Mikrowellengestützte Zubereitung von 1-Aryl-1 H-Pyrazol-5-Aminen

Zusammenfassung

1-Aryl-1H-Pyrazol-5-Amine werden aus Arylhydrazinen in Kombination mit 3-Aminocrotononitril oder einem Cyanoketon in einer 1 M HCl-Lösung mit Einem Mikrowellenreaktor hergestellt. Die meisten Reaktionen erfolgen in 10-15 Minuten und reines Produkt kann durch Vakuumfiltration mit typischen isolierten Erträgen von 70-90% erhalten werden.

Zusammenfassung

Es wurde ein synthetisches Verfahren zur Herstellung einer Sorte von 1-Aryl-1H-Pyrazol-5-Aminen entwickelt. Die Mikrowellen-vermittelte Natur dieser Methode macht es sowohl in Zeit als auch ressourceneffizient und nutzt Wasser als Lösungsmittel. 3-Aminocrotononitril oder ein geeignetes Cyanoketon wird mit einem Arylhydrazin kombiniert und in 1 M HCl gelöst. Das Gemisch wird dann in einem Mikrowellenreaktor bei 150 °C erhitzt, typischerweise für 10-15 min. Das Produkt kann leicht erhalten werden, indem die Lösung mit 10% NaOH gestützt und die gewünschte Verbindung mit einer einfachen Vakuumfiltration isoliert wird. Die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel in dieser Reaktion verleiht seiner Leichtigkeit und Nützlichkeit in der Produktion, und diese Methode ist leicht reproduzierbar mit einer Vielzahl von funktionellen Gruppen. Typische isolierte Erträge reichen von 70-90%, und Reaktionen können auf der Milligramm-zu-Gramm-Skala mit wenig bis gar keiner Veränderung der beobachteten Erträge durchgeführt werden. Einige der Anwendungen dieser Moleküle und ihre Derivate sind Pestizide, Malaria- und Chemotherapeutika, unter vielen anderen.

Einleitung

Der Anstoß, eine schlanke Synthese von 1-aryl-1 H-Pyrazol-5-Aminen zu schaffen, ist auf die vielzahl natorischen Anwendungen dieser kleinen Moleküle zurückzuführen. Sie treten in Kinase-Inhibitoren¹, Antibiotika², Pestizide^{3 ,}und unter vielen anderen biologisch aktiven Verbindungen^4,5. Synthetische Schemata für diese Verbindungen sind reichlich vorhanden, aber die meisten beinhalten komplexe Isolations- und Reinigungstechniken. Ein gängiges Verfahren beinhaltet den Reflux von Arylhydrazin und 3-Aminocrotononitril in alkoholischen oder wässrigen Lösungen, gefolgt von einer anschließenden Reinigung mittels Chromatographie und/oder Rekristallisation^{6,7, 8,9,10}. Eine Handvoll isolierter Berichte haben die Synthese dieser Verbindungen mit Mikrowellenstrahlung detailliert beschrieben, aber alle erforderten eine lange Heizzeit und boten im Vergleich zu anderen zuvor gemeldeten Methoden wenig Vorteile^11,12 .

Trotz ihrer Nützlichkeit, Es gibt eine begrenzteAnzahl von 1-aryl-1 H-Pyrazol-5-Amine von kommerziellen Anbietern erhältlich. Kürzlich hatten wir Erfolg bei der Vorbereitung von Stickstoffheterozyklen mit einem Mikrowellenreaktor¹³ und beschlossen, eine verwandte Methodik für Pyrazol-5-Amin-Analoge zu untersuchen. In diesem Beitrag beschreiben wir unser Verfahren zurHerstellung von 1-aryl-1 H-Pyrazol-5-Aminen durch Reaktion eines Arylhydrazins mit entweder 3-Aminocrotononitril oder einem Cyanoketon in 1 M HCl unter Mikrowellenstrahlung. Die Vorteile dieses Verfahrens sind eine kurze Reaktionszeit und die Fähigkeit, eine Vielzahl von funktionellen Gruppen einschließlich Halogenide, Nitrile, Phenole, Sulfone und Nitrogruppen¹⁴zu integrieren.

Protokoll

VORSICHT: Bitte überprüfen Sie vor der Verwendung alle relevanten Sicherheitsdatenblätter (MSDS). Befolgen Sie alle geeigneten Sicherheitspraktiken bei der Verwendung des Mikrowellenreaktors, einschließlich der Überprüfung der Protokolle des Mikrowellenreaktors und der Verwendung persönlicher Schutzausrüstung (Schutzbrille, Handschuhe, Labormantel, Hose in voller Länge, Schuhe mit geschlossener Zehen). Dieses Verfahren wurde entwickelt, um mit einem Arylhydrazin und entweder 3-Aminocrotononitril oder einem Cyanoketon zu arbeiten. Die entsprechende Mikrowellen-Durchstechflasche und Rührstange sollte entsprechend der vom Hersteller angegebenen Reaktionsskala verwendet werden.

1. Herstellung des Reaktionsgemisches

HINWEIS: Die folgende Reaktion zwischen 4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid und 3-Aminocrotononitril auf einer 2-mmol-Skala ist repräsentativ. Das Verfahren ist identisch, wenn es um die Substitution von Cyanoketonen anstelle von 3-Aminocrotononitril¹⁴geht.

