Potenziali correlati agli eventi (ERP) e altri metodi basati su EEG per l'estrazione di biomarcatori della disfunzione cerebrale: esempi dal disturbo da deficit di attenzione/iperattività pediatrica (ADHD)

Riepilogo

I metodi EEG vengono applicati per estrarre biomarcatori delle disfunzioni cerebrali. L'attenzione si concentra sui potenziali (ERP) multicanale registrati in un'attività GO/NOGO cued. Gli artefatti non cerebrali vengono corretti e gli ERP vengono confrontati con i dati normativi. Gli esempi riguardano biomarcatori per la diagnosi di ADHD e la previsione della risposta ai farmaci.

Abstract

Le diagnosi neuropsichiatriche come l'ADHD si basano su metodi soggettivi come interviste, scale di valutazione e osservazioni. C'è la necessità di più integratori a base di cervello. Farmaco stimolante è il trattamento più comune per ADHD. Finora non sono stati riportati predittori di risposta clinicamente utili. Lo scopo di questo documento è descrivere i metodi basati su EEG che applichiamo per estrarre potenziali biomarcatori per la disfunzione cerebrale. Esempi riguardano biomarcatori per ADHD pediatrico, e la previsione della risposta dei farmaci. L'accento è posto in particolare sui potenziali correlati agli eventi (ERP).

Un EEG diciannove canali viene registrato durante un'attività di 3 min aperti agli occhi, un compito chiuso a 3 min e un'attività GO/NOGO visiva cued di 20 min (VCPT). Gli ERP vengono registrati durante questa attività. L'obiettivo del protocollo ERP è quello di estrarre biomarcatori di presunte disfunzioni cerebrali che distinguono in modo significativo tra un gruppo di pazienti e controlli sani. Il protocollo include la registrazione durante le condizioni standard e la correzione degli artefatti. Le onde ERP possono essere utilizzate o trasformate in componenti latenti. I componenti del gruppo di pazienti vengono confrontati con i controlli, componenti empaneifici che, se confrontati, mostrano dimensioni degli effetti relativamente elevate. I sottogruppi dei pazienti vengono selezionati sulla base dell'analisi del cluster nello spazio dei componenti. La procedura di trattamento (come farmaci, tDCS o protocollo di neurofeedback) può essere applicata e si osservano i cambiamenti nei componenti relativi al trattamento nei sottogruppi, formando la base per le raccomandazioni cliniche.

I metodi descritti sono stati applicati in uno studio di 87 pazienti pediatrici di ADHD. L'indice della risposta ai farmaci ha discriminato in modo significativo tra i soccorritori e i non rispondenti con una grande dimensione dell'effetto clinicamente significativa (d - 1,84). In uno studio in corso confrontando i bambini ADHD con i controlli corrispondenti, diverse variabili discriminano in modo significativo tra i pazienti e i controlli. L'indice globale supererà il valore di 0,00. d I metodi basati sull'EEG qui descritti potrebbero essere clinicamente significativi.

Introduzione

Nel 2008, avviato dal NIMH, è stato pubblicato il progetto¹ Research Domain Criteria (RDoC), con l'obiettivo di trovare un quadro biologicamente valido per la comprensione dei disturbi mentali. Nel 2013, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato il primo biomarcatore a base EEG di ADHD per aiutare a valutare l'ADHD nei pazienti dai 6 ai 17 anni di età. Il sistema NEBA (Neuropsychiatric EEG-Based Assessment Aid) registra EEG per 15-20 min. Si basa sul calcolo del rapporto theta/beta trovato per essere più alto nei bambini e negli adolescenti con ADHD rispetto ai bambini in genere in via di sviluppo². Pubblicazioni recenti trovano che questo rapporto non cattura tutti ADHD³.

Un gran numero di pubblicazioni in neuroscienze cliniche dimostrano che il controllo cognitivo alterato rappresenta una caratteristica comune di molti disturbi psichiatrici tra cui ADHD, schizofrenia, depressione, e OCD^4,5. Teoricamente, il controllo cognitivo consiste in operazioni ipotetiche che consentono alle persone di adattarsi in modo flessibile agli obiettivi e ai contesti. Sono state descritte due diverse categorie di controllo cognitivo, controllo proattivo e reattivo,⁶. Il nostro obiettivo principale è la modalità reattiva del controllo cognitivo. Il controllo cognitivo proattivo include la memoria di lavoro (ad esempio, mantenere eventi sensoriali e motori per secondi). Il controllo cognitivo reattivo include il monitoraggio, il rilevamento del conflitto^7,8e l'inibizione dell'azione (per la revisione vedere^9,10).

Il paradigma GO/NOGO è sensibile al controllo cognitivo^{11,12,13,14,15}. Gli stimoli GO provocano fluttuazioni positive dalle aree cerebrali parietali. (P3 GO). Le onde positive N2 e P3 NOGO distribuite anteriormente, provocate dagli stimoli NOGO, sono associate al rilevamento di inibizioni di conflitto e azione^16,17,18,19. L'onda N2 è stata intesa come un indicatore di inibizione dell'azione, ma la ricerca aggiornata mostra che l'onda N2 è associata a stimoli GO poco frequenti e rilevamento del conflitto²⁰. L'inibizione dell'azione è collegata all'onda NoGO P3 nei siti frontali-centrali.

La dicotomia N2/P3 potrebbe non essere corretta. È stato messo in discussione dal fatto che le ondate di ERP, in particolare quelle che rappresentano il controllo cognitivo, sono somme di diverse fonti che possono sovrapporsi in luoghi e tempo^14,21.

