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摘要

我们描述的方法, 以建立一个实验模型的饮食诱导代谢综合征 (大都会) 的家兔使用高脂肪, 高蔗糖的饮食。动物发育为中央性肥胖症、轻度高血压、糖尿病前和血脂紊乱, 从而再现了人类大都会的主要成分。这种慢性模式将允许获取疾病进展的基础机制知识。

摘要

近年来, 由于久坐的生活方式和不健康的饮食习惯的增加, 肥胖和代谢综合征已经成为公共卫生和临床实践的一个日益严重的问题。由于动物模型, 基础研究可以调查病理过程的机制, 如大都会。在这里, 我们描述的方法, 以建立实验兔模型的饮食诱导的大都会和它的评估。经过一段时间的驯化, 动物饲养高脂肪 (10% 氢化椰子油和5% 猪油), 高蔗糖 (15% 蔗糖溶于水) 饮食28周。在此期间, 进行了几项实验程序, 以评估各组的不同组成部分: 形态学和血压测量, 葡萄糖耐受性测定, 并分析了几种血浆标记物。在实验期结束时, 动物发育为中央性肥胖症、轻度高血压、前糖尿病和血脂异常, 低密度脂蛋白, 高 LDL, 并增加甘油三酯 (TG) 水平, 从而再现人类大都会的主要成分。这种慢性模型允许新的观点, 以了解疾病进展的基本机制, 检测的基础和临床标志, 使病人的识别风险, 甚至测试新的治疗治疗这种复杂病理的方法。

引言

由于久坐的生活方式和不健康的饮食习惯的增加, 肥胖和代谢综合征 (大都会) 已经成为公共卫生和临床实践的一个日益严重的问题, 因为1。有几个大都会的定义, 但他们大多描述它作为一个集群的心血管和新陈代谢的变化, 如腹部肥胖, 降低高密度脂蛋白和高 LDL 胆固醇, 甘油三酯, 葡萄糖不耐受和高血压2 ,3,4。诊断要求这五标准中有三是存在的。

由于动物模型, 基础研究已经能够调查的机制, 如病理过程, 如大都会。已经使用了几种动物模型, 但最重要的是, 选择模型再现人类病理学的主要临床表现 (图 1)。有了这个目的, 被认为类似人类的动物模型, 主要是犬和猪, 已经开发 (见 Verkest5和张 & Lerman6进行审查)。然而, 由于狗的动脉粥样硬化或高血糖的发展, 犬的模型不显示所有的组成部分, 由于饮食是可疑的5。猪模型呈现出与人类最具解剖学和生理上的相似性, 从而为阐明大鼠的机制提供了重要的预测能力, 但其维护和实验过程的复杂性使得使用这个模型非常劳力密集和昂贵的6。

另一方面, 鼠类模型 (鼠和鼠), 饮食诱导自发和转基因, 已广泛用于研究肥胖, 高血压和大都会, 其病理结果在不同的器官和系统 (见黄et 。7进行审阅)。虽然这些模型的使用比狗或猪更实惠, 但它们有重要的缺点。事实上, 根据菌株的不同, 动物会发展出一些组, 而其他如高血压、高血糖和 hyperinsulinemia 则缺席7。此外, 大都会的主要成分之一, 肥胖, 在一些转基因菌株, 不仅取决于与饮食相关的因素, 而是表明, 一些动物变得肥胖与正常或甚至减少食物摄入量8。最后, 小鼠和大鼠显示胆固醇酯转运蛋白 (CETP) 的自然缺陷, 并以高密度脂蛋白为主要的胆固醇转运手段, 使其对动脉粥样硬化的发展具有相对的抵抗力。这是一个重要的区别, 脂代谢与人, 谁表达 CETP 和运输他们的胆固醇主要在 LDL9。