1. Besorgen Sie sich eine Mikrowellen-Durchstechflasche für Reaktionsvolumina von 2-5 ml, die über Nacht in einem Glasofen getrocknet wurde, und fügen Sie einen geeigneten Rührstab hinzu.
2. 0,325 g 4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid (1 Äquiv., 2 mmol) und 0,164 g 3-Aminocrotononitril (1 Äquiv., 2 mmol) in die Mikrowellenflasche geben.
3. Fügen Sie 5 ml 1 M HCl hinzu, um die Konzentration der Beginnenreagenzien als 0,4 M zu machen. Mit einer Rührplatte, stellen Sie sicher, dass die heterogene Suspension gerührt wird. Fügen Sie zusätzliches Lösungsmittel hinzu, wenn Reaktanten eine schlechte Löslichkeit haben und das Reaktionsgemisch nicht richtig gerührt werden kann. Übertragen Sie die Lösung bei Bedarf auf eine größere Durchstechflasche, um eine Überschreitung des empfohlenen Lösungsmittelvolumens gemäß der Bedienungsanleitung des Mikrowellenreaktors zu vermeiden.

2. Erhitzen der Reaktion im Mikrowellenreaktor

1. Versiegeln Sie die Mikrowellen-Durchstechflasche mit einer Mikrowellen-Fläschigkeitskappe mit dem entsprechenden Crimpwerkzeug.
2. Legen Sie die Durchstechflasche in den Mikrowellenreaktor. Programmieren Sie die Mikrowelleneinstellungen für Zeit (10 min), Temperatur (150 °C) und Absorption (sehr hoch).
   VORSICHT: Achten Sie während der Heizphase auf den Reaktordruck. Ein plötzlicher Druckabfall kann auf ein Leck und/oder einen Gefäßausfall hinweisen.
3. Sobald die Reaktion abgekühlt ist (< 40 °C), entfernen Sie die Durchstechflasche aus dem Mikrowellenreaktor.
4. Entfernen Sie die Kappe mit einem geeigneten Decapper-Tool.

3. Isolierung des Produkts durch Vakuumfiltration

1. In einer gut belüfteten Dunstabzugshaube die Mikrowellenflasche über eine Rührplatte klemmen.
2. Fügen Sie 2 ml 10% NaOH unter Rühren hinzu, um die Lösung alkalisch zu machen und sofortige ausfällen des Produkts. Der pH-Wert der Lösung sollte >10 betragen, wie durch pH-Papier angegeben. Beschallung und Kratzen der Durchstechflasche mit einem Spachtel kann beim Mischen und Lösen von Produkten von den Gefäßwänden helfen.
   HINWEIS: Einige Produkte ölen aus der alkalischen Lösung. In diesem Fall die Lösung mit Hilfe von 20 ml entionisiertem Wasser auf einen Separatorentrichter übertragen und 3x mit Dichlormethan oder Ethylacetat extrahieren. Trocknen Sie die kombinierten organischen Schichten und verdampfen, um das Produkt zu erhalten.
3. Richten Sie ein Vakuumfiltrationsgerät ein, um festes Produktausfällung zu isolieren. Verwenden Sie entionisiertes Wasser, um alle verbleibenden Produkte aus der Mikrowellenflasche zu spülen und das isolierte Produkt zu waschen.
4. Lassen Sie das Produkt über Nacht auf der Bank platte oder in einem Trockenbau trocknen. Isolierte Erträge liegen in der Regel imBereich von 70-90%.
5. Erhalten Sie ein ¹H NMR-Spektrum in CDCl_3, um Produktidentität und Reinheit zu bestätigen.

Ergebnisse

In diesem Vorverfahren wurden 3-Aminocrotononitril und 4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid zur Produktion von 1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-1 H-Pyrazol-5-amin (Abbildung 1) umgesetzt. Die Mischung des Ausgangsmaterials in der Mikrowellenflasche in Abbildung 2a zeigt die heterogene Suspension, die durch die Kombination der Ausgangsstoffe im 1 M HCl Lösungsmittel entsteht. Es wird empfohlen, die Lösung für ein paar Sekunden über eine Rühr...

Diskussion

Eine Reihe von 1-Aryl-1 H-Pyrazol-5-Aminen wurden hergestellt, indem ein Cyanoketon oder 3-Aminocrotonitil mit einem Arylhydrazin in 1 M HCl kombiniert und die Lösung in einem Mikrowellenreaktor auf 150 °C erhitzt wurde. Fast alle Verbindungen wurden in 10-15 min synthetisiert, wobei das langsamste Substrat 35 min Erhitzung¹⁴benötigt. Die Verwendung von Wasser als Lösungsmittel ermöglicht eine schnelle Erwärmung der Lösung und minimiert den Einsatz gefährlicher organischer Lösung...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
2-5mL Microwave vial set	Chemglass	CG-4920-01	Set includes appropriate stir bars and 20mm aluminum seals
Biotage Initiator+ microwave	Biotage	356007	Includes crimper and decapper tool.
Sonicator	Kendal	Ultrasonic Cleaner GB-928
Glassware oven	Quincy Lab	20GC
4-Fluorophenylhydrazine hydrochloride	Fisher	AC119590100
3-Aminocrotonitrile	Fisher	AC152451000
CDCl3	Cambridge Labs	DLM-7-100	99.8% D
Hydrochloric acid, concentrated	Fisher	A144SI-212	Used to prepare 1 M HCl solution
Sodium hydroxide pellets	Fisher	S318-100	Used to prepare 10% NaOH solution