연속 유동 반응기에서 확장 가능한 Balz-Schiemann 반응 프로토콜

요약

Balz-Schiemann 반응을 통해 아릴 아민으로부터 아릴 플루오라이드를 합성하기 위해 상세한 확장 가능한 연속 흐름 프로토콜이 제시됩니다.

초록

방향족 불화물에 대한 수요는 제약 및 정밀 화학 산업에서 꾸준히 증가하고 있습니다. Balz-Schiemann 반응은 디아조늄 테트라플루오로보레이트 중간체의 제조 및 전환을 통해 아릴 아민으로부터 아릴 플루오라이드를 제조하는 간단한 전략입니다. 그러나 스케일 업 할 때 아릴 디아 조늄 염을 취급하는 데 상당한 안전 위험이 존재합니다. 위험을 최소화하기 위해, 우리는 효율적인 불소화를 촉진하면서 아릴 디아 조늄 염의 분리를 제거하는 킬로그램 규모로 성공적으로 수행 된 연속 흐름 프로토콜을 제시합니다. 디아조화 공정은 10°C에서 10분의 체류 시간으로 수행되었고, 이어서 60°C에서 5.4s의 체류 시간으로 약 70%의 수율로 불소화 공정을 수행하였다. 이 다단계 연속 흐름 시스템을 도입하여 반응 시간이 크게 단축되었습니다.

서문

Balz-Schiemann 반응은 용매 ^1,2없이 ArN₂⁺ BF₄^-를 가열하여 디아 조늄 그룹을 불소로 대체하는 고전적인 방법입니다. 이 반응은 다양한 아릴 아민 기질에 적용될 수 있으므로 제약 또는 정밀 화학 산업 ^2,3의 고급 중간체에 자주 사용되는 아릴 아민 합성에 일반적으로 적용 가능한 접근 방식입니다. 불행하게도, 가혹한 반응 조건은 종종 Balz-Schiemann 반응에 사용되며, 반응은 잠재적으로 폭발성 인 아릴 디아 조늄 염 ^4,5,6,7,8을 생성합니다. Balz-Schiemann 반응과 관련된 다른 과제는 열분해 공정 중 부산물의 형성과 적당한 수율입니다. 부산물 형성을 최소화하기 위해, 열 탈디아조화는 비극성 용매에서 또는 순수 디아조늄 염 ^9,10을 사용하여 수행될 수 있으며, 이는 아릴디자늄 염이 분리되어야 함을 의미한다. 그러나, 방향족 아민의 디아 조화는 일반적으로 발열 및 빠르며, 이는 특히 대규모 생산에서 폭발성 디아 조늄 염의 분리와 관련된 위험이다.

최근 몇 년 동안 연속 유동 합성 기술은 Balz-Schiemann 반응^11,12와 관련된 안전 문제를 극복하는 데 도움이 되었습니다. 아릴-클로라이드, 5-아조디스 및 클로로술포닐화에 대한 위치 파라에서 탈아미노화를 위한 연속 마이크로반응기를 사용하는 방향족 아민의 디아조화의 몇 가지 예가 있지만, 이러한 기여는 실험실 규모 13,14,15,16,17에서만 보고되었습니다. Yu와 동료들은 아릴 플루오라이드¹⁸의 합성을 위한 연속 킬로 스케일 공정을 개발했습니다. 그들은 흐름 시스템의 향상된 열과 질량 전달이 디아조화 과정과 불소화 과정 모두에 도움이 될 것임을 보여주었습니다. 그러나 그들은 두 개의 개별 연속 흐름 반응기를 사용했습니다. 따라서, 디아조화 및 열분해 공정은 별도로 조사되었다. Buchwald와 동료¹⁹에 의해 추가 기여가 발표되었는데, 여기서 그들은 제품 형성이 SN2Ar 또는 SN1 메커니즘을 통해 진행된다면, 불소 공급원의 농도를 증가시킴으로써 수율이 향상 될 수 있다는 가설을 제시했다. 그들은 디아조늄 염이 연속적이고 제어된 방식으로 생성되고 소비되는 흐름-연속 교반 탱크 반응기(CSTR) 하이브리드 공정을 개발했습니다. 그러나 CSTR의 열 및 물질 전달 효율은 튜브 유동 반응기로서 충분하지 않으며 대규모 생산에서 폭발성 디아 조늄 염과 함께 대형 CSTR을 사용할 것으로 기대할 수 없습니다. 그 후, Naber와 동료들은 2,6- 디 아미노 퓨린²⁰으로부터 2- 플루오로 아데닌을 합성하는 완전 연속 유동 공정을 개발했습니다. 그들은 발열 Balz-Schiemann 반응이 연속 흐름 방식으로 제어하기가 더 쉽고 유동 반응기의 튜브 치수가 열 전달 및 온도 제어 측면에 영향을 미친다는 것을 발견했습니다. 그러나 튜브 반응기의 확장 효과는 주목할 만하며 유기 용매에 대한 극성 아릴 디아 조늄 염의 열악한 용해도는 막힘 위험에 직면 한 정적 튜브 반응기에 문제가됩니다. 놀라운 진전이 이루어졌음에도 불구하고 대규모 Balz-Schiemann 반응과 관련된 몇 가지 문제가 여전히 있습니다. 따라서, 아릴-플루오라이드에 대한 신속하고 확장 가능한 접근을 제공하는 개선된 프로토콜의 개발은 여전히 중요하다.