Per districare le fonti delle onde ERP, sono stati utilizzati diversi metodi di separazione della sorgente cieca^15,22,,23,24. Negli studi presso l'Istituto del Cervello Umano, San Pietroburgo, onda N2d NOGO è stato decomposto. Sono stati rilevati componenti nascosti. Questi componenti avevano topografie distinte e significati funzionali. Solo uno di essi è stato associato al rilevamento del conflitto^14,15,25,26. Nella maggior parte degli studi per adulti di ADHD, P3 NOGO è più piccolo rispetto ai controlli sani corrispondenti^{27,28,29,30,31,32}.

Le operazioni cerebrali che si svolgono durante i compiti di controllo cognitivo non sembrano essere spiegate correttamente dalla dicotomia N2/P3 quando gli ERP nei paradigmi GO/NOGO vengono analizzati^14,15. Sono stati utilizzati diversi approcci che mirano a districare i componenti nascosti dalle onde ERP (per la revisione si veda²¹). Alcuni studi hanno utilizzato l'analisi indipendente dei componenti (ICA) per gli ERP in gruppi di pazienti come pazienti con schizofrenia²⁹e adulti con ADHD^33,34, cercando di discriminare i pazienti dai controlli senza diagnosi.

In (Yeredor, 2010,²⁵ p.75), viene suggerito e adattato un nuovo metodo per gli ERP. È un metodo di separazione della sorgente cieca, basato su una procedura di diagonalizzazione articolare di matrici di intercostamento. Per studiare i significati funzionali di tali componenti latenti applicando questo metodo nel paradigma GO/NOGO cued, è stato recentemente implementato uno studio dell'Istituto del Cervello Umano²⁶. In questo studio le operazioni di inibizione dell'azione e le operazioni di rilevamento dei conflitti sono state manipolate in modo indipendente dalle modifiche del compito GO/NOGO cued. È stato trovato un componente nascosto, che riflette il rilevamento del conflitto. Una risposta simile a N2 e topografia frontale caratterizzano questo componente³⁵. Negli studi che richiedono l'inibizione delle azioni preparate è stata osservata una topografia centrale e una risposta simile a P3.

In questa pubblicazione gli studi riportati hanno utilizzato il metodo ERP tradizionale. L'applicazione dell'ICA, o la procedura di diagonalizzazione congiunta delle matrici di interscostamento²⁵ (pagina 75) non è stata finora effettuata. In generale, i risultati basati sui diversi metodi sono d'accordo tra loro, ma i metodi per scoprire componenti latenti sembrano essere più puramente associati a funzioni neuropsicologiche distinte. Lo scopo di questo documento è quello di offrire una descrizione dettagliata del metodo WinEEG. L'attenzione è rivolta agli ERP, ma gli spettri EEG e i dati comportamentali dell'attività GO/NOGO sono inclusi anche negli studi descritti per illustrare il metodo WinEEG.

Protocollo

L'attrezzatura descritta nel protocollo è eticamente approvata dalle autorità ospedaliere e viene utilizzata per scopi clinici. Il Comitato regionale per l'etica della ricerca medica ha approvato i progetti descritti.

1. Hardware e software per la registrazione eSP

1. Utilizzare amplificatori (ad esempio, Mitsar 201) per l'amplificazione EEG secondo il protocollo del produttore. Sono necessari il software WinEEG e due computer interconnessi: il computer principale per la registrazione eEG e pulsante, e il computer slave, controllato dal computer principale, per la presentazione dello stimolo.
2. Utilizzare tappi con diciannove elettrodi posizionati sulla testa in conformità con il sistema internazionale 10-20.
   NOTA: L'apparecchiatura necessaria, tappi, elettrodi, gel ecc. può essere ottenuta da diversi produttori.
3. Posizionare i pazienti/soggetti su una comoda sedia in una stanza ignoto senza retroilluminazione.
4. Utilizzare il montaggio referenziale (Rif) che è di default. Per confronti successivi con il database HBi; modificare il montaggio alla media comune (Av).

2. Competenza e istruzione

1. Garantire che tutte le persone coinvolte nella registrazione dell'EEG, l'interpretazione dei dati, l'uso clinico e la ricerca debbano avere il background professionale necessario e una formazione specifica nell'uso di WinEEG.

3. Informare i pazienti/partecipanti

1. Informare i pazienti/soggetti che la procedura non è pericolosa e non fa male.
   NOTA: La siringa necessaria per riempire i 19 fori con gel non è affilata.
2. Informare i bambini che i ricercatori non possono leggere le loro menti. Dite loro che in ogni cervello avviene un'attività elettrica. Per leggerlo, i ricercatori hanno bisogno di questa apparecchiatura. Non c'è niente con il cervello, ma i ricercatori vogliono vedere come funziona quando si rilassa, e quando deve occuparsi di un compito.
3. Lasciare l'attrezzatura in posizione per 10 min.
   NOTA: Durante questo periodo di tempo, i bambini più piccoli possono guardare un cartone animato se lo desiderano. A volte un genitore è silenziosamente presente nella parte posteriore della stanza fino a quando il bambino si sente al sicuro.
4. Informare il soggetto che il test richiede circa un'ora. Quando l'attrezzatura è posizionata correttamente, informi il soggetto di rilassarsi con gli occhi chiusi per 3 min, seguito da 3 min rilassato con gli occhi aperti.

4. Creazione dei file di dati EEG

NOTA: WinEEG ha i propri database incorporati separatamente per l'archiviazione di file EEG non elaborati (estensione - .eeg), spettri EEG (estensione - .spec) e file ERP (estensione - .erp). I database vengono creati automaticamente e inizialmente memorizzati nelle cartelle WinEEG/data, WinEEG/spec e WinEEG/erp.

