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Resumen

Se describen métodos para el desarrollo de un modelo experimental del síndrome metabólico inducido por la dieta (MET) en conejos con una dieta alta en grasas, alta sacarosa. Animales desarrollaron obesidad central, hipertensión leve, pre diabetes y dislipidemia, reproduciendo los principales componentes de MetS humanas. Este modelo crónico permitirá la adquisición de mecanismos subyacentes de conocimiento de la progresión de la enfermedad.

Resumen

En los últimos años, la obesidad y síndrome metabólico (MetS) se han convertido en un problema creciente de salud pública y la práctica clínica, dada su prevalencia creciente debido al aumento del sedentarismo y hábitos alimenticios poco saludables. Gracias a modelos animales, la investigación básica puede investigar los mecanismos que subyacen a procesos patológicos como el MetS. Aquí, describimos los métodos utilizados para desarrollar un modelo de conejo experimental de MetS inducida por la dieta y su evaluación. Después de un período de aclimatación, animales son alimentados con un alto contenido de grasa (10% hidrogenada el aceite de coco y manteca de cerdo de 5%), alta sacarosa (15% de sacarosa disuelta en agua) dieta durante 28 semanas. Durante este período, se realizaron varios procedimientos experimentales para evaluar los diferentes componentes del MetS: morfológicas y mediciones de la presión arterial, determinación de tolerancia de glucosa y el análisis de varios marcadores de plasma. Al final del periodo experimental, animales desarrolladas obesidad central, hipertensión leve, la prediabetes y dislipidemia con un aumento de los niveles de triglicéridos (TG), HDL bajo y LDL alto, reproduciendo los principales componentes de MetS humanas. Este modelo crónica permite nuevas perspectivas para la comprensión de los mecanismos subyacentes en la progresión de la enfermedad, la detección de marcadores preclínicos y clínicos que permite la identificación de pacientes en riesgo, o incluso la prueba de nuevas terapéuticas enfoques para el tratamiento de esta compleja patología.

Introducción

Obesidad y síndrome metabólico (MetS) se han convertido en un problema creciente de salud pública y la práctica clínica, dada su creciente prevalencia debido al auge del estilo de vida sedentario y de hábitos alimenticios poco saludables1. Hay varias definiciones de MetS, pero la mayoría de ellos lo describen como un grupo de alteraciones cardiovasculares y metabólicas como obesidad abdominal, disminución de HDL y colesterol LDL elevado, triglicéridos elevados, intolerancia a la glucosa y la hipertensión2 ,3,4. La diagnosis requiere que tres de estos cinco criterios están presentes.

Debido a modelos animales, la investigación básica ha sido capaz de investigar los mecanismos que subyacen a procesos patológicos como el MetS. Se han utilizado varios modelos animales, pero es de vital importancia que el modelo reproduce las principales manifestaciones clínicas de la patología humana (figura 1). Con este objetivo, se han desarrollado modelos animales considerados similares a los seres humanos, principalmente caninos y porcinos, (véase Verkest5 y Zhang & Lerman6 para revisión). Sin embargo, modelos caninos no muestran todos los componentes de MetS, dado que el desarrollo de ateroesclerosis o hiperglucemia en perros mediante la dieta es cuestionable5. Porcina modelos presentan la semejanza más anatómica y fisiológica de los seres humanos y así ofrecen poder de predicción significativo para dilucidar los mecanismos subyacentes a MetS, pero su mantenimiento y la complejidad de los procedimientos experimentales hacen uso de este trabajo muy intensivo y costoso modelo6.

Por otro lado, modelos de roedores (ratón y rata), dieta inducida espontánea y transgénicos, se han utilizado en la literatura para el estudio de la obesidad, hipertensión y MetS y sus consecuencias patológicas en diferentes órganos y sistemas (véase Wong et al. 7 para su revisión). Aunque el uso de estos modelos es más asequible que el canino o porcina, tienen desventajas importantes. De hecho, dependiendo de la cepa, los animales desarrollan algunos componentes de los MetS, mientras que otros como la hipertensión, la hiperglucemia y la hiperinsulinemia son ausente7. Además, uno de los principales componentes de MetS, la obesidad, en algunas cepas genéticamente modificadas, no sólo depende de factores asociados con la dieta, más bien se ha demostrado que algunos animales se convierten en obesos con comida normal o aún reducida ingesta8. Finalmente, las ratas y ratones muestran una natural deficiencia en la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) y usan HDL como el principal medio de transporte de colesterol, que los hace relativamente resistente al desarrollo de la aterosclerosis. Esta es una diferencia importante en el metabolismo lipídico con los seres humanos, que expresan CETP y transportar el colesterol en LDL9.

