Масштабируемый протокол реакции Бальца-Шимана в реакторе с непрерывным потоком

Резюме

Представлен подробный масштабируемый протокол непрерывного потока для синтеза арилфторида из ариламина через реакцию Бальца-Шимана.

Аннотация

Спрос на ароматические фториды неуклонно растет в фармацевтической и тонкой химической промышленности. Реакция Бальца-Шимана представляет собой простую стратегию получения арилфторидов из ариламинов путем получения и конверсии промежуточных продуктов тетрафторбората диазония. Тем не менее, существуют значительные риски безопасности при обращении с солями арилдиазония при масштабировании. Чтобы свести к минимуму опасность, мы представляем протокол непрерывного потока, который был успешно выполнен в килограммовом масштабе, который исключает выделение солей арилдиазония, одновременно способствуя эффективному фторированию. Процесс диазотизации выполняли при 10 °C со временем пребывания 10 мин, за которым следовал процесс фторирования при 60 °C со временем пребывания 5,4 с выходом около 70%. Время реакции было значительно сокращено благодаря внедрению этой многоступенчатой системы непрерывного потока.

Введение

Реакция Бальца-Шимана является классическим методом замены диазониевой группы фтором путем нагрева ArN₂⁺BF₄⁻ без растворителя ^1,2. Реакция может быть применена к широкому спектру ариламинных субстратов, что делает ее общеприменимым подходом к синтезу ариламинов, которые часто используются для передовых промежуточных продуктов в фармацевтической или тонкой химической промышленности ^2,3. К сожалению, в реакции Бальца-Шимана часто используются суровые условия реакции, и реакция генерирует потенциально взрывоопасные соли арильдиазония 4,5,6,7,8. Другими проблемами, связанными с реакцией Бальца-Шимана, являются образование побочных продуктов в процессе термического разложения и его скромный выход. Чтобы свести к минимуму образование побочных продуктов, термическую дедиазотизацию можно проводить в неполярных растворителях или с использованием аккуратных солей диазония ^9,10, что означает, что соли арилдизана должны быть выделены. Однако диазотизация ароматических аминов, как правило, экзотермическая и быстрая, что является риском, связанным с выделением взрывоопасной диазония соли, особенно при крупномасштабном производстве.

В последние годы технологии синтеза непрерывного потока помогли преодолеть проблемы безопасности, связанные с реакциями Бальца-Шимана^11,12. Хотя существует несколько примеров диазотизации ароматических аминов с использованием непрерывных микрореакторов для дезаминирования в позициях пара-арил-хлоридов, 5-азодий и хлорсульфонилирования, эти вклады были зарегистрированы только в лабораторном масштабе 13,14,15,16,17. Ю и его коллеги разработали непрерывный киломасштабный процесс синтеза ариломторидов¹⁸. Они показали, что улучшенный тепло- и массообмен системы потока принесет пользу как процессу диазотизации, так и процессу фторирования. Однако они использовали два отдельных реактора с непрерывным потоком; поэтому процессы диазотизации и термического разложения исследовались отдельно. Еще один вклад был опубликован Бухвальдом и его коллегами¹⁹, где они представили гипотезу о том, что если образование продукта происходит через механизм SN2Ar или SN1, то выход может быть улучшен за счет увеличения концентрации источника фтора. Они разработали гибридный процесс реактора с непрерывным перемешиванием (CSTR), в котором соли диазония генерировались и потреблялись непрерывным и контролируемым образом. Тем не менее, эффективность тепло- и массопереноса CSTR недостаточно хороша в качестве трубчатого проточного реактора, и нельзя ожидать, что большой CSTR будет использоваться со взрывоопасными солями диазония в крупномасштабном производстве. Впоследствии Набер и его коллеги разработали полностью непрерывный процесс потока для синтеза 2-фтордаденина из 2,6-диаминопурина²⁰. Они обнаружили, что экзотермическую реакцию Бальца-Шимана легче контролировать непрерывным потоком и что размеры трубки проточного реактора будут влиять на аспекты теплопередачи и контроля температуры - трубчатый реактор с большими размерами показывает положительное улучшение. Тем не менее, эффект масштабирования трубчатого реактора будет заметным, а плохая растворимость полярной соли арильдиазония в органических растворителях является проблематичной для статических трубчатых реакторов, которые сталкиваются с риском засорения. Несмотря на то, что был достигнут значительный прогресс, все еще существуют некоторые проблемы, связанные с крупномасштабными реакциями Бальца-Шимана. Таким образом, разработка усовершенствованного протокола, который обеспечил бы быстрый и масштабируемый доступ к ариломторидам, по-прежнему имеет большое значение.

