Sürekli Akış Reaktöründe Ölçeklenebilir Bir Balz-Schiemann Reaksiyon Protokolü

Özet

Balz-Schiemann reaksiyonu yoluyla bir aril aminikten bir aril florürü sentezlemek için ayrıntılı bir ölçeklenebilir sürekli akış protokolü sunulur.

Özet

Aromatik florürlere olan talep, farmasötik ve ince kimya endüstrilerinde giderek artmaktadır. Balz-Schiemann reaksiyonu, diazonyum tetrafloroborat ara ürünlerinin hazırlanması ve dönüştürülmesi yoluyla aril aminlerden aril florürlerin hazırlanması için basit bir stratejidir. Bununla birlikte, ölçek büyütme sırasında aril diazonyum tuzlarının işlenmesinde önemli güvenlik riskleri mevcuttur. Tehlikeyi en aza indirmek için, verimli florlamayı kolaylaştırırken aril diazonyum tuzlarının izolasyonunu ortadan kaldıran bir kilogram ölçeğinde başarıyla gerçekleştirilen sürekli bir akış protokolü sunuyoruz. Diazotizasyon işlemi, 10 dakikalık bir ikamet süresi ile 10 ° C'de gerçekleştirildi, ardından yaklaşık% 70 verim ile 5.4 s'lik bir ikamet süresine sahip 60 ° C'de bir florlama işlemi gerçekleştirildi. Bu çok adımlı sürekli akış sistemi tanıtılarak reaksiyon süresi önemli ölçüde azaltılmıştır.

Giriş

Balz-Schiemann reaksiyonu, ArN 2 ⁺ BF₄⁻ çözücü ^1,2 olmadan ısıtılarak diazonyum grubunu flor ile değiştirmek için klasik bir ^yöntemdir. Reaksiyon, çok çeşitli aril amin substratlarına uygulanabilir, bu da onu farmasötik veya ince kimya endüstrilerinde gelişmiş ara ürünler için sıklıkla kullanılan aril aminlerini sentezlemek için genel olarak uygulanabilir bir yaklaşım haline getirir ^2,3. Ne yazık ki, Balz-Schiemann reaksiyonunda sert reaksiyon koşulları sıklıkla kullanılır ve reaksiyon potansiyel olarak patlayıcı arildiazon tuzları 4,5,6,7,8 üretir. Balz-Schiemann reaksiyonu ile ilişkili diğer zorluklar, termal ayrışma işlemi sırasında yan ürünlerin oluşumu ve mütevazı verimidir. Yan ürün oluşumunu en aza indirmek için, polar olmayan çözücülerde veya düzgün diazonyum tuzları ^9,10 kullanılarak termal özverilendirme yapılabilir, bu da arildizanyum tuzlarının izole edilmesi gerektiği anlamına gelir. Bununla birlikte, aromatik aminlerin diazotizasyonu genellikle ekzotermik ve hızlıdır, bu da özellikle büyük ölçekli üretimde patlayıcı diazonyum tuzunun izolasyonu ile ilişkili bir risktir.

