Um protocolo de reação Balz-Schiemann escalável em um reator de fluxo contínuo

Resumo

Um protocolo detalhado de fluxo contínuo escalável é apresentado para sintetizar um fluoreto de arila a partir de uma amina de arila através da reação de Balz-Schiemann.

Resumo

A demanda por fluoretos aromáticos está aumentando constantemente nas indústrias farmacêutica e química fina. A reação de Balz-Schiemann é uma estratégia simples para a preparação de fluoretos de arila a partir de aminas de arila, através da preparação e conversão de intermediários de tetrafluoroborato de diazônio. No entanto, existem riscos de segurança significativos no manuseio dos sais de diazônio de arilo ao aumentar a escala. A fim de minimizar o perigo, apresentamos um protocolo de fluxo contínuo que foi realizado com sucesso em uma escala de quilogramas que elimina o isolamento de sais de arila diazônio, facilitando a fluoração eficiente. O processo de diazotização foi realizado a 10 °C com tempo de residência de 10 min, seguido de processo de fluoração a 60 °C com tempo de residência de 5,4 s com rendimento de cerca de 70%. O tempo de reação foi drasticamente reduzido pela introdução deste sistema de fluxo contínuo de várias etapas.

Introdução

A reação de Balz-Schiemann é um método clássico para substituir o grupo diazônio por flúor por aquecimento de ArN₂⁺BF₄⁻ sem solvente ^1,2. A reação pode ser aplicada a uma grande variedade de substratos de arilamina, tornando-se uma abordagem geralmente aplicável para sintetizar aminas de arila, que são frequentemente utilizadas para intermediários avançados em indústrias farmacêuticas ou química fina ^2,3. Infelizmente, condições de reação severas são frequentemente empregadas na reação de Balz-Schiemann, e a reação gera sais de arildiazônio potencialmente explosivos 4,5,6,7,8. Outros desafios associados à reação de Balz-Schiemann são a formação de produtos secundários durante o processo de decomposição térmica e seu modesto rendimento. A fim de minimizar a formação do produto lateral, a desdiazotização térmica pode ser realizada em solventes apolares ou usando sais de diazônio^{limpos 9,10,} o que significa que os sais de arildizânio devem ser isolados. No entanto, a diazotização das aminas aromáticas é geralmente exotérmica e rápida, o que é um risco associado ao isolamento do sal explosivo de diazônio, especialmente na produção em larga escala.

Nos últimos anos, as tecnologias de síntese de fluxo contínuo têm ajudado a superar os problemas de segurança associados às reações de Balz-Schiemann^11,12. Embora existam alguns exemplos de diazotização de aminas aromáticas utilizando microrreatores contínuos para desaminação em posições para cloretos-aril, 5-corantes e clorossulfonilação, essas contribuições só foram relatadas em escala laboratorial 13,14,15,16,17. Yu e colaboradores desenvolveram um processo contínuo em escala quilométrica para a síntese de fluoretos de arila¹⁸. Eles mostraram que a transferência melhorada de calor e massa de um sistema de fluxo beneficiaria tanto o processo de diazotização quanto o processo de fluoração. No entanto, eles usaram dois reatores de fluxo contínuo separados; portanto, os processos de diazotização e decomposição térmica foram investigados separadamente. Uma outra contribuição foi publicada por Buchwald e colegas de trabalho¹⁹, onde eles apresentaram uma hipótese de que, se a formação do produto estivesse ocorrendo através do mecanismo SN2Ar ou SN1, o rendimento poderia ser melhorado aumentando a concentração da fonte de flúor. Eles desenvolveram um processo híbrido de reator de tanque agitado de fluxo para contínuo (CSTR) no qual os sais de diazônio foram gerados e consumidos de maneira contínua e controlada. No entanto, a eficiência de transferência de calor e massa de um CSTR não é boa o suficiente como um reator de fluxo de tubo, e não se pode esperar que um grande CSTR seja usado com sais de diazônio explosivos na produção em larga escala. Posteriormente, Naber e colaboradores desenvolveram um processo de fluxo totalmente contínuo para sintetizar 2-fluoroadenina a partir de 2,6-diaminopurina²⁰. Eles descobriram que a reação exotérmica de Balz-Schiemann era mais fácil de controlar de maneira contínua e que as dimensões da tubulação do reator de fluxo influenciariam os aspectos de transferência de calor e controle de temperatura - um reator de tubo com grandes dimensões mostra uma melhoria positiva. No entanto, o efeito ampliado do reator de tubo será notável, e a baixa solubilidade do sal de diazônio arilo polar em solventes orgânicos é problemática para reatores de tubo estático, que enfrentam um risco de bloqueio. Embora tenham sido estabelecidos progressos notáveis, ainda existem alguns problemas associados a reações Balz-Schiemann em larga escala. Assim, o desenvolvimento de um protocolo melhorado que proporcionaria acesso rápido e escalável aos fluoretos de arilo ainda é significativo.