1. Per avviare una sessione con un paziente, creare un file di dati EEG corrispondente facendo clic sul menu File Nuovofile . La scheda del paziente viene visualizzata sullo schermo.
   NOTA: viene utilizzato il seguente formato: Inserire il nome o il codice della persona da testare. Inserire la data di nascita (DD. Mm. YYYY), e M o F per il sesso. Utilizzare gli altri campi aperti nella scheda paziente in base alle esigenze.

5. Preparazione dell'apparecchiatura

1. Utilizzare la piccola banda codificata a colori per misurare la circonferenza della testa per trovare la giusta dimensione del tappo. Utilizzare un piccolo cerotto per pulire l'olio dai lobi delle edei e dalla fronte. Misurare la distanza di nasion-inion (ex. 35 cm). Il centro degli elettrodi polo frontale dovrebbe cadere su una linea orizzontale 10% di questa distanza sopra la nasion (es. 3,5 cm).
   NOTA: I capelli del paziente devono essere puliti (senza prodotti per capelli, ecc.) e asciutti.
2. Mettere un po 'di gel di preparazione della pelle (ad esempio, Neuprep) sui lobi delle orecchie. Riempire le tazze di elettrodo auricolare con elettrogel conduttivo (ad esempio, Ten20) e mettere sugli elettrodi auricolari. Assicurarsi che le altre estremità di questi cavi siano collegate all'amplificatore.
3. Spiega al soggetto che gli elettrodi del lombo dell'orecchio catturano l'"elettricità del rumore" nella stanza, e che questo viene sottratto dall'elettricità dalla testa per vedere cosa viene dalla testa senza rumore.
4. Posizionare il cappuccio simmetricamente sulla testa con gli elettrodi del palo frontale posizionati come descritto sopra. Tirare il tappo verso il basso, per quanto possibile, per assicurarsi che sia vicino alla testa.
5. Metti la cintura intorno al petto e fissa i pulsanti collegati al cappuccio a questa fascia. Ciò impedirà i movimenti del tappo e degli elettrodi durante i test.
6. Collegare il tappo e i cavi dell'orecchio all'amplificatore. Non mescolare l'orecchio sinistro e quello destro.
7. Fare clic sul controllo del menu WinEEG dell'icona impeto. Viene visualizzata una testa semplificata con tutti gli elettrodi. In secondo luogo, riempire la siringa con gel e usarlo per riempire tutti i fori degli elettrodi. L'impedimenti va bene quando i cerchi neri sono gialli.
   NOTA: Riempire tutti i fori prima di iniziare a lavorare con ogni elettrodo per garantire un corretto impedimento. Utilizzare un bastone di legno sottile per aiutare il gel a raggiungere la pelle della testa, che è un prerequisito per catturare l'attività elettrica del cervello.
8. Avviare la registrazione quando tutti i 20 fori hanno un colore giallo sullo schermo e la differenza di colore tra i singoli fori è piccola.
9. Avviare il monitoraggio del record EEG. Fare clic sulla freccia verde (monitoraggio EEG).
   NOTA: Quando si vedono i segnali EEG grezzi da tutti i 19 elettrodi, chiedi loro di lampeggiare gli occhi e segnalare i grandi cambiamenti nei siti frontali. Questi artefatti possono essere rimossi automaticamente. La qualità della registrazione dipende da mascelle rilassate, occhi e fronte, e che tutti i tipi di movimenti della testa e del corpo devono essere evitati il più possibile.

6. Iscrizioni di "occhi chiusi" e "occhi aperti"

1. Informi il soggetto di rilassarsi sulla comoda sedia con gli occhi chiusi per 3 min. Prima di iniziare "occhi aperti" dire loro di sedersi tranquillo per 3 min con gli occhi aperti appoggiati sullo schermo di fronte a loro.
2. Spingere il cerchio rosso (acquisire EEG) sulla linea di menu, accanto al pulsante "controllo di impedire".
3. Scegliere "occhi chiusi" o "occhi aperti" premendo il menu a discesa dell'icona successiva. Verrà avviata la registrazione. Il tempo trascorso in secondi può essere visto sopra le curve EEG.
4. Premere il pulsante di pausa (non "salvare" in quanto questo renderà impossibili ulteriori registrazioni nello stesso file) dopo 180 s. Chiedi loro di aprire gli occhi (o chiuderli se gli occhi aperti era la prima parte). Continuare la registrazione. Dopo 3 min, fermarsi e salvare.
   NOTA: se non vengono salvati, i dati andranno persi durante la creazione di un nuovo file.

