Ein skalierbares Balz-Schiemann-Reaktionsprotokoll in einem kontinuierlichen Durchflussreaktor

Zusammenfassung

Ein detailliertes, skalierbares kontinuierliches Durchflussprotokoll wird vorgestellt, um ein Arylfluorid aus einem Arylamin durch die Balz-Schiemann-Reaktion zu synthetisieren.

Zusammenfassung

Die Nachfrage nach aromatischen Fluoriden in der pharmazeutischen und feinchemischen Industrie steigt stetig. Die Balz-Schiemann-Reaktion ist eine einfache Strategie zur Herstellung von Arylfluoriden aus Arylaminen durch die Herstellung und Umwandlung von Diazoniumtetrafluoroborat-Zwischenprodukten. Bei der Handhabung der Aryldiazoniumsalze beim Scale-up bestehen jedoch erhebliche Sicherheitsrisiken. Um die Gefahr zu minimieren, präsentieren wir ein kontinuierliches Durchflussprotokoll, das erfolgreich im Kilogramm-Maßstab durchgeführt wurde, das die Isolierung von Aryldiazoniumsalzen eliminiert und gleichzeitig eine effiziente Fluorierung ermöglicht. Der Diazotisierungsprozess wurde bei 10 °C mit einer Verweilzeit von 10 min durchgeführt, gefolgt von einem Fluorierungsprozess bei 60 °C mit einer Verweilzeit von 5,4 s bei ca. 70% Ausbeute. Die Reaktionszeit wurde durch die Einführung dieses mehrstufigen kontinuierlichen Durchflusssystems drastisch reduziert.

Einleitung

Die Balz−Schiemann-Reaktion ist eine klassische Methode, um die Diazoniumgruppe durch Fluor durch Erhitzen von_ArN2⁺_BF4⁻ ohne Lösungsmittel ^1,2 zu ersetzen. Die Reaktion kann auf eine Vielzahl von Arylaminsubstraten angewendet werden, was sie zu einem allgemein anwendbaren Ansatz zur Synthese von Arylaminen macht, die häufig für fortgeschrittene Zwischenprodukte in der pharmazeutischen oder feinchemischen Industrie verwendet werden ^2,3. Leider werden bei der Balz-Schiemann-Reaktion häufig raue Reaktionsbedingungen verwendet, bei denen potentiell explosive Aryldiazoniumsalze 4,5,6,7,8 entstehen. Weitere Herausforderungen bei der Balz-Schiemann-Reaktion sind die Bildung von Nebenprodukten während des thermischen Zersetzungsprozesses und deren geringe Ausbeute. Um die Nebenproduktbildung zu minimieren, kann die thermische Dediazotisierung in unpolaren Lösungsmitteln oder unter Verwendung von reinen Diazoniumsalzen ^9,10 durchgeführt werden, was bedeutet, dass die Aryldizaniumsalze isoliert werden sollten. Die Diazotisierung von aromatischen Aminen ist jedoch in der Regel exotherm und schnell, was ein Risiko darstellt, das mit der Isolierung des explosiven Diazoniumsalzes verbunden ist, insbesondere in der Großproduktion.

In den letzten Jahren haben kontinuierliche Strömungssynthesetechnologien dazu beigetragen, die Sicherheitsprobleme im Zusammenhang mit den Balz-Schiemann-Reaktionen^{zu überwinden 11,12}. Obwohl es einige Beispiele für die Diazotisierung von aromatischen Aminen unter Verwendung kontinuierlicher Mikroreaktoren zur Desaminierung an Positionen para zu Arylchloriden, 5-Azofarbes und Chlorsulfonylierung gibt, wurden diese Beiträge nur im Labormaßstab 13,14,15,16,17 berichtet. Yu und seine Mitarbeiter entwickelten ein kontinuierliches Verfahren im Kilomaßstab zur Synthese von Arylfluoriden¹⁸. Sie haben gezeigt, dass die verbesserte Wärme- und Stoffübertragung eines Strömungssystems sowohl dem Diazotisierungsprozess als auch dem Fluorierungsprozess zugute kommen würde. Sie verwendeten jedoch zwei getrennte Durchlaufreaktoren; Daher wurden die Diazotisierungs- und thermischen Zersetzungsprozesse getrennt untersucht. Ein weiterer Beitrag wurde von Buchwald und Mitarbeitern¹⁹ veröffentlicht, in dem sie die Hypothese aufstellten, dass, wenn die Produktbildung durch den SN2Ar- oder SN1-Mechanismus verläuft, die Ausbeute durch eine Erhöhung der Konzentration der Fluoridquelle verbessert werden kann. Sie entwickelten einen Flow-to-Continuous-Rührkesselreaktor (CSTR) Hybridprozess, bei dem die Diazoniumsalze kontinuierlich und kontrolliert erzeugt und verbraucht werden. Die Wärme- und Stoffübertragungseffizienz eines CSTR ist jedoch nicht gut genug als ein Rohrdurchflussreaktor, und es ist nicht zu erwarten, dass ein großer CSTR mit explosiven Diazoniumsalzen in der Großproduktion eingesetzt wird. Anschließend entwickelten Naber und Mitarbeiter ein vollständig kontinuierliches Fließverfahren zur Synthese von 2-Fluoradenin aus 2,6-Diaminopurin²⁰. Sie fanden heraus, dass die exotherme Balz-Schiemann-Reaktion im kontinuierlichen Durchfluss leichter zu kontrollieren war und dass die Schlauchabmessungen des Strömungsreaktors die Aspekte der Wärmeübertragung und Temperaturregelung beeinflussen würden - ein Rohrreaktor mit großen Abmessungen zeigt eine positive Verbesserung. Der vergrößerte Effekt des Rohrreaktors wird jedoch bemerkenswert sein, und die schlechte Löslichkeit des polaren Aryldiazoniumsalzes in organischen Lösungsmitteln ist für statische Rohrreaktoren, die einem Verstopfungsrisiko ausgesetzt sind, problematisch. Obwohl bemerkenswerte Fortschritte erzielt wurden, gibt es immer noch einige Probleme im Zusammenhang mit großräumigen Balz-Schiemann-Reaktionen. Daher ist die Entwicklung eines verbesserten Protokolls, das einen schnellen und skalierbaren Zugang zu Arylfluoriden ermöglicht, nach wie vor von Bedeutung.