Por el contrario, el conejo de laboratorio representa una etapa intermedia entre el animal más grande y modelos experimentales de roedores. Así, el conejo puede presentarse fácilmente a diferentes tipos de protocolos con mínimas necesidades de personal y mantenimiento, siendo más fácilmente manejado en procedimientos experimentales que los modelos animales más grandes. Además, se ha informado de que los conejos alimentados con una dieta alta en grasas tienen similares cambios hemodinámicos y neurohumoral como seres humanos obesos8,10,11. De nota, acerca del metabolismo de los lípidos, el conejo tiene abundante CETP en plasma y su perfil de lipoproteína LDL ricos12, que es también similar a los seres humanos. Además, conejos desarrollan hiperlipidemia muy rápidamente ya que, como herbívoros, son muy sensibles a la grasa dietética13.

figure-introduction-4370
Figura 1: comparación de modelos animales MetS. Verkest5, Zhang y Lerman6y Wong et al. 7 para su revisión. "figure-introduction-4660" indica una ventaja y "figure-introduction-4749" indica una situación de desventaja. *controversial, depende el estudio, *como fuera por Carroll et al. 8, algunas cepas genéticamente modificadas se convierten en obesos independientemente de la ingestión de alimentos. CEPT: proteína de transferencia acumulación de colesteril éster. GTT: prueba de tolerancia a glucosa. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Para aclarar los mecanismos básicos subyacentes a la remodelación patológica producen por MetS en los diferentes órganos y sistemas y para comprender esta patología compleja, la elección de un modelo experimental que reproduce los principales componentes de MetS de humano es esencial. El conejo puede proporcionar muchas ventajas dadas su similitud con la fisiología humana y la asequibilidad de uso en protocolos de crónica y las medidas. En esta línea, algunos modelos de conejo inducida por la dieta con dieta alta en grasa y sacarosa de alta han sido utilizados14,15,16,17,18,19 (tabla 1) y un caracterización de los diferentes componentes de los MetS es de gran importancia cuando relacionados con un fenotipo con remodelación del órgano. Por lo tanto, objetivo principal de este artículo es describir los métodos para desarrollar un modelo de MetS inducida por dieta en conejos que permite el estudio de su fisiopatología y repercusiones en la remodelación del órgano.

EstudioDietaDuraciónRazaComponentes de MetS
OBHTHGDL
Yin et al., (2002)14·    10% de grasa24 semanas·      NZB masculinofigure-introduction-7264-figure-introduction-7397figure-introduction-7487
·    37% de sacarosa·      2 kg
Zhao et al., (2007)15·    10% de grasa36 semanas·      Hombre JWfigure-introduction-7822figure-introduction-7912figure-introduction-8002figure-introduction-8092
·    30% de sacarosa·      16 semanas
Helfestein et al (2011)16·    10% de grasa24 semanas·      NZB masculinofigure-introduction-8441-figure-introduction-8574figure-introduction-8664
·    sacarosa al 40%·      12 semanas
·    0.5-0.1 colesterol
Ning et al., (2015)17·    10% de grasa8-16 semanas·      WHHL masculinofigure-introduction-9071-figure-introduction-9204figure-introduction-9294
·    30% fructosa *·      12 semanas
Liu et al., (2016)18·    10% de grasa48 semanas·      NZB masculinofigure-introduction-9637-figure-introduction-9770figure-introduction-9860
·    30% de sacarosa·      12 semanas
Mutis de Arias et al., (2017)19·    15% de grasa28 semanas·      NZB masculinofigure-introduction-10179figure-introduction-10257figure-introduction-10335figure-introduction-10413

Tabla 1: MetS inducida por la dieta del conejo modelos con alto contenido de grasa dieta alta sacarosa. El símbolo "figure-introduction-10698"indica ausencia,"figure-introduction-10781" presencia, y "-" no evaluado. * restringido. WHHL, Watanabe hiperlipidemic hereditarios conejos. JW, conejos blancos japoneses. OB, obesidad. HT, hipertensión. HG, hiperglucemia. DL, dislipidemia.

