利用过渡金属催化的酮的微波辅助直接异化

摘要

杂性化合物是有机合成、药用和生物化学中的重要分子。微波辅助异质化，使用铂催化提供了一种快速而有效的方法，将异丙烯基直接附着在酮基材上。

摘要

异质化将异位基片段引入有机分子。尽管通过过渡金属催化报告有无数关于直接异化的可有反应，但关于直接异质化的文献很少。由于催化剂中毒、产物分解等异质原子的存在，异质化常常使异化成为一个具有挑战性的研究领域，包括催化剂中毒、产物分解等。该协议详细介绍了在微波辐照下酮的高效直接β-C（sp3）异射。成功异质化的关键因素包括使用XPhos PalladacycleGen 4催化剂、过量碱以抑制侧反应以及微波照射下密封反应小瓶中实现的高温和压力。该方法制备的异质化化合物具有质子核磁共振光谱^（1H NMR）、碳核磁共振光谱^（13CNMR）和高分辨率质谱（HRMS）等特征。该方法与文献先例具有若干优点，包括广泛的基底范围、快速反应时间、更环保的程序和操作简便性，消除了硅醇醚等中间体的制备。该协议的可能应用包括但不限于用于发现生物活性小分子的以多样性为导向的合成、用于制备天然产物的多米诺骨牌合成以及用于新过渡金属催化系统的配体开发。

引言

微波通过离子传导或双极极极化与材料相互作用，提供快速均匀的加热。微波辅助有机反应自1986^年首次报告快速有机合成报告后，在研究实验室中越来越受欢迎。虽然微波加热的确切性质尚不明确，而且"非热"微波效应的存在仍在争论之中，但已观察到微波辅助有机反应的显著速率增强，并报道了^2。据报道，在微波照射^下，通常需要数小时或数天^{才能完成的缓慢}反应，在几分钟内完成。据报告，在微波照射下，需要高活化能量（如循环和进行固菌阻碍的场址结构）的困难有机反应是成功的，反应产量和纯度提高^7。微波辅助有机合成结合无溶剂反应和多米诺骨牌反应等其他特性，在环保反应设计方面具有无可比拟的优势。

与被广泛研究的基质等价物不同，异质化，特别是在碳基化合物的β-C（sp3）上，在文献中很少报道^。少数关于碳基化合物α-异质化的文献报告具有很大的局限性，如催化剂的化学计量量、狭窄的基质范围和反应中间体的分离11、12、13。酮子的直接异质化仍有待解决，以便使其成为一种通用方法。首先，异原子倾向于协调过渡金属催化剂，导致催化剂中毒^14，15。其次，单体（异质）消融产物中的β-H比起始材料中的β-H更酸性。因此，它倾向于进一步反应，使不需要的（双食）内化或（多角质）内化产物。第三，碳基化合物的成本通常低于二甲基化合物，因此使用多余的碳基化合物来推动反应完成是切实可行的。然而，过量的碳基化合物往往会导致自冷凝，这是碳基化合物过渡金属催化+异化中经常遇到的一个问题。

在这份报告中，我们描述了我们最近对使用微波辅助反应方案直接β-C（sp3）酮异化的研究。为了应对第一个挑战，上面讨论的催化剂中毒，使用强协调和消毒阻碍配体，以尽量减少异原子的催化剂中毒。大块的配体也有望减缓侧反应，如（双流）内化或（多角质^{）16，17，}上述第二个挑战。为了尽量减少第三个挑战的影响，形成酮自冷凝侧产品，采用了2个以上等价的碱基，将酮转化为相应的依有物。反应时间长、反应温度高，加上酮子直接β-C（sp3）异质化的挑战，使其成为微波辅助有机合成研究的合适人选。

研究方案

谨慎:

• 对于配备 4 x 24MG5 转子的微波反应器，微波反应小瓶应在 20 bar 下运行。如果反应使用非常挥发性的溶剂，产生气体，或者如果溶剂分解，有必要计算压力在某些反应温度下，以确保小瓶的总压力小于20巴。
• 本议定书采用手套箱、闪式色谱和核磁共振（NMR）有机合成的标准技术。
• 实验期间应使用适当的个人防护设备 （PPE）。其中包括安全护目镜、实验室外套、单体手套、长裤和闭趾鞋。
• 在使用本过程中使用化学品之前，请查阅所有安全数据表 （SDS），因为某些化学品具有危险、腐蚀性、毒性或易燃性。
• 所有化学废物均应妥善弃置在指定的废物容器内。