Zu den Herausforderungen, die mit der großtechnischen Verarbeitung der Balz-Schiemann-Reaktion verbunden sind, gehören die folgenden:(i) die thermische Instabilität eines akkumulierten Diazonium-Zwischenprodukts über einen kurzen Zeitraum²¹; ii) die langen Bearbeitungszeiten; und (iii) die ungleichmäßige Erwärmung oder das Vorhandensein von Wasser im Diazoniumfluoroborat, was zu einer unkontrollierbaren thermischen Zersetzung und einer erhöhten Nebenproduktbildung führt^22,23. Zusätzlich (iv) ist in einigen Fließverarbeitungsmodi aufgrund seiner geringen Löslichkeit¹⁴ immer noch eine Isolierung des Diazonium-Zwischenprodukts erforderlich, das dann in eine unkontrollierte Zersetzungsreaktion eingespeist wird. Das Risiko, mit einer großen Menge Inline-Diazoniumsalz umzugehen, lässt sich nicht vermeiden. Daher ist es von erheblichem Nutzen, eine kontinuierliche Flussstrategie zu entwickeln, um die oben genannten Probleme zu lösen und sowohl die Akkumulation als auch die Isolierung der instabilen Diazoniumspezies zu vermeiden.

Um eine inhärent sicherere Produktion von Chemikalien in Pharmazeutika zu etablieren, hat sich unsere Gruppe auf die mehrstufige kontinuierliche Durchflusstechnologie konzentriert. In dieser Arbeit wenden wir diese Technologie auf die Balz-Schiemann-Synthese im Kilogramm-Maßstab an, so dass die Isolierung von Aryldiazoniumsalzen eliminiert wird und gleichzeitig eine effiziente Fluorierung ermöglicht wird.

Protokoll

VORSICHT: Prüfen Sie sorgfältig die Eigenschaften und Toxizitäten der hier beschriebenen Chemikalien auf den sachgerechten Umgang mit dem jeweiligen Material gemäß den Sicherheitsdatenblättern (MSDS). Einige der verwendeten Chemikalien sind gesundheitsschädlich und erfordern besondere Vorsicht. Vermeiden Sie das Einatmen und den Kontakt mit der Haut dieser Materialien. Bitte tragen Sie während des gesamten Prozesses die richtige PSA.