相反, 实验兔子代表了大动物和啮齿动物实验模型之间的中间阶段。因此, 兔子可以很容易地提交到不同类型的协议, 对人员和维护的最低要求, 比较大的动物模型更容易在实验过程中处理。此外, 据报道, 喂养高脂肪饮食的兔子有类似的血流动力学和神经体液的变化, 肥胖的人 8, 10, 11.注意, 关于脂质代谢, 兔子有丰富的 CETP 在血浆和他们的脂蛋白配置文件是 LDL 丰富的12, 这也类似于人类。此外, 兔子非常迅速地发展高脂血症, 因为作为食草动物, 他们非常敏感的膳食脂肪13。

figure-introduction-1738
图 1: 对大都会动物模型的比较.参见 Verkest5、张和 Lerman6和黄et 等。7进行审阅。"" 表示优势, "" 表示劣势.figure-introduction-1989figure-introduction-2054*有争议, 取决于研究, 如卡罗尔等所指出的**。8, 一些转基因菌株在食物摄入量之外就变得肥胖。化学合成: 胆固醇酯转运蛋白。GTT: 葡萄糖耐受性试验。请单击此处查看此图的较大版本.

为了阐明大鼠在不同器官和系统中产生的病理重塑的基本机制, 并了解这一复杂的病理学, 选择一个重现主要成分的实验模型。人类大都会是必不可少的。由于它与人类生理的相似性以及在慢性协议和测量中的使用负担能力, 兔子可以提供许多优势。在这条线, 很少有饮食诱导的兔子模型使用高脂肪和高蔗糖饮食已使用14,15、16、17、18、19 (表 1) 和一个在与器官重塑有关的表型时, 对大都会不同成分的表征具有重要意义。因此, 本文的主要目的是描述建立饮食诱导的大鼠大鼠模型的方法, 允许研究其病理生理学和对器官重塑的影响。

研究饮食时间品种大都会组件
ObHT汞Dl
尹等 (2002)14·   10% 脂肪24周·     男 NZWfigure-introduction-3495-figure-introduction-3628figure-introduction-3718
·   37% 蔗糖·     2公斤
赵等 (2007)15·   10% 脂肪36周·     马累 JWfigure-introduction-4012figure-introduction-4102figure-introduction-4192figure-introduction-4282
·   30% 蔗糖·     16周
Helfestein 等 (2011)16·   10% 脂肪24周·     男 NZWfigure-introduction-4586-figure-introduction-4719figure-introduction-4809
·   40% 蔗糖·     12周
·   0.5-0.1 胆固醇
宁等 (2015)17·   10% 脂肪8-16 周·     男 WHHLfigure-introduction-5158-figure-introduction-5291figure-introduction-5381
·   30% 果糖 *·     12周
刘等 (2016)18·   10% 脂肪48周·     男 NZWfigure-introduction-5677-figure-introduction-5810figure-introduction-5900
·   30% 蔗糖·     12周
咏叹调-Mutis 等 (2017)19·   15% 脂肪28周·     男 NZWfigure-introduction-6167figure-introduction-6245figure-introduction-6323figure-introduction-6401

表 1: 采用高脂高蔗糖膳食诱导的大鼠兔模型.符号 "" 指示缺勤、"" 存在和 "-" 未计算.figure-introduction-6619figure-introduction-6684限制.WHHL, 渡边遗传性 hiperlipidemic 兔。JW, 日本白兔。肥胖症高血压汞, 高血糖。Dl, 血脂异常。

研究方案

这项研究中使用的动物护理和实验性议定书符合欧盟关于保护用于科学目的的动物的2010/63 号指令, 并得到了机构动物保育和使用委员会 (2015/变现/豌豆/00049) 的批准。

注: 该议定书包括长期管理高脂肪、高蔗糖饮食28周, 以及对大都会主要成分的评估。我们使用11成年男性新西兰白 (NZW) 兔子重 4.39, 0.14 (s.d.) 公斤, 是 20-22 星期老在实验性协议初。他们被安置在一个房间与湿气 (50 5%) 和温度 (20 和1.5 °c) 被控制的情况以12小时光周期。"周" 和 "饮食" 一词可在协议步骤中交替使用。