Son yıllarda, sürekli akış sentezi teknolojileri, Balz-Schiemann reaksiyonları^11,12 ile ilişkili güvenlik sorunlarının üstesinden gelmeye yardımcı olmuştur. Aromatik aminlerin aril-klorürlere, 5-azodilere ve klorosülfonilasyona para pozisyonlarında deaminasyon için sürekli mikroreaktörler kullanılarak diazotizasyonunun bazı örnekleri olmasına rağmen, bu katkılar sadece laboratuvar ölçeğinde 13,14,15,16,17 olarak bildirilmiştir. Yu ve iş arkadaşları, aril florür^18'in sentezi için sürekli bir kilo ölçekli süreç geliştirdiler. Bir akış sisteminin gelişmiş ısı ve kütle transferinin hem diazotizasyon işlemine hem de florlama işlemine fayda sağlayacağını göstermiştir. Bununla birlikte, iki ayrı sürekli akış reaktörü kullandılar; bu nedenle diazotizasyon ve termal ayrışma süreçleri ayrı ayrı araştırılmıştır. Buchwald ve iş arkadaşları¹⁹ tarafından daha fazla katkı yayınlandı ve burada ürün oluşumu SN2Ar veya SN1 mekanizmasından geçiyorsa, florür kaynağının konsantrasyonunu artırarak verimin artırılabileceği hipotezini sundular. Diazonyum tuzlarının sürekli ve kontrollü bir şekilde üretildiği ve tüketildiği akıştan sürekli karıştırılmış tank reaktörü (CSTR) hibrit prosesini geliştirdiler. Bununla birlikte, bir CSTR'nin ısı ve kütle transfer verimliliği, bir tüp akış reaktörü olarak yeterince iyi değildir ve büyük ölçekli üretimde patlayıcı diyazonyum tuzları ile büyük bir CSTR'nin kullanılması beklenemez. Daha sonra, Naber ve iş arkadaşları, 2,6-diaminopurin^20'den 2-floroadenin sentezlemek için tamamen sürekli bir akış süreci geliştirdiler. Ekzotermik Balz-Schiemann reaksiyonunun sürekli bir akış şekilde kontrol edilmesinin daha kolay olduğunu ve akış reaktörünün boru boyutlarının ısı transferi ve sıcaklık kontrol yönlerini etkileyeceğini bulmuşlardır - büyük boyutlu bir tüp reaktörü olumlu bir iyileşme göstermektedir. Bununla birlikte, tüp reaktörünün ölçeklendirilmiş etkisi dikkate değer olacaktır ve polar aril diazonyum tuzunun organik çözücülerdeki zayıf çözünürlüğü, tıkanma riski ile karşı karşıya olan statik tüp reaktörleri için zahmetlidir. Kayda değer ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, büyük ölçekli Balz-Schiemann reaksiyonlarıyla ilgili hala bazı sorunlar vardır. Bu nedenle, aril-florürlere hızlı ve ölçeklenebilir erişim sağlayacak gelişmiş bir protokolün geliştirilmesi hala önemlidir.

Büyük ölçekli Balz-Schiemann reaksiyon işleme ile ilgili zorluklar şunları içerir: (i) birikmiş bir diazonyum ara maddesinin kısa bir süre boyunca termal kararsızlığı²¹; (ii) uzun işlem süreleri; ve (iii) diyazonyum floroboratta düzgün olmayan ısıtma veya suyun varlığı, kontrol edilemeyen termal ayrışmaya ve artan yan ürün oluşumuna yol açar^22,23. Ek olarak (iv) bazı akış işleme modlarında, düşük çözünürlüğü¹⁴ nedeniyle diazonyum ara ürününün izolasyonu hala gereklidir, bu da daha sonra kontrolsüz bir oran ayrışma reaksiyonuna beslenir. Büyük miktarda sıralı diazonyum tuzu işleme riski önlenemez. Bu nedenle, yukarıda belirtilen sorunları çözmek ve kararsız diazonyum türlerinin hem birikmesini hem de izolasyonunu önlemek için sürekli bir akış stratejisi geliştirmede önemli faydalar vardır.

İlaçlarda kimyasalların doğası gereği daha güvenli bir şekilde üretilmesi için, grubumuz çok adımlı sürekli akış teknolojisine odaklanmıştır. Bu çalışmada, bu teknolojiyi kilogram ölçeğinde Balz-Schiemann sentezine, aril diazonyum tuzlarının izolasyonunu ortadan kaldıracak ve aynı zamanda verimli florlamayı kolaylaştıracak şekilde uyguluyoruz.

Protokol

DİKKAT: Malzeme güvenlik bilgi formlarına (MSDS) göre ilgili malzemenin uygun kimyasal kullanımı için burada açıklanan kimyasalların özelliklerini ve toksisitelerini dikkatlice kontrol edin. Kullanılan kimyasalların bazıları sağlığa zararlıdır ve özel dikkat gösterilmelidir. Solunmasından kaçının ve bu malzemelerin cildi ile temasa geçin. Lütfen tüm süreç boyunca uygun KKD'yi giyin.

