrile Sigma-Aldrich 75-05-8
L'éther diéthylique Sigma-Aldrich 14775
Diméthylsulfoxyde (DMSO) Sigma-Aldrich 472301
Ethyl 4 - (N, N, N-triméthylammonium) benzoate de triflate Préparé dans le laboratoire
4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1 ,10-diazabicyclo [8.8.8] hexacosane (K222) Sigma-Aldrich 29,111-0
O - (N-succinimidyle) - N, N, N ', N'-tétraméthyluronium (TSR) Sigma-Aldrich 105832-38-0
Le carbonate de potassium en solution aqueuse (1M) Sigma-Aldrich 209619 Préparé dans notre laboratoire
Tert-butoxyde de potassium Sigma-Aldrich 156671

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