7. Preparativi per le registrazioni EEG nell'attività GO/NOGO cued

1. Inserire un dongle USB speciale nella porta corretta prima di avviare una registrazione EEG. Una piccola luce sul dongle indica che il sistema sta funzionando.
2. Dare al soggetto uno speciale pulsante-interruttore nella sua mano destra. È necessario per completare un test che richiede circa 20 min.
3. Aprire il menu delle attività e scegliere VCPT sul computer schiavo davanti al paziente/partecipante.
   NOTA: sullo schermo del computer schiavo viene visualizzata una finestra di istruzioni che mostra tutte e quattro le combinazioni di immagini: (animale-animale (a-a), pianta-animale (a-p), pianta-pianta (p-p) e pianta-umana (p-h). (Figura 1). Gli stimoli sono presentati su uno schermo di computer da 17 pollici, 1,5 metri davanti ai soggetti. Il suono misurato alla testa del soggetto deve essere 70 dB.
4. Istruire il soggetto che le immagini sono in coppia, la prima immagine è seguita da quella seconda in 1 s. Dopo 3 s inizierà una nuova coppia.
5. Indicare al soggetto che il pulsante sinistro del mouse deve essere premuto ogni volta che viene visualizzata una combinazione. Nelle combinazioni a-a, i due animali sono sempre identici.
6. Informare il soggetto per essere il più preciso possibile, ma anche veloce. Il soggetto non deve premere il pulsante del mouse sulle combinazioni a-p, p-p o a-h.
7. Dite al soggetto di ignorare i suoni casuali nelle combinazioni p-h.
8. Premere Invio sul computer slave ed eseguire l'attività per circa 2-5 min per addestrare il soggetto fino a quando lui / lei capisce correttamente.
9. Sul computer slave scegliere l'opzione passa alla modalità slave.
   NOTA: la presentazione dell'attività è ora gestita dal programma WinEEG sul computer principale.

Figura 1: VCPT: Test delle prestazioni continue visive. Figura 1 mostra le quattro condizioni del VCPT. Cento prove di ogni condizione sono presentate in modo casuale. Il tempo totale di test è di 20 min. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

8. Registrazioni di eEG e pressione dei pulsanti in condizioni di attività

1. Avviare l'opzione di monitoraggio EEG sul computer principale dal menu di registrazione per verificare che il sistema funzioni correttamente.
2. Avviare l'opzione di acquisizione EEG dal menu di registrazione nella casella principale del menu del computer. Opzione del programma di presentazione Stimoli è evidenziata. Scegliere VCPT e avviare le presentazioni di stimoli sul computer slave.
   NOTA: Ogni volta che si preme il pulsante sinistro del mouse, viene visualizzato un segno rosso sotto le curve EEG. Ci sono due linee, una per la sinistra e una per il pulsante destro del mouse.
3. Verificare che i segni rossi non vengano visualizzati sulla riga più bassa, in quanto indica che hanno utilizzato il pulsante destro. Usa il pulsante di pausa e indica al soggetto di usare il pulsante sinistro del mouse.
4. Monitorare la registrazione EEG e notare gli incidenti di potenziale interesse. Se si osservano troppi artefatti, legati a muscoli o movimenti; mettere in pausa la registrazione e ricordare al soggetto di rilassarsi e stare fermi. Continuare la registrazione.
   NOTA: la registrazione EEG durante l'attività richiede 20 min ed è composta da 400 paia di immagini; 100 di ogni coppia; a-a, a-p, p-p e p-h. Le coppie sono presentate in ordine casuale. (Vedere la figura 1).
5. Fai una breve pausa dopo ogni 100 paia. Premere il pulsante di pausa. Quando si è seduti sulla sedia incoraggiarli ad allungare le braccia e le gambe e allentare i muscoli del viso. Offri qualcosa da bere. Continuare la registrazione dopo un minuto o due.

9. Fine della registrazione

1. Interrompere la registrazione quando tutte le 400 prove sono completate premendo Registrazione Interrompere.
   NOTA: Premendo l'opzione File Save (Salva file), il file con l'EEG grezzo registrato e il canale di pressione del pulsante verranno memorizzati nel database incorporato.
2. Dite al soggetto di rimanere seduto fino a quando il ricercatore rimuove il cappuccio, la fascia della vita e gli elettrodi delle orecchie.
   NOTA: Di solito non c'è gel nei capelli quando questo è completato. Rimuovere il gel con un panno di carta. La maggior parte dei pazienti/partecipanti preferiscono lavarsi i capelli quando sono tornati a casa, ma ci dovrebbe essere un'opzione per lavarsi i capelli subito dopo la registrazione.
3. Ringraziare l'argomento per aver completato l'attività. Chiedi loro di valutare il VCPT (scala 1-10), Quanto noioso? Quanto faticoso? A seconda dell'accordo, dire loro cosa succede dopo per quanto riguarda i risultati del test.

10. Pulizia

1. Pulire gli elettrodi dell'orecchio (immergere in acqua calda), e tappo il più presto possibile. Acqua, sapone e una spazzola morbida sono necessari. Controllare tutti i fori per vedere che gli avanzi di gel vengono rimossi prima che i tappi siano appesi da qualche parte ad asciugare.

11. Pre-elaborazione del record EEG

NOTA: nel software HBIdb sono disponibili tre diversi montaggi di elettrodi. Sono: riferimento orecchie collegate (etichettato come Rif), riferimento medio comune (etichettato come Av) e riferimento medio locale (etichettato come Aw). Selezionare montaggio dall'elenco Montaggio nel menu SETUP. EEG viene registrato in Ref. Change to Av prima di iniziare la correzione artefatto.