Protocolo

Cuidado de los animales y los protocolos experimentales utilizados en este estudio cumplen con UE Directiva 2010/63 sobre la protección de los animales utilizados para fines científicos y fueron aprobados por el Comité de uso (2015/VSC/guisante/00049) y atención institucional del Animal.

Nota: El protocolo consiste en la administración crónica de una dieta alta en grasas, alta sacarosa durante 28 semanas y la evaluación de los componentes principales de los MetS. Se utilizaron 11 adultos machos Nueva Zelanda blanco (NZB) conejos 4.39 ± 0.14 (s.d.) kg, que eran 20-22 semanas de edad al inicio del protocolo experimental. Fueron alojados en una habitación con humedad (50 ± 5%) y ciclo de las condiciones de regulación de temperatura (20 ± 1,5 ° C) con una luz de 12 h. Las palabras "chow" y "dieta" puede utilizarse indistintamente en los pasos del protocolo.

1. dieta administración

  1. Obtener o preparar las dietas
    1. Obtener una disponible comercialmente dieta alta en grasas con aceite de coco hidrogenado añadido (10%) y manteca de cerdo (5%)19. Esta dieta proporciona 3,7 kcal·g-1.
    2. Preparar soluciones de sacarosa de 5 a 15% disolviendo las cantidades apropiadas de sacarosa en agua esterilizada (p. ej., uso 300 g de sacarosa en 2 L de caldo por una solución de sacarosa de 15%). Una solución de 15% proporcionará kcal·mL 0.6-1.
    3. Obtener un comercialmente disponibles control dieta19, que proporciona 2.7 kcal·g-1.
  2. Aclimatar a los animales durante 4 semanas
    1. Alimentación de cada animal en el grupo control 120 g de dieta de control diario. Proporcionar agua ad libitum.
    2. Alimentar animales en MetS chow de 250 g de grupo a partir de un control de 50% y 50% chow de alto contenido de grasa, aumentando progresivamente a chow de grasas 100% por el fin de semana 4.
      Nota: El objetivo sería lograr: (i) control del 35% y 65% grasas chow por el fin de semana 1; (ii) control 25% y 75% grasas chow por el fin de semana 2; (iii) 15% control y 85% chow de alto contenido de grasa al final de la semana 3. (iv) 100% chow de alto contenido de grasa al final de la semana 4.
    3. Dar animales en los MetS de agua con 5% de sacarosa en el inicio del grupo y aumentar la concentración de sacarosa al 15% a finales dela semana 4 .
    4. Registro de la ingesta diaria de chow y sacarosa solución para calcular la ingesta calórica según los valores proporcionados en 1.1.1. y 1.1.2.
  3. Inducir a MetS (28 semanas)
    1. Alimentar a cada animal en el grupo de control 120 g de control chow y agua ad libitum diario.
    2. Alimentación de los animales en el grupo de MetS 250 g de grasa chow y el 15% de sacarosa en agua. Chow de reemplazar todos los días y la solución de sacarosa cada tercer día.
    3. Sopese los restantes chow y agua todos los días para estimar la ingesta diaria.

2. morfológica evaluación

  1. Medida peso corporal del animal sobre una base semanal.
  2. Medir la altura, longitud, contorno abdominaly longitud tibialy estimar el Índice de masa corporal antes de la administración de la dieta experimental y a las semanas 14 y 28 en animales anestesiados.
    1. Canule la vena marginal de la oreja derecha con un catéter estéril desechable (18-22 G) e inyecte el propofol (8 mgkg-1) seguido de 1,5 mL de solución de NaCl al 0,9%. En el conejo anestesiado, realizar las mediciones enumeradas los pasos posteriores.
    2. Mida la altura y longitud. Usando medición de cinta, mida y anote la distancia desde la nariz hasta el talón en posición de decúbito lateral (de longitud). En la misma posición, tomar la distancia entre el acromion en el hombro y la punta de la pata (altura).
    3. Calcular índice de masa (IMC) de cuerpo20 como peso corporal (kg) · [longitud (m) x estatura (m)] -1.
    4. Coloque la cinta métrica suavemente alrededor del contorno abdominal y realizar una medición con el animal en posición supina.
    5. Medir la longitud tibial de la parte inferior de la articulación de la rodilla a la inserción del tendón de Aquiles.

3. en ayunas glicemia y prueba de tolerancia de glucosa intravenosa (IVGTT)

Nota: Es aconsejable comenzar los procedimientos de la misma hora del día (es decir, 2-15:00).