1. Vorbereitung von Futtermitteln für das kontinuierliche Durchflussprotokoll

1. BF₃· _Et2Omit einer Konzentration von 8,1 mmol/ml. Etikettieren Sie die Glasflasche mit 2,5 kg BF₃· Et₂O als Futter A.
2. Bereiten Sie eine Lösung von Substrat 1 als Zuführung B vor. Geben Sie 12,7 l Tetrahydrofuran (THF) in ein sauberes 50-Liter-Gefäß mit einem mechanischen Rührer. Starten Sie den Rührer bei 150 U/min und geben Sie dann 2-Methylpyridin-3-amin (0,5 kg) vorsichtig in das obige Gefäß. Prüfen Sie visuell auf vollständige Auflösung. Stoppen Sie dann den Rührer und füllen Sie die Lösung in einen Behälter um und kennzeichnen Sie sie als Feed A.
   HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass der Wassergehalt bei der Karl-Fischer-Reaktion (KF) von THF unter 0,5 Gew.-% liegt. Der Wassergehalt beeinflusst die Entstehung von Nebenprodukten, wie z.B. hydrolysiertes OH Imp-1; Daher wurde wasserfreies THF verwendet. Wenn der Wassergehalt des Reaktionsgemisches über 1% liegt, erhöht sich der Nebenproduktanteil auf bis zu 5%. THF mit einem Wassergehalt von <0,5% ist ein normaler Standard, nicht streng genommen für den wasserfreien THF-Standard.
3. Bereiten Sie eine Lösung von tert-Butylnitrit als Zulauf C vor. Geben Sie 10,7 l THF in ein sauberes 50-Liter-Gefäß mit einem mechanischen Rührer. Starten Sie den Rührer mit mäßiger Drehzahl und geben Sie tert-Butylnitrit (0,53 kg) in das obige Gefäß. 10 Min. umrühren. Dann füllen Sie die Lösung in einen Behälter um und etikettieren Sie sie als Feed C.
4. Kennzeichnen Sie einen Behälter mit 25 Liter Heptan als Feed D.
   HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass der Wassergehalt bei der KF-Reaktion von Heptan unter 0,5% liegt. Es gibt zwei Rollen, die Heptan in diesem Protokoll spielt: i) um die Diazoniumsalzschlämme zu verdünnen, die den Gasstrom während des Diazoniumzersetzungsprozesses verlangsamen können; und ii) unpolare Verunreinigungen im Destillationsprozess während der erstmaligen Phasentrennung zu entfernen.
5. Kennzeichnen Sie einen Behälter mit 2 l THF als Feed E, der als Waschlösung verwendet wird.

2. Einrichtung der Durchflussanlage

1. Bereiten Sie zwei Module eines Mikrostromreaktors mit 9 mL internem Reaktionsvolumen, eines dynamischen Mischrohrreaktors mit 500 mL internem Reaktionsvolumen, einer Konstantstrompumpe mit einem PTFE-Pumpenkopf und drei Konstantstrompumpen mit einem 316 L Pumpenkopf vor.
2. Montieren Sie die Ausrüstung gemäß dem in Abbildung 1 gezeigten Prozessfließschema. Überprüfen Sie vor dem Gebrauch die mechanische Unversehrtheit aller Verbindungen zwischen Pumpen, Rohrleitungen und Durchflussreaktoren.
3. Stellen Sie für die Pumpen die folgenden Durchflussraten ein: Pumpe A bei 23,8 ml/min; Pumpe B bei 3,4 ml/min; Pumpe C bei 22,8 ml/min; und Pumpe D bei 50 ml/min.
4. Die Temperaturregelung wird aufrechterhalten, indem die Mantelaustrittstemperatur der Vormisch- und Diazoniumsalzbildungszone auf -5 °C und die Mantelaustrittstemperatur der thermischen Zersetzungszone auf 60 °C eingestellt wird.
5. Führen Sie die folgenden Schritte aus, um eine Sicherheitsprüfung und eine Dichtheitsprüfung durchzuführen.
   1. Legen Sie die Dosierleitungen der Pumpen A, B, C und D in die Feed E-Flasche. Legen Sie die Austragsleitung in die Abfallsammelflasche.
   2. Starten Sie die Pumpen A, B, C und D. Regulieren Sie den Gegendruck langsam auf bis zu 3 bar.
   3. Beobachten Sie die Stabilität jeder Pumpe und überprüfen Sie alle Verbindungen, Rohrleitungen und Reaktoren auf Lösungsmittelleckagen.
   4. Beobachten Sie die Einlass- und Austrittstemperatur des Mantels jeder Zone und den Echtzeit-Eingangsdruck jeder Pumpe und prüfen Sie, ob sie innerhalb der Zielbereiche liegen.
   5. Stoppen Sie die Pumpen A, B, C und D nach 10 Minuten im stationären Gleichgewicht.

3. Kontinuierliche Fließreaktionsverarbeitung

1. Platzieren Sie die Dosierleitungen A, B, C und D in den Pumpen A, B, C und D. Legen Sie die Austragsleitung in die Abfallsammelflasche.
2. Starten Sie die Pumpen A und B gleichzeitig und zeichnen Sie die Zeit auf. Starten Sie die Pumpe C nach 30 s und die Pumpe D nach 8 min.
3. Legen Sie die Entleerungsleitung nach 10 Minuten stationärem Gleichgewicht in den Produktauffangbehälter.
4. Beobachten und notieren Sie die Temperatur jeder Zone und den Druck jeder Pumpe.
5. Platzieren Sie die Dosierleitung B nach Abschluss der Pumpvorgänge von Feed B in Feed E.
6. Legen Sie die Austragsleitung in die Abfallsammelflasche. Legen Sie die Dosierleitungen A, C und D in die Feed E-Flasche.
7. Stoppen Sie die Pumpen A, B, C und D nach 10 Minuten des Waschvorgangs.