1. Rimuovere gli artefatti di movimento degli occhi applicando una procedura di filtrazione spaziale.
   NOTA: i filtri spaziali sono ottenuti mediante l'applicazione di Independent Component Analysis (ICA) a un frammento EEG selezionato. Il frammento deve contenere almeno 90 s di dati non elaborati.
2. Selezionare il frammento EEG facendo clic sul pulsante sinistro del mouse sulla barra del tempo all'inizio del frammento e facendo clic sul pulsante destro sulla barra temporale alla fine del frammento. L'intero frammento dopo la selezione è evidenziato dal colore giallo.
   NOTA: la procedura di correzione degli artefatti viene implementata scegliendo l'opzione Correzione artefatto dal menu Analisi. Sullo schermo viene visualizzata la finestra denominata Stima dei parametri di filtro spaziale.
3. Selezionare il metodo ICA per poter confrontare i singoli spettri e gli ERP con il database di riferimento HBI.
   NOTA: viene visualizzata la finestra di stima dei parametri dei filtri spaziali. Da sinistra a destra: 1) un frammento di EEG multicanale non grezzo (non corretto), 2) un frammento di EEG corretto EEG, 3) forma d'onda di artefatti corretti, 4) corsi temporali di componenti ICA estratti (dall'alto verso il basso) e 5) topografie dell'indipendenza Componenti.
4. Selezionare le topografie associate ai lampeggiamenti degli occhi e ai movimenti orizzontali degli occhi. Accettare facendo clic su OK.
5. Implementare la procedura denominata Contrassegna artefatti facendo clic sull'opzione Contrassegna artefatti dal menu Analisi.
   NOTA: Questo rifiuterà i frammenti lenti e ad alta frequenza: i frammenti ettali contaminati da artefatti di movimento non occhi (episodi di tensione muscolare, movimenti della testa, ecc.) sono esclusi da ulteriori analisi. In alcuni casi complessi il rifiuto manuale degli artefatti può integrare la procedura descritta.

12. Spettri EEG computing

1. Scegliete Gli spettri EEG e gli occhi a frammentazione chiusi o gli occhi aperti dal menu Analisi. Se le impostazioni predefinite sono come illustrato nella Figura 2 premere OK.
   NOTA: Spectra è illustrato nella Figura 3 per tutti i 19 siti. L'asse x è la frequenza in Hertz (Hz) e l'asse y è la potenza in microvolt .V.
2. Scegli l'analisi Confronto dei risultati per confrontare i singoli spettri con il database. Nella finestra a sinistra scegliere il paziente/soggetto. Nella finestra di destra scegliere il file di database (o un altro file aperto) e premere OK per il confronto. Viene visualizzata un'immagine che mostra la differenza tra il soggetto e il database.
   NOTA: gli spettri mostrano la potenza media quadrata delle frequenze da 0 Hz a 30 Hz (le frequenze inferiori a 1,5-2 Hz devono essere interpretate con cautela in quanto sono spesso influenzate dagli artefatti). Interpretare gli spettri esula dall'ambito di questo protocollo. Le parossismi di potenziale interesse clinico non possono apparire negli spettri, ma possono essere osservate nell'EEG grezzo.

Figura 2: Spettri EEG di calcolo. Per calcolare gli spettri: fare clic su Analisi Spettrale. Se le impostazioni sono corrette, viene visualizzata l'immagine illustrata nella figura 2. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 3: Spettri EEG con 19 elettrodi. La figura 3 mostra gli spettri EEG in 19 siti. L'asse x è la frequenza da 0 a 30 Hz. L'asse y è la potenza in^{V 2}. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

13. Potenziale correlato agli eventi di calcolo (ERP)

NOTA: i potenziali correlati agli eventi (ERP, Event Related Potentials) sono calcolati da una procedura di media. Sono incluse solo le prove corrette. Gli ERP vengono calcolati dopo il completamento della pre-elaborazione descritta in precedenza. Il gold standard per l'elaborazione degli ERP è quello di mantenere il numero delle prove medie superiori a 50.

1. Selezionare un file EEG VCPT nel montaggio medio comune (Av). Fare clic su Calcola ERP dal menu Analisi.
   NOTA: se il dongle HBdb non è collegato al computer o non è attivato per qualche motivo, HBdb consente all'utente di leggere i file EEG e di pre-elaborarli, ma NON consente di calcolare spettri ed ERP con il database.
2. Fare clic su OK. Si verifica una finestra che rappresenta i parametri dei calcoli ERP (Figura 4).
   NOTA: Come mostrato nella Figura 4, i parametri sono i seguenti: Gruppi di prova: 1: a-a GO; 2: NOGO a-p; 3: p-p (ignorare le prove); 4: p-h (prove di novità); così come 5: - il che significa che tutte le prove sono iniziate con la presentazione di un; e 6: - il che significa che tutte le prove sono iniziate con la presentazione di p. Inoltre, vengono visualizzate le onde di differenza ERP.
3. Fare clic su OK. Gli ERP per il file analizzato vengono calcolati e presentati in forma grafica nella finestra ERP(Figura 4).
   NOTA: la finestra ERP è costituita da 19 grafici di ERP per ogni condizione di attività: a-a GO, a-p NOGO, p-p, p-h. Nella Figura 4sono illustrate solo le NOGO a-a GO e a-p. In ogni grafico: l'asse X è il tempo in ms., l'asse Y è tensione in V. Figura 4 presenta i risultati della regolazione della forma di presentazione. Sono selezionate solo categorie di prove a-a GO, vengono selezionate le NOGO di a-p (GO è rappresentato in colore verde, NOGO è raffigurato in colore rosso). La scala viene selezionata a 12 v. L'intervallo di tempo viene selezionato tra 1400 ms; il tempo di presentazione di Stimolo 2 viene selezionato con una durata di 700 ms.
4. Per mappare l'onda per i potenziali correlati all'evento (ERP, Event Related Potentials) fare clic sul pulsante destro del mouse al momento selezionato (lungo l'asse X)su qualsiasi grafico, quindi rilasciarlo e selezionare l'opzione Aggiungi mappa per il menu aperto. Le mappe corrispondenti vengono visualizzate nella parte inferiore della pagina.