1. 饮食管理

  1. 获取或准备饮食
    1. 获得一个商业上可用的高脂肪饮食加氢化椰子油 (10%) 和猪油 (5%)19。这种饮食将提供 3.7 kcal·g-1。
    2. 通过在灭菌水中溶解适量的蔗糖 (例如), 准备5到 15%蔗糖溶液, 用300克蔗糖在2升的库存中使用15% 蔗糖溶液。15% 解决方案将提供 0.6 kcal·mL-1。
    3. 获取可商业化使用的控制膳食19, 该控件提供 2.7 kcal·g-1。
  2. 对动物进行4周的驯化
    1. 每天喂养控制组120克控制饮食的动物。提供水ad 随意。
    2. 饲料动物在大都会集团 250 g 周开始与50% 控制和50% 高脂肪的周, 逐步增加到100% 高脂肪的周结束4。
      注: 目标是实现: (i) 35% 控制和65% 高脂肪周年底 1;(ii) 25% 管制及75% 个高脂肪的周至2底; 及(iii) 15% 控制及85% 高脂肪周至3底。(iv) 在4周底前, 100% 个高脂食物。
    3. 在一开始, 给在大都会组水中的动物以5% 蔗糖, 并在4第周结束时将蔗糖浓度提高到 15%.
    4. 登记每日摄入的周和蔗糖溶液, 以计算热量摄入量, 根据1.1.1 提供的价值。和1.1.2。
  3. 诱导的大都会 (28 周)
    1. 饲料控制组120克控制周和水的每一个动物每日随意。
    2. 喂动物在大都会组250克高脂肪周和15% 蔗糖在水中。每三天更换一次日、蔗糖溶液。
    3. 每日权衡剩余的周和水, 以估计每日摄入量。

2. 形态学评估

  1. 每周测量动物的体重。
  2. 测量高度,长度,腹部轮廓, 和胫骨长度, 并估计BMI在实验性饮食的管理和14周和28的麻醉动物。
    1. Cannulate 右耳边缘静脉与无菌一次性导管 (18-22 克) 和注射异丙酚 (8 mgkg-1), 其次是1.5 毫升的 0.9% NaCl 溶液。在麻醉家兔中, 执行后续步骤中列出的测量结果。
    2. 测量高度和长度。使用测量带, 测量和记录的距离, 从鼻子到脚跟在侧压压位置 (长度)。在同一位置, 采取从肩的距离从肩膀到爪子的尖端 (高度)。
    3. 计算身体质量指数 (BMI)20体重 (千克) ·[车身长度 (m) x 高度 (m)]-1。
    4. 在腹部轮廓周围轻轻地放置测量带, 并在仰卧位置与动物进行测量。
    5. 从膝关节下部到跟腱的插入测量胫骨长度。

3. 空腹血糖和静脉葡萄糖耐受试验 (IVGTT)

注意: 建议在一天中的同一时间 (即, 2-下午3点) 启动过程。

  1. 用60克葡萄糖在100毫升0.9% 氯化钠溶液中制备葡萄糖库存溶液 (60%)。
  2. 快速动物为 7 h (去除食物和维护水), 然后安置神志清楚的兔子在抑制剂在容易的位置。准备葡萄糖表 (插入一个新的条到米), 并采取第一个样本从左耳朵边缘静脉使用柳叶刀, 以获得一滴血。然后用葡萄糖表对血滴进行接触, 用血糖计测定血糖水平, 以测定空腹血糖。
  3. Cannulate 右耳边缘静脉与一次性导管 (18-22 克) 和注射一个60% 葡萄糖溶液丸 (0.6 g·kg-1)。
    注: 准备丸, 加入1毫升/公斤的葡萄糖储存。
  4. 在葡萄糖注射后, 用柳叶刀 (一滴血) 在15、30、60、90、120和180分钟取血样, 并用葡萄糖计与3.2 进行分析。
  5. 取出一次性导管, 用纱布捏住导管插入部位。一旦血液凝结, 取出纱布, 检查动物的状态。