Проблемы, связанные с крупномасштабной обработкой реакции Бальца-Шимана, включают следующее: (i) тепловую нестабильность накопленного промежуточного диазония в течение короткого периода времени²¹; ii) длительные сроки обработки; и iii) неравномерный нагрев или присутствие воды в фтороборате диазония, приводящее к неконтролируемому термическому разложению и увеличению образования побочных продуктов^22,23. Кроме того, (iv) в некоторых режимах обработки потока по-прежнему требуется выделение промежуточного диазония из-за его низкой растворимости¹⁴, которая затем подается в неконтролируемую реакцию разложения со скоростью. Риска обработки большого количества поточной соли диазония не избежать. Таким образом, существует значительная выгода в разработке стратегии непрерывного потока для решения вышеупомянутых проблем и предотвращения как накопления, так и изоляции нестабильных видов диазония.

Чтобы создать более безопасное производство химических веществ в фармацевтических препаратах, наша группа сосредоточилась на многоступенчатой технологии непрерывного потока. В этой работе мы применяем эту технологию к синтезу Бальца-Шимана в килограммовом масштабе таким образом, чтобы исключить выделение солей арилдиазония, одновременно способствуя эффективному фторированию.

протокол

ВНИМАНИЕ: Тщательно проверьте свойства и токсичность химических веществ, описанных здесь, для надлежащего химического обращения с соответствующим материалом в соответствии с паспортами безопасности материала (MSDS). Некоторые из используемых химических веществ вредны для здоровья, и необходимо соблюдать особую осторожность. Избегайте вдыхания и контакта с кожей этих материалов. Пожалуйста, носите соответствующие СИЗ в течение всего процесса.

1. Подготовка кормов к протоколу непрерывного потока

1. Купить BF₃· Et_2Oс концентрацией 8,1 ммоль/мл. Маркировка стеклянной бутылки с 2,5 кг BF₃· Et₂O как корм A.
2. Приготовьте раствор субстрата 1 в качестве корма В. Добавьте 12,7 л тетрагидрофурана (ТГФ) в чистый сосуд объемом 50 л с механической мешалкой. Запустите мешалку со скоростью 150 об/мин, а затем аккуратно добавьте в вышеуказанный сосуд 2-метилпиридин-3-амин (0,5 кг). Визуально проверьте полное растворение. Затем остановите мешалку и переложите раствор в контейнер и пометьте как корм А.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Убедитесь, что содержание воды в реакции ТГФ по Карлу Фишеру (КФ) ниже 0,5% мас./мас. Содержание воды влияет на образование побочных продуктов, таких как гидролизованный OH Imp-1; поэтому использовался безводный ТГФ. Если содержание воды в реакционной смеси составляет более 1%, процент побочных продуктов увеличится до 5%. ТГФ с содержанием воды <0,5% является нормальным стандартом, а не строго для безводного стандарта ТГФ.
3. Приготовьте раствор трет-бутилнитрита в качестве корма С. Добавьте 10,7 л ТГФ в чистый сосуд объемом 50 л с механической мешалкой. Запустите мешалку с умеренными оборотами и добавьте трет-бутилнитрит (0,53 кг) в вышеуказанный сосуд. Перемешивать в течение 10 мин. Затем переложите раствор в контейнер и пометьте его как Feed C.
4. Маркировка контейнера с 25 л гептана как Feed D.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Убедитесь, что содержание воды в реакции КФ гептана ниже 0,5%. Гептан играет две роли в этом протоколе: i) разбавлять суспензии соли диазония, которая может замедлить поток газа в процессе разложения диазония; и ii) для удаления неполярных примесей в процессе дистилляции во время первого разделения фаз.
5. Маркируйте контейнер с 2 л ТГФ как Feed E, который будет использоваться в качестве моющего раствора.

2. Настройка оборудования непрерывного потока

1. Подготовьте два модуля микропоточного реактора с внутренним реакционным объемом 9 мл, один динамический смесительный трубчатый реактор с 500 мл внутреннего реакционного объема, один насос с постоянным потоком с головкой насоса из PTFE и три насоса с постоянным потоком с головкой насоса 316 л.
2. Соберите оборудование в соответствии с технологической схемой, показанной на рисунке 1. Перед использованием проверьте механическую целостность всех соединений между насосами, трубопроводами и проточными реакторами.
3. Для насосов настройте следующие скорости потока: насос А при 23,8 мл/мин; насос B при 3,4 мл/мин; насос C при 22,8 мл/мин; и насос D при 50 мл/мин.
4. Поддерживать регулирование температуры путем установки температуры на выходе из оболочки зоны предварительного смешивания и диазониевой соли на уровне -5 °C и температуры выходного отверстия рубашки зоны термического разложения на уровне 60 °C.
5. Для проверки безопасности оборудования и испытания на герметичность выполните следующие действия.
   1. Поместите дозирующие трубопроводы насосов A, B, C и D в бутылочку Feed E. Поместите сливной трубопровод в бутылку для сбора отходов.
   2. Запустите насосы A, B, C и D. Медленно регулируйте противодавление до 3 бар.
   3. Следите за стабильностью каждого насоса и проверяйте все соединения, трубопроводы и реакторы на наличие утечки растворителей.
   4. Наблюдайте за температурой на входе и выходе рубашки в каждой зоне и давлением на входе в режиме реального времени каждого насоса и проверьте, находятся ли они в пределах целевых диапазонов.
   5. Остановите насосы A, B, C и D через 10 мин равновесия в установившемся состоянии.