대규모 Balz-Schiemann 반응 처리와 관련된 과제는 다음과 같습니다 : (i) 짧은 기간 동안 축적 된 디아 조늄 중간체의 열 불안정성²¹; (ii) 긴 처리 시간; 및 (iii) 불균일한 가열 또는 디아조늄 플루오로보레이트 내의 물의 존재로 인해 제어불가능한 열분해 및 증가된 부산물 형성이 유발된다(^22,23). 추가적으로 (iv) 일부 유동 처리 모드에서, 디아조늄 중간체의 단리는 그의 낮은 용해도(¹⁴)로 인해 여전히 요구되며, 이는 이어서 제어되지 않은 속도 분해 반응으로 공급된다. 다량의 인라인 디아조늄염을 취급할 위험은 피할 수 없습니다. 따라서, 상기 언급된 문제점을 해결하고 불안정한 디아조늄 종의 축적 및 단리를 모두 피하기 위한 연속 유동 전략을 개발하는 데 상당한 이점이 있다.

의약품에서 본질적으로 더 안전한 화학 물질 생산을 확립하기 위해 우리 그룹은 다단계 연속 흐름 기술에 중점을 두었습니다. 이 연구에서 우리는이 기술을 킬로그램 규모의 Balz-Schiemann 합성에 적용하여 아릴 디아 조늄 염의 분리를 제거하는 동시에 효율적인 불소화를 촉진합니다.

프로토콜

주의 : 물질 안전 보건 자료 (MSDS)에 따라 관련 물질의 적절한 화학 물질 취급을 위해 여기에 설명 된 화학 물질의 특성과 독성을주의 깊게 확인하십시오. 사용 된 화학 물질 중 일부는 건강에 해롭기 때문에 특별한주의를 기울여야합니다. 흡입 및 이러한 물질의 피부 접촉을 피하십시오. 전체 과정에서 적절한 PPE를 착용하십시오.