Os desafios associados ao processamento da reação de Balz-Schiemann em larga escala incluem o seguinte:(i)a instabilidade térmica de um intermediário de diazônio acumulado em um curto período^{de tempo 21}; ii) os longos tempos de processamento; e (iii) o aquecimento não uniforme ou a presença de água no fluorborato de diazônio, levando a decomposição térmica incontrolável e aumento da formação de subprodutos^22,23. Além disso, (iv) em alguns modos de processamento de fluxo, um isolamento do intermediário de diazônio ainda é necessário devido à sua baixa solubilidade¹⁴, que é então alimentada em uma reação de decomposição de taxa descontrolada. O risco de manusear uma grande quantidade de sal de diazónio em linha não pode ser evitado. Assim, há um benefício significativo no desenvolvimento de uma estratégia de fluxo contínuo para resolver os problemas acima mencionados e evitar tanto o acúmulo quanto o isolamento das espécies instáveis de diazônio.

A fim de estabelecer uma produção inerentemente mais segura de produtos químicos em produtos farmacêuticos, nosso grupo se concentrou na tecnologia de fluxo contínuo em várias etapas. Neste trabalho, aplicamos esta tecnologia à síntese de Balz-Schiemann em escala quiloquilograma, de forma a eliminar o isolamento de sais de arila diazónio, ao mesmo tempo que facilita a fluoração eficiente.

Protocolo

CUIDADO: Verifique cuidadosamente as propriedades e toxicidades dos produtos químicos aqui descritos para o manuseio químico apropriado do material relevante, de acordo com as fichas de dados de segurança do material (FISPQ). Alguns dos produtos químicos utilizados são prejudiciais à saúde, e cuidados especiais devem ser tomados. Evite a inalação e o contato com a pele desses materiais. Por favor, use o EPI adequado durante todo o processo.