  1. Preparar una solución stock de glucosa (60%) con 60 g de glucosa en 100 mL de solución de NaCl al 0,9%.
  2. Rápido el animal para 7 h retirar alimentos y mantenimiento de agua, luego colocar el conejo consciente en un limitador en la posición propensa. Preparar el medidor de glucosa (insertar una nueva tira en el medidor) y tomar la primera muestra de la vena marginal de la oreja izquierda utilizando una lanceta para obtener una gota de sangre. Luego toque la gota de sangre con las prueba de tira y medir los niveles de glucemia utilizando el medidor de glucosa para determinar glicemia ayuna.
  3. Canule la vena marginal de la oreja derecha con un catéter desechable (18-22 G) e inyectar un bolo de una solución de glucosa de 60% (0.6 g·kg-1).
    Nota: Para preparar el bolo, añadir 1 mL/kg de la acción de la glucosa.
  4. Tomar muestras de sangre con la lanceta (una gota de sangre) en 15, 30, 60, 90, 120 y 180 min después de la inyección de glucosa y analizarlos con el medidor de glucosa como en 3.2.
  5. Retire el catéter desechable y pellizque el sitio de inserción del catéter con una gasa. Una vez que la sangre ha coagulado, retire la gasa y comprobar el estado del animal.

4. presión arterial

  1. Preparar el sistema de adquisición como un transductor de presión, una jeringa de 10 mL con 0.9% NaCl, una llave de tres vías, un amplificador y un PC/portátil con el software de adquisición (para la grabación de la presión arterial).
  2. Configurar el equipo. En primer lugar, coloque la llave de tres vías y la jeringa en el transductor de presión, entre el transductor y el catéter y conectar el transductor de presión del amplificador. Luego conecte el amplificador a la PC/laptop.
  3. Realizar la calibración del transductor de presión según las recomendaciones del fabricante.
  4. Coloque el animal consciente en un limitador de conejo en la posición propensa. Calentar la oreja antes de la canulación, luego por vía tópica se aplica un anestésico local (lidocaína/prilocaína de 2,5%) en el oído alrededor del sitio de inserción. Golpee suavemente la zona donde se ejecuta el paquete vascular para identificar fácilmente la arteria. Entonces inserta un catéter estéril (18-22 G) en la arteria central de la oreja izquierda. Afloje las restricciones y permitir que el animal permanezca tranquilo durante 30 minutos.
  5. Registrar la presión arterial continuamente por 20 min directamente del catéter arterial, colocar el transductor de presión ubicado el animal al nivel del corazón (frecuencia de muestreo: 1 KHz, ver figura 5B).
    Nota: Para mantener la presión arterial (PA) grabación libre de la interferencia de la coagulación de sangre (señal de BP pierde amplitud o desaparece), debe realizarse una inyección de NaCl (0,9%). Usando la llave de tres vías, cerrar el circuito que va desde el transductor a la sonda, abre el circuito que va desde la jeringa al catéter e inyectar 1-2 mL. Esto elimina coágulos de sangre que se puede formar en el catéter. Luego, abrir el circuito entre el transductor y el catéter y seguir la grabación una vez que la señal se ha recuperado.
  6. Una vez terminada la grabación, extraiga el catéter y pellizcar con una gasa en el sitio de inserción de catéter para detener la pérdida de sangre. Una vez que la sangre ha coagulado, retire la gasa y comprobar el estado del animal.

5. plasma medidas

Nota: Es aconsejable comenzar los procedimientos de la misma hora del día (es decir, 2-15:00).

  1. Rápido el animal para 7 h retirar alimentos y mantenimiento de agua, luego colocar el animal consciente en un limitador en la posición prona e insertar una aguja de 21 G estéril en la vena marginal de la oreja izquierda. Una vez que la sangre comience a gotear, deseche la primera gota y recoger las muestras de sangre en tubos con EDTA hasta el nivel indicado en el tubo. Almacenar las muestras en hielo.
  2. Centrifugar las muestras de sangre en 1.500 x g, 15 min, 4 ° C. Después de la centrifugación, el plasma con una pipeta de succión y preparar alícuotas de 250 μl.
  3. Analizar inmediatamente las muestras frescas. Parámetros de control básico son los siguientes: triglicéridos, colesterol total, HDL y LDL colesterol.
    Nota: Las muestras analizadas no recién deben almacenarse inmediatamente en un congelador de-80 ° C. Si está interesado en el análisis de glucosa en la sangre de las muestras de plasma, la prueba de la glucosa de la sangre debe utilizar tubos con oxalato del fluoruro en vez de EDTA.