4. Destillation organischer Lösungsmittel

1. Der pH-Wert wird auf 1-2 eingestellt, indem 4 M HCl in das Produktauffanggefäß bei 20-30 °C gegeben werden.
2. Die wässrige Schicht wird von einem Zwischengefäß getrennt.
   HINWEIS: Nach Zugabe von 4 M HCl zur Einstellung des pH-Wertes befinden sich zwei Schichten im Gefäß. Das Produkt wurde in Form von Hydrochloridsalz angesäuert, das in der unteren wässrigen Schicht gelöst werden kann, während einige unpolare Verunreinigungen in der oberen Heptanschicht gelöst wurden.
3. Der pH-Wert der oben abgetrennten wässrigen Schicht wird durch Zugabe von 20 % NaOH wässrig bei 20-30 °C auf 9-10 eingestellt.
4. Tert-Butylmethylether (5,4 l) wird in das obige Gefäß gegeben.
5. Rühren Sie die Mischung für 10 Minuten um, bevor Sie die Mischung für weitere 10 Minuten stehen lassen.
6. Das Gemisch wird zwischen der organischen Schicht und der wässrigen Schicht aufgeteilt. Die organische Schicht wird in einem Behälter gesammelt und die wässrige Schicht in das Separatorgefäß abgegeben.
7. Ter-Butylmethylether (4,6 l) in das Separatorgefäß geben.
8. Rühren Sie die Mischung für 10 Minuten um, bevor Sie die Mischung für weitere 10 Minuten stehen lassen.
9. Das Gemisch wird zwischen der organischen Schicht und der wässrigen Schicht aufgeteilt. Bewahren Sie die organische Schicht im Separatorgefäß auf und sammeln Sie die wässrige Schicht im Abfallbehälter.
10. Geben Sie den ersten Teil der abgetrennten organischen Schicht in das Separatorgefäß.
11. Waschen Sie die gebundene organische Phase mit 4% Zitronensäure auf einen pH-Wert von 4-5.
12. Teilen Sie die obige Mischung auf und übertragen Sie die organische Schicht in die Destillationsanlage.
13. Die organischen Lösungsmittel werden bei 1 atm und 60 °C destilliert und anschließend bei 60 °C im Vakuum destilliert (25 mmHg), um das Produkt zu erhalten.

Ergebnisse

Die Modellreaktion ist in Abbildung 2 dargestellt. 2-Methylpyridin-3-amin (Verbindung 1 in Figur 2) wurde als Ausgangsmaterial zur Herstellung von 2-Methylpyridin-3-fluorid (Verbindung 3 in Figur 2) über die Balz-Schiemann-Reaktion gewählt. Die experimentellen Parameter wurden systematisch durch Variation von Reaktionstemperatur und Verweilzeit untersucht. Zuführung A ist 0,35 M 2-Methylpyridin-3-amin in THF. Futter B is...

Diskussion

Ein kontinuierliches Strömungsprotokoll der Balz-Schiemann-Reaktion wurde erfolgreich durch eine Kombination aus einem Mikrokanal-Durchflussreaktor und einem dynamisch gemischten Strömungsreaktor durchgeführt. Diese Strategie bietet mehrere Vorteile gegenüber dem Batch-Verfahren: (i) Es ist sicherer mit kontrollierter Diazoniumsalzbildung; ii) es ist besser für eine höhere Reaktionstemperatur von 10 °C gegenüber -20 °C geeignet; und (iii) es ist effizienter ohne Isolierung des Diazonium-Zwischenprodukts, zwei Sc...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
2-Methylpyridin-3-amine	Raffles Pharmatech Co. Ltd	C2021236-SM5-H221538-008	HPLC: >98%, Water by KF ≤0.5%
316L piston constant flow pump	Oushisheng (Beijing) Technology Co.,Ltd	DP-S200
BF3.Et2O	Whmall.com	B802217
Citric acid	Titan Technology Co., Ltd	G83162G
con.HCl	Foshang Xilong Huagong	1270110101601M
Dynamically mixed flow reactor	Autichem Ltd	DM500	316L reator with 500 mL of internal volume
Heptane	Shenzhen Huachang	HCH606	Water by KF ≤0.5%
Micro flow reactor	Corning Reactor Technology Co.,Ltd	G1 Galss AFR	Glass module with 9 mL of internal volume
PTFE piston constant flow pump	Sanotac China	MPF1002C
Sodium hydroxide	Foshang Xilong Huagong	1010310101700
tert-Butyl methyl ether	Titan Technology Co., Ltd	01153694
tert-Butyl nitrite	Whmall.com	XS22030900060
Tetrahydrofuran	Titan Technology Co., Ltd	1152930	Water by KF ≤0.5%