1. Preparação de alimentações para protocolo de fluxo contínuo

1. Compra BF₃· Et₂O com concentração de 8,1 mmol/mL. Rotule o frasco de vidro com 2,5 kg de BF₃· Et₂O como alimento A.
2. Preparar uma solução de substrato 1 como alimento B. Adicionar 12,7 L de tetraidrofurano (THF) a um recipiente limpo de 50 L com um agitador mecânico. Inicie o agitador a 150 rpm e, em seguida, adicione 2-metilpiridina-3-amina (0,5 kg) cuidadosamente ao recipiente acima. Verifique visualmente se há dissolução completa. Em seguida, pare o agitador e transfira a solução para um recipiente e rotule como Feed A.
   NOTA: Certifique-se de que o teor de água na reação Karl Fischer (KF) do THF é inferior a 0,5% p/p. O teor de água influencia a geração de subprodutos, como o OH Imp-1 hidrolisado; portanto, utilizou-se THF anidro. Se o teor de água da mistura de reação for superior a 1%, a porcentagem de subproduto aumentará até 5%. THF com um teor de água de <0,5% é um padrão normal, não estritamente para o padrão THF anidro.
3. Preparar uma solução de nitrito de terc-butilo como alimento C. Adicionar 10,7 L de THF a um recipiente limpo de 50 L com um agitador mecânico. Ligue o agitador com rotações moderadas e adicione nitrito de terc-butilo (0,53 kg) ao recipiente acima. Mexa por 10 min. Em seguida, transfira a solução para um recipiente e rotule como Feed C.
4. Rotule um recipiente com 25 L de heptano como Feed D.
   NOTA: Certifique-se de que o teor de água na reação KF do heptano é inferior a 0,5%. Existem dois papéis que o heptano desempenha neste protocolo: i) diluir as pastas de sal de diazônio, que podem retardar o fluxo de gás durante o processo de decomposição do diazônio; e ii) remover as impurezas apolares no processo de destilação durante a primeira separação de fase.
5. Rotule um recipiente com 2 L de THF como Feed E, que será usado como solução de lavagem.

2. Configuração do equipamento de fluxo contínuo

1. Preparar dois módulos de um reator de microfluxo com 9 mL de volume de reação interna, um reator de tubo de mistura dinâmica com 500 mL de volume de reação interna, uma bomba de fluxo constante com uma cabeça de bomba de PTFE e três bombas de fluxo constante com uma cabeça de bomba de 316 L.
2. Monte o equipamento de acordo com o fluxograma de processo mostrado na Figura 1. Verifique a integridade mecânica de todas as conexões entre bombas, tubulações e reatores de fluxo antes do uso.
3. Para as bombas, configure as seguintes vazões: bomba A a 23,8 mL/min; bomba B a 3,4 mL/min; bomba C a 22,8 mL/min; e bomba D a 50 mL/min.
4. Manter a regulação da temperatura ajustando a temperatura de saída da camisa da zona de pré-mistura e formação de sal de diazónio a -5 °C e a temperatura de saída da camisa da zona de decomposição térmica a 60 °C.
5. Para uma verificação de segurança do equipamento e um teste de vazamento, execute as etapas a seguir.
   1. Coloque as tubulações dosadoras das bombas A, B, C e D no frasco E de alimentação. Coloque a tubulação de descarga na garrafa de coleta de resíduos.
   2. Ligue as bombas A, B, C e D. Regule a contrapressão até 3 bares, lentamente.
   3. Observe a estabilidade de cada bomba e verifique todas as juntas, tubulações e reatores em busca de qualquer vazamento de solvente.
   4. Observe a temperatura de entrada e saída da camisa de cada zona e a pressão de entrada em tempo real de cada bomba e verifique se elas estão dentro das faixas alvo.
   5. Pare as bombas A, B, C e D após 10 minutos de equilíbrio em estado estacionário.

3. Processamento de reação de fluxo contínuo

1. Coloque as tubulações de dosagem A, B, C e D nas bombas A, B, C e D, respectivamente. Coloque a tubulação de descarga na garrafa de coleta de resíduos.
2. Inicie as bombas A e B simultaneamente e registre o tempo. Ligue a bomba C após 30 s e a bomba D após 8 min.
3. Coloque a tubulação de descarga no recipiente coletor do produto após 10 minutos de equilíbrio em estado estacionário.
4. Observe e registre a temperatura de cada zona e a pressão de cada bomba.
5. Coloque a tubulação de dosagem B na alimentação E na conclusão do bombeamento da alimentação B.
6. Coloque a tubulação de descarga na garrafa de coleta de resíduos. Coloque as tubulações de dosagem A, C e D no frasco E de alimentação.
7. Pare as bombas A, B, C e D após 10 minutos do processo de lavagem.