1. Sürekli akış protokolü için beslemelerin hazırlanması

1. BF Satın Al₃· Et₂O, 8.1 mmol / mL konsantrasyonunda. Cam şişeyi 2,5 kg BF₃· ile etiketleyin Et₂O, Feed A olarak.
2. Yem B olarak bir substrat 1 çözeltisi hazırlayın. mekanik bir karıştırıcı ile temiz bir 50 L kaba 12.7 L tetrahidrofuran (THF) ekleyin. Karıştırıcıyı 150 rpm'de başlatın ve ardından yukarıdaki kaba dikkatlice 2-Metilpiridin-3-amin (0,5 kg) ekleyin. Tamamen çözünme olup olmadığını görsel olarak kontrol edin. Ardından karıştırıcıyı durdurun ve çözeltiyi bir kaba aktarın ve Feed A olarak etiketleyin.
   NOT: THF'nin Karl Fischer (KF) reaksiyonundaki su içeriğinin w/w ile %0,5'in altında olduğundan emin olun. Su içeriği, hidrolize OH Imp-1 gibi yan ürünlerin üretimini etkiler; bu nedenle susuz THF kullanıldı. Reaksiyon karışımının su içeriği% 1'in üzerindeyse, yan ürün yüzdesi% 5'e kadar artacaktır. % <0,5 su içeriğine sahip THF, kesinlikle susuz THF standardı için değil, normal bir standarttır.
3. Yem C olarak bir tert-bütil nitrit çözeltisi hazırlayın Mekanik bir karıştırıcı ile temiz bir 50 L kaba 10.7 L THF ekleyin. Karıştırıcıyı orta devirle başlatın ve yukarıdaki kaba tert-bütil nitrit (0,53 kg) ekleyin. 10 dakika karıştırın. Ardından çözeltiyi bir kaba aktarın ve Feed C olarak etiketleyin.
4. Bir kabı 25 L heptanlı Yem D olarak etiketleyin.
   NOT: Heptanın KF reaksiyonundaki su içeriğinin% 0,5'in altında olduğundan emin olun. Bu protokolde heptanın oynadığı iki rol vardır: i) diazonyum ayrışma işlemi sırasında gaz akışını yavaşlatabilen diazonyum tuz bulamaçlarını seyreltmek; ve ii) ilk kez faz ayırma sırasında damıtma prosesindeki polar olmayan safsızlıkları gidermek.
5. Bir kabı, yıkama çözeltisi olarak kullanılacak olan Feed E olarak 2 L THF ile etiketleyin.

2. Sürekli akış ekipmanı kurulumu

1. 9 mL dahili reaksiyon hacmine sahip bir mikroakış reaktörünün iki modülünü, 500 mL dahili reaksiyon hacmine sahip bir dinamik karıştırma tüpü reaktörünü, PTFE pompa kafalı bir sabit akış pompasını ve 316 L pompa kafasına sahip üç sabit akış pompasını hazırlayın.
2. Ekipmanı Şekil 1'de gösterilen proses akış şemasına göre monte edin. Kullanmadan önce pompalar, boru hatları ve akış reaktörleri arasındaki tüm bağlantıların mekanik bütünlüğünü kontrol edin.
3. Pompalar için aşağıdaki akış hızlarını ayarlayın: 23,8 mL/dak'da pompa A; 3,4 mL/dak'da B pompası; 22,8 mL/dak'da C pompası; ve 50 mL/dak'da D pompası.
4. Ön karıştırma ve diazonyum tuzu oluşum bölgesinin ceket çıkış sıcaklığını -5 °C'ye ve termal ayrışma bölgesinin ceket çıkış sıcaklığını 60 °C'ye ayarlayarak sıcaklık düzenlemesini koruyun.
5. Ekipman güvenlik kontrolü ve sızıntı testi için aşağıdaki adımları uygulayın.
   1. A, B, C ve D pompalarının dozaj boru hatlarını Feed E şişesine yerleştirin. Boşaltma boru hattını atık toplama şişesine yerleştirin.
   2. A, B, C ve D pompalarını çalıştırın. Geri basıncı yavaşça 3 bar'a kadar düzenleyin.
   3. Her pompanın stabilitesini gözlemleyin ve tüm bağlantıları, boru hatlarını ve reaktörleri herhangi bir çözücü sızıntısı açısından kontrol edin.
   4. Her bölgenin ceket giriş ve çıkış sıcaklığını ve her pompanın gerçek zamanlı giriş basıncını gözlemleyin ve hedef aralıklarda olup olmadıklarını kontrol edin.
   5. A, B, C ve D pompalarını 10 dakikalık kararlı durum dengesinden sonra durdurun.

3. Sürekli akış reaksiyonu işleme

1. A, B, C ve D dozaj boru hatlarını sırasıyla A, B, C ve D pompalarına yerleştirin. Boşaltma boru hattını atık toplama şişesine yerleştirin.
2. A ve B pompalarını aynı anda çalıştırın ve zamanı kaydedin. C pompasını 30 sn'den sonra ve D pompasını 8 dakika sonra çalıştırın.
3. Boşaltma boru hattını 10 dakikalık kararlı durum dengesinden sonra ürün toplama kabına yerleştirin.
4. Her bölgenin sıcaklığını ve her pompanın basıncını gözlemleyin ve kaydedin.
5. B Besleme pompalamasının tamamlanmasından sonra dozajlama boru hattı B'yi E Beslemesine yerleştirin.
6. Boşaltma boru hattını atık toplama şişesine yerleştirin. A, C ve D dozlama boru hatlarını Feed E şişesine yerleştirin.
7. A, B, C ve D pompalarını yıkama işleminden 10 dakika sonra durdurun.