1. 연속 유동 프로토콜을 위한 사료 준비

1. BF₃ 구매 · Et₂O 농도 8.1 mmol / mL. 유리병에 BF₃· 2.5kg의 라벨을 붙입니다. Et₂O 피드 A로.
2. 피드 B로서 기질 1의 용액을 준비하고, 기계적 교반기를 사용하여 깨끗한 50L 용기에 12.7L의 테트라히드로푸란(THF)을 첨가한다. 교반기를 150rpm으로 시작한 다음 위의 용기에 2- 메틸 피리딘 -3- 아민 (0.5kg)을 조심스럽게 첨가하십시오. 육안으로 완전히 용해되는지 확인하십시오. 그런 다음 교반기를 멈추고 용액을 용기에 옮기고 Feed A로 표시합니다.
   알림: THF의 칼 피셔(KF) 반응의 수분 함량이 0.5% w/w 미만인지 확인하십시오. 수분 함량은 가수 분해 된 OH Imp-1과 같은 부산물의 생성에 영향을 미칩니다. 따라서, 무수 THF를 사용하였다. 반응 혼합물의 수분 함량이 1 % 이상이면 부산물 비율이 최대 5 %까지 증가합니다. 수분 함량이 <0.5 % 인 THF는 무수 THF 표준을위한 것이 아니라 일반 표준입니다.
3. 피드 C로 tert- 부틸 아질산염 용액을 준비하십시오. 기계적 교반기가있는 깨끗한 50L 용기에 10.7L의 THF를 첨가하십시오. 적당한 rpm으로 교반기를 시작하고 위의 용기에 tert- 부틸 아질산염 (0.53kg)을 첨가하십시오. 10 분 동안 저어줍니다. 그런 다음 용액을 용기에 옮기고 Feed C로 레이블을 지정합니다.
4. 25L 헵탄이 함유 된 용기에 Feed D로 라벨을 붙입니다.
   알림: 헵탄의 KF 반응에 대한 수분 함량이 0.5% 미만인지 확인하십시오. 이 프로토콜에서 헵탄이하는 두 가지 역할이 있습니다 : i) 디아 조늄 분해 과정에서 가스 스트림을 늦출 수있는 디아 조늄 염 슬러리를 희석하는 것; 및 ii) 제1 단계 분리 동안 증류 공정에서 비극성 불순물을 제거한다.
5. 2L의 THF가 담긴 용기에 세척액으로 사용될 Feed E로 라벨을 붙입니다.

2. 연속 흐름 장비 설정

1. 내부 반응 부피가 9mL인 마이크로플로우 반응기 모듈 2개, 내부 반응 부피가 500mL인 동적 혼합 튜브 반응기 1개, PTFE 펌프 헤드가 있는 정유량 펌프 1개, 316L 펌프 헤드가 있는 정유량 펌프 3개를 준비합니다.
2. 그림 1에 표시된 프로세스 흐름서에 따라 장비를 조립하십시오. 사용하기 전에 펌프, 파이프라인 및 유동 반응기 사이의 모든 연결부의 기계적 무결성을 확인하십시오.
3. 펌프의 경우 다음 유속을 설정하십시오 : 펌프 A를 23.8 mL / 분; 펌프 B 3.4 mL / 분; 펌프 C 22.8 mL / 분; D를 50mL/분으로 펌핑합니다.
4. 예비혼합 및 디아조늄염 형성 영역의 재킷 출구 온도를 -5°C로 설정하고 열분해 영역의 재킷 출구 온도를 60°C로 설정하여 온도 조절을 유지합니다.
5. 장비 안전 점검 및 누출 테스트를 위해 다음 단계를 수행하십시오.
   1. 펌프 A, B, C 및 D의 도징 파이프 라인을 Feed E 병에 넣습니다. 배출 파이프 라인을 폐기물 수집 병에 넣습니다.
   2. 펌프 A, B, C 및 D를 시동하십시오. 배압을 최대 3 bar까지 천천히 조절하십시오.
   3. 각 펌프의 안정성을 관찰하고 모든 조인트, 파이프라인 및 반응기에 용매 누출이 있는지 확인하십시오.
   4. 각 구역의 재킷 입구 및 출구 온도와 각 펌프의 실시간 입구 압력을 관찰하고 목표 범위 내에 있는지 확인하십시오.
   5. 펌프 A, B, C, D는 정상 상태 평형 10분 후에 중지합니다.

3. 연속 유동 반응 처리

1. 도징 파이프라인 A, B, C, D를 각각 펌프 A, B, C, D에 배치합니다. 배출 파이프 라인을 폐기물 수집 병에 넣습니다.
2. 펌프 A와 B를 동시에 시작하고 시간을 기록하십시오. 30초 후에 펌프 C를 시작하고 8분 후에 펌프 D를 시작합니다.
3. 배출 파이프 라인을 10 분의 정상 상태 평형 후에 제품 수집 용기에 놓습니다.
4. 각 구역의 온도와 각 펌프의 압력을 관찰하고 기록하십시오.
5. 피드 B 펌핑이 완료되면 도징 파이프라인 B를 피드 E에 배치합니다.
6. 배출 파이프 라인을 폐기물 수집 병에 넣습니다. 도징 파이프라인 A, C 및 D를 피드 E 병에 넣습니다.
7. 세척 과정 10분 후에 펌프 A, B, C, D를 중지하십시오.