4. Destilação de solventes orgânicos

1. Ajustar o valor de pH para 1-2 adicionando 4 M HCl ao recipiente de recolha do produto a 20-30 °C.
2. Separe a camada aquosa para um recipiente provisório.
   NOTA: Depois de adicionar 4 M HCl para ajustar o valor de pH, há duas camadas no recipiente. O produto foi acidificado em forma de sal cloridrato, que pode ser dissolvido na camada aquosa inferior, enquanto algumas impurezas apolares foram dissolvidas na camada heptana superior.
3. Ajustar o valor de pH da camada aquosa separada acima para 9-10 adicionando 20% de NaOH aquoso a 20-30 °C.
4. Adicionar éter metílico terc-butílico (5,4 L) ao recipiente acima referido.
5. Mexa a mistura por 10 minutos antes de deixar a mistura repousar por mais 10 minutos.
6. Particione a mistura entre a camada orgânica e a camada aquosa. Recolha a camada orgânica num recipiente e descarregue a camada aquosa no recipiente separador.
7. Adicionar éter metílico ter-butilo (4,6 L) ao recipiente separador.
8. Mexa a mistura por 10 minutos antes de deixar a mistura repousar por mais 10 minutos.
9. Particione a mistura entre a camada orgânica e a camada aquosa. Mantenha a camada orgânica no recipiente separador e recolha a camada aquosa no recipiente de resíduos.
10. Adicione a primeira parte da camada orgânica separada ao recipiente separador.
11. Lave a fase orgânica combinada com ácido cítrico a 4% até pH 4-5.
12. Particionar a mistura acima e transferir a camada orgânica para o equipamento de destilação.
13. Destilar os solventes orgânicos a 1 atm e 60 °C e, em seguida, destilar a vácuo (25 mmHg) a 60 °C para obter o produto.

Resultados

A reação do modelo é mostrada na Figura 2. A 2-metilpiridina-3-amina (composto 1 da Figura 2) foi escolhida como matéria-prima para o preparo de 2-metilpiridina-3-fluoreto (composto 3 da Figura 2) através da reação de Balz-Schiemann. Os parâmetros experimentais foram sistematicamente investigados variando a temperatura de reação e o tempo de residência. A ração A é 0,35 M 2-metilpiridina-3-amina em THF. Feed B...

Discussão

Um protocolo de fluxo contínuo da reação de Balz-Schiemann foi realizado com sucesso através de uma combinação de um reator de fluxo de micro-canal e um reator de fluxo misto dinamicamente. Esta estratégia apresenta várias vantagens em comparação com o processo em lote: (i) é mais segura com a formação controlada de sal de diazónio; ii) é mais receptivo a uma temperatura de reacção mais elevada, 10 °C versus -20 °C; e (iii) é mais eficiente sem isolamento do intermediário de diazônio, duas etapas em...

Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
2-Methylpyridin-3-amine	Raffles Pharmatech Co. Ltd	C2021236-SM5-H221538-008	HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5%
316L piston constant flow pump	Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd	DP-S200
BF3.Et2O	Whmall.com	B802217
Citric acid	Titan Technology Co., Ltd	G83162G
con.HCl	Foshang Xilong Huagong	1270110101601M
Dynamically mixed flow reactor	Autichem Ltd	DM500	316L reator with 500 mL of internal volume
Heptane	Shenzhen Huachang	HCH606	Water by KF ≤0.5%
Micro flow reactor	Corning Reactor Technology Co.,Ltd	G1 Galss AFR	Glass module with 9 mL of internal volume
PTFE piston constant flow pump	Sanotac China	MPF1002C
Sodium hydroxide	Foshang Xilong Huagong	1010310101700
tert-Butyl methyl ether	Titan Technology Co., Ltd	01153694
tert-Butyl nitrite	Whmall.com	XS22030900060
Tetrahydrofuran	Titan Technology Co., Ltd	1152930	Water by KF ≤0.5%