Figura 4: Parametri dei calcoli ERP. Nella figura 4 sono illustrati i componenti ERP a-a GO (verde) e a-p NOGO (rosso) in 19 siti. L'intervallo di tempo è da 1400 ms a 2100 ms. A-a GO è più chiaramente visto al sito Pz e a-p NOGO a Cz. Si prega di fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

14. Registrazione e confronto dei dati comportamentali in VCPT

1. Fare clic con il pulsante destro del mouse nella finestra che mostra gli ERP e scegliere le informazioni sui gruppi per visualizzare il numero di omissioni (clic su pulsanti persi), le commissioni (clic aggiuntivi impulsivi, il tempo di reazione medio (RT) per a-a-GO e la variabilità RT.
2. Scelta delle analisi Confronto dei risultati. Contrassegnare il file del soggetto nella finestra di sinistra e il file di confronto nella finestra di destra. Fare clic su OK.
   NOTA: utilizziamo tabelle cartacee basate sull'età che mostrano i percentili per queste variabili nel gruppo norm.

15. Confronto tra i potenziali correlati agli eventi (ERP) e la base di dati di riferimento

NOTA: L'intervallo di tempo di interesse per il confronto è definito digitando i numeri corrispondenti nel menu: Intervallo di tempo da (ms), Durata (ms). Gli ERP possono essere presentati in modo selettivo per alcune categorie di prove (ad esempio a-a GO, a-p NOGO, p-p, p-h) selezionando il grafico corrispondente dal menu Gruppi attivi nella parte superiore della finestra ERP.

1. Scegliere Confronto dei risultati dal menu Analisi. Fare clic sul paziente/soggetto nella finestra di sinistra e fare clic sull'HBIdb nella finestra di destra.
   NOTA: per confrontare l'argomento con una registrazione precedente, aprire il vecchio file e scegliere questo invece di HBIdb). Viene visualizzata la finestra di confronto ERP. Questa finestra illustra la differenza che l'onda ERP in , viene calcolata la differenza di riferimento soggetto-media per ogni canale.
2. Premere il pulsante destro del mouse in un punto di interesse temporale e in un canale di interesse per ottenere il livello di significatività della deviazione dal riferimento. I valori corrispondenti vengono visualizzati nella parte inferiore della finestra che mostra la differenza in V, il punto temporale selezionato e il valore p.
   NOTA: la presentazione delle ondate di differenza con i livelli di confidenza è un'opzione disponibile. La linea blu sotto i grafici rappresenta i livelli di confidenza di deviazione dal riferimento calcolato per ogni canale e ogni punto temporale per il Gruppo 3.
3. Selezionare i gruppi per la differenza ERP facendo clic sulla freccia su 1 (gli ERP della persona). Selezionare a-a GO [1]. Per gli ESP referenziali, fare clic su 2. Selezionare a-a GO [2]. Fare clic su 3 e a-a GO [D] per visualizzare la differenza (1-2). Gruppo attivo 4: selezionare Nessuno da questo menu.
4. Definire l'intervallo di tempo di interesse digitando (o selezionando) i numeri corrispondenti nel menu: intervallo di tempo da (ms), durata (ms) (ad esempio, 1400, 700 per analizzare gli ESP in risposta al secondo stimolo).
5. Posizionare il cursore in un punto temporale e in un canale di interesse e fare clic sul pulsante destro del mouse e selezionare Aggiungi mappa dal menu a comparsa. Viene visualizzata una mappa che mostra la deviazione dal riferimento.
   NOTA: Confrontando i componenti indipendenti dei potenziali correlati agli eventi (ERP) con la base di dati di riferimento, il software offre la possibilità di scomporre i singoli ERP in componenti indipendenti. I componenti sono associati a operazioni psicologiche distintive.

Risultati

Previsione della risposta dei farmaci in ADHD pediatrico
ADHD è un disturbo neuropsichiatrico comune dell'infanzia³⁶. È caratterizzato da sintomi di disattenzione accompagnati da sintomi di iperattività e impulsività. I disturbi a scuola, a casa e al tempo libero sono comuni. Nei bambini in età scolare, la prevalenza stimata è dal 5% al 7%. Le comorbilità sono comuni. Il trattamento medico, utilizzando stimolanti a base di metilfenidato (MPH) o dextroamphetamine (DEX), sono ampiamente utilizzati. Effetti positivi dei farmaci stimolanti (riduzioni in irrequietezza, iperattività e impulsività e miglioramento dell'attenzione) sono segnalati nel 70% dei pazienti. Il passaggio da un farmaco basato su MPH a DEX può aumentare gli effetti positivi all'80%^37,38. I circuiti frontali sembrano essere attivati dagli stimolanti³⁹.

Non esiste una definizione generalmente accettata di una risposta farmacopera che sia clinicamente significativa. L'applicazione di scale di valutazione, confrontando i punteggi di base con i punteggi sui farmaci, è il metodo più comunemente usato. In alcuni studi, una riduzione del 25% o 50% dei punteggi viene utilizzata come definizione di risposta. In altri studi, punteggi non superiori a 1 SD sopra la media della popolazione sono utilizzati^40,41. Clinicamente, viene utilizzata una decisione globale basata su tutti i dati disponibili pertinenti. Valutare gli effetti collaterali, come la perdita di appetito, insonnia, aumento dell'irritabilità, o ansia, è importante^37,42.