Resultados

MetS representa un conjunto de anormalidades metabólicas y cardiovasculares, cuyo estudio puede facilitarse mediante el uso de modelos experimentales. De hecho, para aclarar los mecanismos subyacentes a la remodelación patológica producida por MetS, la elección de un modelo experimental que apropiadamente se asemeja a la condición humana y es conveniente para la investigación es de importancia crucial. Aquí, presentamos los métodos para inducir a MetS en conejos con una dieta alta...

Discusión

El establecimiento de un modelo experimental adecuado puede proporcionar un método más consistente y fiable para estudiar el desarrollo de los MetS, y también es necesario entender los mecanismos básicos que subyacen a los órganos y sistemas de remodelación. Aquí, describimos los métodos utilizados para desarrollar un modelo experimental relevante de MetS inducida por la dieta y cómo evaluar los principales componentes de este grupo de anormalidades metabólicas y cardiovasculares que caracterizan a este modelo:...

Divulgaciones

Los autores declaran que no tienen intereses financieros que compiten.

Agradecimientos

Este trabajo fue financiado por la Generalitat Valenciana (GV2015-062), Universitat de València (UV-INV-PRECOMP14-206372) a MZ, Generalitat Valenciana (PROMETEOII/2014/037) y el Instituto de Salud Carlos III-FEDER fondos (CB16/11 CIBERCV/0486) FJC.

Materiales

NameCompanyCatalog NumberComments
Veterinary scaleSOEHNLE7858Scale
https://www.soehnle-professional.com/en/productgroup/details/103/veterinary-scale
Shovel for aluminum feedCOPELE10308Shovel for aluminum feed
http://copele.com/es/herramientas/48-pala-para-pienso-de-aluminio.html
BalancePCE IbéricaPCE-TB 15Balance
http://www.pce-iberica.es/medidor-detalles-tecnicos/balanzas/balanza-compacta-pce-bdm.htm
Strainer (20 cm diam.)ZWILLING39643-020-0Strainer
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BowlZWILLING40850-751-0Scale
https://www.soehnle-professional.com/en/productgroup/details/103/veterinary-scale
FunnelBT Ingenierosnot availableFunnel
http://www.bt-ingenieros.com/fluidos-y-combustibles/961-juego-de-4-embudos-de-plastico.html?gclid=EAIaIQobChMIuInui_y-1QIVASjTCh28Zwf-EAQYBSABEgK7xPD_BwE
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Propofol Lipuro 10 mg/ml vial 20 mlB Braun3544761VETGeneral intravenous anesthetic
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FisioVet serum solution 500mlB Braun472779Scale
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Askina Film Vet 1,25cm x 5mB BraunOCT13501Plastic Plaster
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Askina Film Vet 2,50cm x 5mB BraunOCT13502Plastic Plaster
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Injekt siringe 10ml luerB Braun4606108VInjection-aspiration syringe of two single-use bodies
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MICROLET 2 Colored LancetsBAYER81264857Ultra-thin sterile lancet for capillary puncture
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Injekt 20ml luer siringeB Braun4606205VScale
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Introcan Certo 20GB Braun4251326Peripheral intravenous catheter
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Blood Pressure Transducers-MA1 72-4497Harvard Apparatus724497Transducer for monitoring blood pressure
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PowerLab 2/26AD InstrumentsML826Amplifier
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LabChart ver. 6AD Instrumentsnot availableAcquisition software
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Animal Bio AmpAD InstrumentsFE136Amplifier
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K2EDTA 7.2mgBD367861Blood collection tubes
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Eppendorf Reference 2, 100 – 1000 μLEppendorf4920000083Pipette
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http://www.granjasanbernardo.com/en/welcome/
Sucrose SigmaS0389-5KGSucrose for drinking solution
http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/s0389?lang=es&region=ES
Rabbit maintenance control dietSsniffV2333-000Control diet
http://www.ssniff.com/
Rabbit high-fat dietSsniffS9052-E020High-fat diet
http://www.ssniff.com/
Rabbit rack and drinkerSodispannot availableRack for rabbits
https://www.sodispan.com/jaulas-y-racks/racks-conejo-y-cobaya/
Rabbit restrainerZoonlab3045601http://www.zoonlab.de/en/index.html

Referencias

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