4. 血压

  1. 准备采集系统, 包括压力传感器, 10 毫升注射器, 0.9% 氯化钠, 三路旋塞阀, 放大器, 和电脑/笔记本电脑与采集软件 (为血压记录)。
  2. 设置设备。首先, 将三路旋塞阀和注射器放在压力传感器、传感器和导管之间, 并将压力传感器连接到放大器。然后将放大器连接到 PC/笔记本电脑。
  3. 根据制造商的建议, 执行压力传感器校准。
  4. 把有意识的动物放在兔子抑制剂的俯卧位置。在插管前预热耳朵, 然后局部应用局部麻醉 (2.5% 利多卡因/乳) 在耳周围的插入部位。轻轻地敲击血管包裹运行的区域, 以方便地识别动脉。然后在左耳中央动脉插入一根无菌导管 (18-22 克)。松开限制, 让动物保持安静30分钟。
  5. 记录血压连续20分钟直接从动脉导管, 放置压力传感器放置在动物旁边的心脏水平 (采样频率: 1 赫, 请参见图 5B)。
    注: 为了保持血压 (bp) 记录不受凝血干扰 (bp 信号失去振幅或消失), 应进行氯化钠 (0.9%) 注射液。使用三路旋塞阀, 关闭从传感器到导管的电路, 打开从注射器到导管的电路, 并注入 1-2 毫升。这将清除导管中可能形成的血块。然后, 打开传感器和导管之间的电路, 并在信号恢复后继续录音。
  6. 录音完成后, 取出导管, 用纱布夹在导管插入部位, 以防止失血。一旦血液凝结, 取出纱布, 检查动物的状态。

5. 等离子测量

注意: 建议在一天中的同一时间 (即, 2-下午3点) 启动过程。

  1. 快速动物为 7 h (去除食物和维护水), 然后安置神志清楚的动物在抑制剂在容易的位置和插入无菌 21 G 针在左耳边缘静脉。一旦血液开始滴水, 丢弃第一滴, 并收集血液样本的 EDTA 管高达水平表明在管。把样品储存在冰上。
  2. 离心血液样品在 1500 x g, 15 分钟, 4 °c。离心后, 用吸管吸入等离子, 并准备整除数250µL。
  3. 立即分析新鲜样品。基本控制参数如下: 甘油三酯, 总胆固醇, HDL 和 LDL 胆固醇。
    注: 未新鲜分析的样品应立即存放在-80 摄氏度冷藏库中。如果有兴趣对血浆样品中的血糖进行分析, 血糖测试应使用草酸盐管代替 EDTA。

结果

大都会代表一组代谢和心血管异常, 其研究可以通过使用实验模型来促进。事实上, 为了阐明由肿瘤组织产生的病理重塑的机制, 选择一个适当类似于人类状况和适合研究的实验模型是至关重要的。本文介绍了用饱和脂肪和蔗糖高的膳食诱导家兔大都会的方法, 并对其评价进行了详细的描述。使用饮食代替转基因动物模型是非常重要的, 因为饮食影响全身新陈代谢

讨论

建立合适的实验模型, 可以为研究肿瘤的发展提供更一致、更可靠的方法, 同时也需要了解器官和系统重塑的基本机制。在这里, 我们描述了一些方法来建立一个相关的饮食诱导大鼠群的实验模型, 以及如何评估这一组代谢和心血管异常的主要组成部分, 这一模式的特点: 中央肥胖, 高血压,葡萄糖不耐受, 血脂异常与低 HDL, 高 LDL, 和 TG 水平的增加。

该模型的一个主要力量是能够?...

披露声明

作者声明他们没有竞争的财政利益。

致谢

这项工作得到了加泰罗尼亚自治区 Valenciana (GV2015-062)、大学 de València (UV-INV-PRECOMP14-206372) 对、加泰罗尼亚自治区 Valenciana (PROMETEOII/2014/037) 和干杯 III. 菲德基金 (CIBERCV CB16/11/0486) FJC 的支持。

材料

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Rabbit maintenance control dietSsniffV2333-000Control diet
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Rabbit high-fat dietSsniffS9052-E020High-fat diet
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Rabbit rack and drinkerSodispannot availableRack for rabbits
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Rabbit restrainerZoonlab3045601http://www.zoonlab.de/en/index.html

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