4. Organik çözücülerin damıtılması

1. 20-30 °C'de ürün toplama kabına 4 M HCl ekleyerek pH değerini 1-2'ye ayarlayın.
2. Sulu tabakayı geçici bir kaba ayırın.
   NOT: pH değerini ayarlamak için 4 M HCl eklendikten sonra, kapta iki katman vardır. Ürün, alt sulu tabakada çözülebilen hidroklorür tuz formunda asitleştirilirken, bazı polar olmayan safsızlıklar üst heptan tabakasında çözüldü.
3. Yukarıda ayrılmış sulu tabakanın pH değerini, 20-30 ° C'de% 20 NaOH sulu ekleyerek 9-10'a ayarlayın.
4. Yukarıdaki kaba tert-bütil metil eter (5.4 L) ekleyin.
5. Karışımın 10 dakika daha bekletilmesine izin vermeden önce karışımı 10 dakika karıştırın.
6. Karışımı organik tabaka ve sulu tabaka arasında bölün. Organik tabakayı bir kaba toplayın ve sulu tabakayı ayırıcı kaba boşaltın.
7. Ayırıcı kaba ter-bütil metil eter (4.6 L) ekleyin.
8. Karışımın 10 dakika daha bekletilmesine izin vermeden önce karışımı 10 dakika karıştırın.
9. Karışımı organik tabaka ve sulu tabaka arasında bölün. Organik tabakayı ayırıcı kapta tutun ve sulu tabakayı atık kabında toplayın.
10. Ayrılan organik tabakanın ilk kısmını ayırıcı kaba ekleyin.
11. Kombine organik fazı% 4 sitrik asitle pH 4-5'e kadar yıkayın.
12. Yukarıdaki karışımı bölün ve organik tabakayı damıtma ekipmanına aktarın.
13. Organik çözücüleri 1 atm ve 60 °C'de damıtın ve ardından ürünü elde etmek için 60 °C'de vakumla damıtın (25 mmHg).

Sonuçlar

Model reaksiyonu Şekil 2'de gösterilmiştir. 2-Metilpiridin-3-amin (Şekil 2'deki bileşik 1), Balz-Schiemann reaksiyonu yoluyla 2-metilpiridin-3-florür (Şekil 2'deki bileşik 3) hazırlamak için başlangıç malzemesi olarak seçildi. Deneysel parametreler, değişen reaksiyon sıcaklığı ve ikamet süresi ile sistematik olarak araştırılmıştır. Yem A, THF'de 0.35 M 2-metilpiridin-3-amindir. B beslemesi saf BF<...

Tartışmalar

Balz-Schiemann reaksiyonunun sürekli akış protokolü, bir mikro kanallı akış reaktörü ve dinamik olarak karıştırılmış bir akış reaktörünün bir kombinasyonu ile başarıyla gerçekleştirilmiştir. Bu strateji, parti prosesine kıyasla çeşitli avantajlara sahiptir: (i) kontrollü diazonyum tuzu oluşumu ile daha güvenlidir; (ii) -20 °C'ye karşı 10 °C olan daha yüksek bir reaksiyon sıcaklığına daha uygundur; ve (iii) diazonyum ara maddesinin izolasyonu olmadan, sürekli bir proseste iki adım...

Malzemeler

Name	Company	Catalog Number	Comments
2-Methylpyridin-3-amine	Raffles Pharmatech Co. Ltd	C2021236-SM5-H221538-008	HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5%
316L piston constant flow pump	Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd	DP-S200
BF3.Et2O	Whmall.com	B802217
Citric acid	Titan Technology Co., Ltd	G83162G
con.HCl	Foshang Xilong Huagong	1270110101601M
Dynamically mixed flow reactor	Autichem Ltd	DM500	316L reator with 500 mL of internal volume
Heptane	Shenzhen Huachang	HCH606	Water by KF ≤0.5%
Micro flow reactor	Corning Reactor Technology Co.,Ltd	G1 Galss AFR	Glass module with 9 mL of internal volume
PTFE piston constant flow pump	Sanotac China	MPF1002C
Sodium hydroxide	Foshang Xilong Huagong	1010310101700
tert-Butyl methyl ether	Titan Technology Co., Ltd	01153694
tert-Butyl nitrite	Whmall.com	XS22030900060
Tetrahydrofuran	Titan Technology Co., Ltd	1152930	Water by KF ≤0.5%