4. 유기 용매의 증류

1. 20-30 °C에서 생성물 수집 용기에 4 M HCl을 첨가하여 pH 값을 1-2로 조정하십시오.
2. 수성 층을 중간 용기로 분리한다.
   알림: pH 값을 조정하기 위해 4M HCl을 추가한 후 용기에 두 개의 층이 있습니다. 생성물은 하부 수층에 용해 될 수있는 염산염 형태로 산성화 된 반면, 일부 비극성 불순물은 상부 헵탄 층에 용해되었다.
3. 상기 분리된 수성층의 pH값을 20-30°C에서 20% NaOH 수용액을 첨가하여 9-10으로 조정한다.
4. 위의 용기에 tert- 부틸 메틸 에테르 (5.4 L)를 첨가하십시오.
5. 혼합물을 10분 동안 저어준 후 혼합물을 10분 더 방치합니다.
6. 혼합물을 유기층과 수성층 사이에 분할한다. 유기 층을 용기에 모으고 수성 층을 분리기 용기로 배출합니다.
7. 테르 부틸 메틸 에테르 (4.6 L)를 분리기 용기에 첨가하십시오.
8. 혼합물을 10분 동안 저어준 후 혼합물을 10분 더 방치합니다.
9. 혼합물을 유기층과 수성층 사이에 분할한다. 유기층을 분리기 용기에 보관하고 수성 층을 폐기물 용기에 모은다.
10. 분리 된 유기층의 첫 번째 부분을 분리기 용기에 첨가한다.
11. 합한 유기상을 4% 시트르산으로 pH 4-5로 세척한다.
12. 위의 혼합물을 분할하고 유기층을 증류 장비로 옮깁니다.
13. 유기 용매를 1 atm 및 60°C에서 증류한 다음, 60°C에서 진공 증류(25 mmHg)하여 생성물을 얻었다.

결과

모델 반응은 그림 2에 나와 있습니다. 2-메틸피리딘-3-아민(도 2의 화합물 1)을 출발물질로 선택하여 발츠-쉬만 반응을 통해 2-메틸피리딘-3-플루오라이드(도 2의 화합물 3)를 제조하였다. 실험 파라미터를 다양한 반응 온도 및 체류 시간에 의해 체계적으로 조사하였다. 사료 A는 THF 중 0.35 M 2-메틸피리딘-3-아민이다. 피드 B는 순...

토론

Balz-Schiemann 반응의 연속 유동 프로토콜은 마이크로 채널 유동 반응기와 동적 혼합 유동 반응기의 조합을 통해 성공적으로 수행되었습니다. 이 전략은 배치 공정과 비교하여 몇 가지 장점을 특징으로합니다 : (i) 제어 된 디아 조늄 염 형성으로 더 안전합니다. (ii) -20°C 대 10°C의 더 높은 반응 온도에 더 적합하고; 및 (iii) 디아조늄 중간체의 단리 없이, 하나의 연속 공정에서 두 단계가 더 효율적이다...

자료

Name	Company	Catalog Number	Comments
2-Methylpyridin-3-amine	Raffles Pharmatech Co. Ltd	C2021236-SM5-H221538-008	HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5%
316L piston constant flow pump	Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd	DP-S200
BF3.Et2O	Whmall.com	B802217
Citric acid	Titan Technology Co., Ltd	G83162G
con.HCl	Foshang Xilong Huagong	1270110101601M
Dynamically mixed flow reactor	Autichem Ltd	DM500	316L reator with 500 mL of internal volume
Heptane	Shenzhen Huachang	HCH606	Water by KF ≤0.5%
Micro flow reactor	Corning Reactor Technology Co.,Ltd	G1 Galss AFR	Glass module with 9 mL of internal volume
PTFE piston constant flow pump	Sanotac China	MPF1002C
Sodium hydroxide	Foshang Xilong Huagong	1010310101700
tert-Butyl methyl ether	Titan Technology Co., Ltd	01153694
tert-Butyl nitrite	Whmall.com	XS22030900060
Tetrahydrofuran	Titan Technology Co., Ltd	1152930	Water by KF ≤0.5%