L'uso delle scale di valutazione può essere criticato per diversi motivi. Piccole correlazioni (0,30-0,50) tra i punteggi degli insegnanti e dei genitori sono riportate in diversi studi⁴⁸. La ricerca di predittori clinicamente utili di risposta è motivata da un gran numero di non-rispondenti, informatori che non sono d'accordo, e il fatto che tutti possono avere alcuni effetti modesti di una migliore attenzione quando vengono utilizzate piccole dosi di stimolanti. La ricerca pubblicata sui predittori di risposta includono sottotipo ADHD, demografia, disturbi comorbidi, variabili genetiche, punteggi su scale di valutazione, risultati di test neuropsicologici e variabili EEG/ERP^43,44,45,46. La nostra pubblicazione 2016⁴⁷ riassume gli studi che hanno applicato i Giri al fai clic sui torp per prevedere la risposta ai farmaci.

Negli studi precedenti, analizziamo i dati d dell'attività GO/NOGO visiva cued (ad esempio, dati dei test di attenzione, spettri EEG e ERP). In uno studio, abbiamo trovato 3 variabili che contribuiscono in modo significativo alla previsione degli effetti collaterali. Queste variabili sono state combinate in un indice che è stato considerato clinicamente significativo⁴². In uno studio sugli effetti clinici, applicando gli stessi metodi, l'indice di previsione è stato anche considerato clinicamente utile⁴⁸. Gli effetti di una singola dose di farmaci stimolanti sui soccorritori di farmaci (RE) e non-rispondenti (non-RE) è stato studiato in un terzo studio⁴⁷. La procedura di test è stata completata due volte, il primo test senza farmaci e il secondo test un'ora dopo aver ricevuto una dose di prova. Sulla base di scale di valutazione e interviste dopo uno studio di 4 settimane sui farmaci, i pazienti sono stati classificati come RE o non-RE. Il nostro obiettivo era sui cambiamenti nei Test ERP cognitivi e nei punteggi dei test di attenzione. Abbiamo scoperto che gli effetti sul componente P3 NOGO erano significativamente diversi nei due gruppi, con un effetto di grandi dimensioni (d : 1,76). Un aumento significativo dell'ampiezza del componente è stato visto nelle RE ma non nei non-RE.

Nel nostro ultimo studio, abbiamo sviluppato due indici globali, uno per la previsione dei guadagni clinici e uno per la previsione degli effetti collaterali. Come descritto in precedenza abbiamo combinato le variabili che hanno discriminato in modo significativo tra i gruppi confrontati con una dimensione di effetto modesto o grande. Ogni variabile è stata ponderata in base alle dimensioni dell'effetto. Abbiamo esaminato le variabili di tutti e tre i domini WinEEG: spettri EEG, ERP e comportamento. Sono state combinate le seguenti variabili: Test 1: ampiezza P3NOGO e rapporto theta/alpha; differenze tra Test 2 e Test 1: errori di omissione, variabilità del tempo di reazione, variazione negativa contingente (CNV) e ampiezza P3NOGO. La dimensione dell'effetto della scala globale è stata di 1,86. d L'accuratezza era 0,92. La previsione degli effetti collaterali si basava su 4 variabili: Test 1: RT, Test 2: componente di novità, frequenza di picco alfa e cambiamenti del tempo di reazione (Test 2 - Test 1). La scala globale d era 1,08 e la precisione era 0,78⁴⁹.

Alcuni risultati preliminari
In uno studio in corso, confrontiamo un gruppo di 61 pazienti con ADHD di età 9-12 anni e un gruppo di 67 controlli sani abbinati all'età (HC). Le analisi statistiche finali non sono state finora completate. Qui di seguito presentiamo i risultati preliminari ottenuti dalla valutazione WinEEG.

Comportamento, il gruppo ADHD ha mostrato un modello di disattenzione con statisticamente (a p<0.001) più errori di omissione rispetto al gruppo di controlli sani (HC) (13,7% vs. 4.8%) accompagnate da un modello di ritenzioni espresso in una variabilità statisticamente superiore (p<0.001) del tempo di reazione (151 ms contro 125 ms).

I principali risultati del confronto delle forme d'onda ERP tra i due gruppi sono illustrati nella Figura 5 e Figura 6. Figura 5 dimostra i correlazioni ERP di disfunzione del controllo cognitivo proattivo nel gruppo ADHD. Due indici di controllo cognitivo proattivo (P3 cue wave e cnV wave) sono ridotti nel gruppo ADHD rispetto al gruppo HC. Figura 6 dimostra i correlazioni ERP di disfunzione del controllo cognitivo reattivo nel gruppo ADHD. Due indici di controllo cognitivo reattivo (N2 NOGO e P3 NOGO) sono ridotti nel gruppo ADHD rispetto al gruppo HC.

Figura 5: Grand media modelli di onde ERP (a) e le mappe corrispondenti (b) nel controllo cognitivo proattivo in ADHD e gruppi di controllo sano (HC). (a) ERP misurati al P3 nel gruppo ADHD (linea verde) e nel gruppo HC (linea rossa) e la loro differenza (ADHD-HC) onda (linea blu). Le barre verticali blu sotto le curve indicano il livello di significatività statistica della differenza (barre piccole - p<0,05, barre centrali - p<0.01, barre grandi - p<0.001). Le frecce indicano le onde classiche - P3 cue e CNV (variazione negativa contingente). (b) Mappe al massimo delle ampiezza delle onde P3 e CNV per i due gruppi. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 6: Grandi modelli di onde ERP medie (a) e le mappe corrispondenti (b) nel controllo cognitivo reattivo in ADHD e gruppi di controllo sano (HC). (a) ERP misurati al gruppo Fz e Cz ADHD (linea verde) e al gruppo HC (linea rossa) e alla loro differenza (ADHD-HC) (linea blu). Le barre verticali blu sotto le curve indicano il livello di significatività statistica della differenza (piccole barre - p<0,05, barre centrali - p<0.01, barre grandi - p<0.001). Le frecce indicano le onde classiche - N2 NOGO e P3 NOGO. (b) Mappe al massimo delle ampiezza delle onde N2 NOGO e P3 NOGO per i due gruppi. Fare clic qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Come si può vedere il gruppo ADHD mostra ipo-funzionamento di più operazioni di controllo cognitivo. Queste operazioni si verificano in intervalli di tempo diversi e in posizioni spaziali diverse. Un paziente in particolare potrebbe avere un solo ipo-funzionamento che indica la fonte del disturbo individuale e le modalità della sua correzione.