3. Непрерывная обработка реакции потока

1. Поместите дозирующие трубопроводы A, B, C и D в насосы A, B, C и D соответственно. Поместите сливной трубопровод в бутылку для сбора отходов.
2. Запускайте насосы A и B одновременно и записывайте время. Запустите насос C через 30 с и насос D через 8 мин.
3. Поместите разгрузочный трубопровод в сосуд для сбора продукта через 10 мин равновесия в установившемся состоянии.
4. Наблюдайте и записывайте температуру каждой зоны и давление каждого насоса.
5. Поместите дозирующий трубопровод B в подачу E по завершении перекачки корма B.
6. Поместите сливной трубопровод в бутылку для сбора отходов. Поместите дозирующие трубопроводы A, C и D в бутылку Feed E.
7. Остановите насосы A, B, C и D через 10 минут процесса промывки.

4. Дистилляция органических растворителей

1. Отрегулируйте значение pH до 1-2, добавив 4 M HCl в сосуд для сбора продукта при 20-30 °C.
2. Отделите водный слой на промежуточный сосуд.
   ПРИМЕЧАНИЕ: После добавления 4 M HCl для корректировки значения pH в сосуде есть два слоя. Продукт подкисляли в виде гидрохлоридной соли, которая может быть растворена в нижнем водном слое, в то время как некоторые неполярные примеси растворялись в верхнем гептановом слое.
3. Отрегулируйте значение pH вышеуказанного выделенного водного слоя до 9-10, добавив 20% NaOH водной воды при 20-30 °C.
4. Добавьте трет-бутилметиловый эфир (5,4 л) в вышеуказанный сосуд.
5. Перемешайте смесь в течение 10 минут, прежде чем дать смеси постоять еще 10 минут.
6. Разделите смесь между органическим слоем и водным слоем. Соберите органический слой в контейнер и выгрузите водный слой в сосуд сепаратора.
7. Добавьте тер-бутилметиловый эфир (4,6 л) в сосуд сепаратора.
8. Перемешайте смесь в течение 10 минут, прежде чем дать смеси постоять еще 10 минут.
9. Разделите смесь между органическим слоем и водным слоем. Держите органический слой в сосуде сепаратора и соберите водный слой в контейнер для отходов.
10. Добавьте первую часть отделенного органического слоя в сосуд сепаратора.
11. Промыть комбинированную органическую фазу с 4% лимонной кислотой до рН 4-5.
12. Разделите вышеуказанную смесь и переложите органический слой на дистилляционное оборудование.
13. Дистиллируйте органические растворители при 1 атм и 60 °C, а затем вакуумную дистилляцию (25 мм рт.ст.) при 60 °C для получения продукта.

Результаты

Модельная реакция показана на рисунке 2. 2-метилпиридин-3-амин (соединение 1 на фиг.2) был выбран в качестве исходного материала для получения 2-метилпиридин-3-фторида (соединение 3 на фиг.2) посредством реакции Бальца-Шимана. Эксперимента...

Обсуждение

Протокол непрерывного потока реакции Бальца-Шимана был успешно выполнен с помощью комбинации микроканального проточного реактора и реактора с динамически смешанным потоком. Эта стратегия имеет ряд преимуществ по сравнению с периодическим процессом: (i) безопаснее при контролируемом ...

Материалы

Name	Company	Catalog Number	Comments
2-Methylpyridin-3-amine	Raffles Pharmatech Co. Ltd	C2021236-SM5-H221538-008	HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5%
316L piston constant flow pump	Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd	DP-S200
BF3.Et2O	Whmall.com	B802217
Citric acid	Titan Technology Co., Ltd	G83162G
con.HCl	Foshang Xilong Huagong	1270110101601M
Dynamically mixed flow reactor	Autichem Ltd	DM500	316L reator with 500 mL of internal volume
Heptane	Shenzhen Huachang	HCH606	Water by KF ≤0.5%
Micro flow reactor	Corning Reactor Technology Co.,Ltd	G1 Galss AFR	Glass module with 9 mL of internal volume
PTFE piston constant flow pump	Sanotac China	MPF1002C
Sodium hydroxide	Foshang Xilong Huagong	1010310101700
tert-Butyl methyl ether	Titan Technology Co., Ltd	01153694
tert-Butyl nitrite	Whmall.com	XS22030900060
Tetrahydrofuran	Titan Technology Co., Ltd	1152930	Water by KF ≤0.5%