Significato clinico
Per calcolare un biomarcatore clinicamente utile per una diagnosi eterogenea come ADHD, diverse variabili che differiscono in modo significativo tra ADHD e controlli devono essere combinati. La dimensione dell'effetto (d) di un indice deve essere al di sopra di d : 8. Un importante passo successivo sarà l'applicazione di questo indice quando adHD viene confrontato con i controlli clinici.

Discussione

Le diagnosi in psichiatria si basano sul comportamento osservato. Nella maggior parte dei casi, un numero specificato di sintomi deve essere osservato in ambienti diversi per 6 mesi o più. Una parte importante del processo diagnostico consiste nell'escludere l'eziologia somatica. Inoltre, devono essere prese in considerazione altre diagnosi psichiatriche. Molto spesso i sintomi di interesse possono far parte di un'altra categoria diagnostica. Se diversi sintomi si sovrappongono ad altri disturbi, il medico deve decidere se questo secondo disturbo è una diagnosi comorbida o differenziale.

Gli strumenti clinici disponibili sono interviste diagnostiche, scale di valutazione, storia medica e dello sviluppo, test psicologici e osservazioni dirette. La maggior parte di questi metodi sono abbastanza soggettivi; fortemente influenzata dall'informatore e dal professionista. Le scale di valutazione dei genitori e degli insegnanti di solito mostrano correlazioni piuttosto modeste (r - 0,3 - 0,5).

Nei risultati rappresentativi, sosteniamo che i meccanismi sottostanti in ADHD probabilmente differiscono da paziente a paziente. La mancanza di comprensione (linguaggio), i problemi di auto-motivazione, la sensibilità ai distrattori esterni, ecc. possono tutti portare a sintomi di disattenzione. I metodi basati sull'EEG descritti in questo documento possono aiutare a risolvere alcune di queste sfide. Il problema delle interpretazioni soggettive è assente. I metodi ERP descritti sembrano rivelare operazioni psicologiche sottostanti come la memoria di lavoro, l'inibizione dell'azione, il monitoraggio, la preparazione della risposta, ecc. che coinvolgono strutture cerebrali specifiche. I deficit in questi meccanismi non sono limitati a categorie diagnostiche specifiche. Crediamo che in futuro, il trattamento (medicazione, neurofeedback, allenamento cognitivo, tDCS, ...) si concentrerà su tali operazioni cognitive e/o emotive e sui loro meccanismi cerebrali sottostanti e non sulle attuali categorie diagnostiche.

Lo scopo di una diagnosi è quello di determinare i migliori trattamenti. Per valutare gli effetti del trattamento, i miglioramenti auto-riferiti e osservati sono ovviamente decisivi. Tali rapporti possono in una certa misura rappresentare effetti placebo, tuttavia, e dovrebbero essere supportati dalla normalizzazione (parziale) delle disfunzioni cerebrali sottostanti riflessa ad esempio nei cambiamenti nei componenti ERP. Questa combinazione di misure soggettive e oggettive degli effetti del trattamento è importante sia in clinica che in ricerca.

Per motivi come quelli di cui sopra, non sorprende che le persone con le stesse diagnosi spesso non rispondano agli stessi trattamenti medici. Nella medicina personalizzata le diagnosi sono integrate con misure empiricamente basate sulla previsione della risposta per individuare il miglior trattamento per il singolo paziente. In questo articolo abbiamo descritto la nostra ricerca sulla previsione della risposta di farmaci stimolanti in ADHD pediatrico. Trovare predittori affidabili di risposta positiva ai farmaci antidepressivi è forse ancora più importante in quanto il tempo necessario per valutare le risposte è lungo, così come il periodo di titolazione. Le procedure descritte in questo documento potrebbero contribuire alla ricerca basata su EEG ed ERP in corso sulla previsione degli effetti dei farmaci nella depressione⁵³.

I metodi basati sull'EEG descritti non sono invasivi e convenienti e adatti sia alla ricerca che al lavoro clinico.

Materiali

Name	Company	Catalog Number	Comments
amplifier +	www.mitsar-medical.com
Body harness, different sizes	Electro-Cap International, Inc	E3 SM; E3 M; E3 L
Ear electrodes 9 mm sockets	Electro-Cap International, Inc	E5-9S
Electrocaps 19 channel different sizes	Electro-Cap International, Inc	E1 SM; E1 M; E1 M/SM
Electrocaps 19 channel different sizes	Electro-Cap International, Inc	E1 L/M; E1 L
Electrogel for electrocaps	Electro-Cap International, Inc	E9; E10
HBi database	www.hbimed.com
Head size measure band	Electro-Cap International, Inc	E 12
Needle syringe kit	Electro-Cap International, Inc	E7
Nuprep EEG and ECG skin prep gel	Electro-Cap International, Inc	R7
Ten20 EEG conductive paste	Electro-Cap International, Inc	R5-4T
WinEEG program	www.mitsar-medical.com