1. 反应设置

1. 使用以下数量的试剂进行图1中的示例反应 - 从醋酸苯酮和3-碘化氨酸中形成1-苯基-2-（pyridin-3-yl）乙酮（化合物1a）。
2. 烤箱干燥微波反应小瓶配备搅拌棒过夜。在使用前，将氧化铝大力净化成苯，30分钟，使溶剂脱气。
3. 为手套箱使用准备试剂和用品
   1. 收集两个 100 μL 注射器、四个小铲子、两个玻璃移管器、两个微波密封件、两个微波帽、两个微波搅拌棒、至少四块预折叠称重纸、四个 Kimwipe、四个橡皮筋和两个 100 mL 烧杯以及所有必要的反应剂/溶剂。
   2. 将微波炉、密封件和瓶盖放入 100 mL 烧杯中，然后用 Kimwipe 盖住烧杯，并在烧杯周围包裹橡皮筋，以保持 Kimwipe 到位。
   3. 将烧杯和步骤 1.3.1 中的其余物品放入运输箱中，并将其放入手套箱工作站。
4. 将步骤 1.3 中的试剂和耗材运送到手套箱中。
   1. 在清除的手套箱内，重量为 115 mg 的 NaO^tBu（分子量 （MW） 96.1、1.2 mmol、2.4 eq.） 直接进入微波反应小瓶。
   2. 使用玻璃移液器将一半的脱气苯管（1 mL）添加到微波反应小瓶中。
   3. 称量 9 毫克预催化剂 XPhos Pd G4 （MW 860.5， 0.01 mmol， 2 摩尔）并加入到微波炉小瓶中。将铲子浸入小瓶和涡流中的溶液中，以确保催化剂完全转移。
   4. 使用合适的微升注射器将64.4 μL的醋酮（MW 120.15，66.1mg，0.55 mmol，1.1 eq.）加入微波炉小瓶。
   5. 称量103毫克3-碘磷（MW 205.0，0.5毫摩尔，1.0eq），并将其加入微波炉小瓶。
   6. 加入剩余的半脱气胶，使总反应混合物约为3 mL。
      注:反应溶液体积不应超过微波反应小瓶总体积容量的3⁄4。对于本协议中使用的标准玻璃瓶，小瓶体积为 4 mL，推荐的反应体积为 0.3 mL = 3 mL。
   7. 小心地排列密封件和盖子，并将其放在微波反应小瓶上。盖子应该用手指紧。
   8. 把化学品、用品和垃圾从手套箱里拿出来。

2. 微波辐照

1. 将组装的反应小瓶放入微波反应器，并将其放在转子上的碳化硅 （SiC） 板上。对于多个反应小瓶，将它们均匀地间隔在转子上的四个碳化硅 （SiC） 板上。
2. 参数设置
   注:最重要的参数是红外传感器温度限制、微波功率和时间。
   1. 将红外 （IR） 传感器温度限制设置为 113 °C。
      注:由于样品和容器外部之间有不可预防的温度梯度，红外传感器测量的温度往往低于反应溶液温度。这两种温度之间存在线性关系:IR T （°C） = 反应 T（°C）/1.152。当红外传感器温度为113°C时，使用上述公式的实际反应温度为130°C。
   2. 对每一步的微波功率和时间进行编程:
      第 1 步:功率斜坡 = 1300 W，10 分钟，风扇级别 = 1，搅拌器 = 高
      第 2 步:电源保持 = 1300 W，10 分钟，风扇级别 = 1，搅拌器 = 高
      第 3 步:冷却 = 60°C，风扇级别 = 3
      注:当实际反应温度达到目标温度时，微波功率将自动调节。
3. 在微波照射下运行反应。记录实际反应时间和温度。

3. 产品隔离

1. 微波反应小瓶冷却到环境温度后，使用少量乙酸乙酯（EtOAc）将反应混合物转移到分集漏斗中。
2. 使用酸碱萃取来分离原油产品。
   1. 将 2 mL 的饱和 NH₄Cl 添加到分段漏斗中。
   2. 将 10 mL 的 EtOAc 添加到分集漏斗中并提取产品。分离有机层并将其保存在干净干燥的烧杯中。再重复两次提取，并结合有机层。
   3. 用无水Na₂SO₄干燥组合的有机层20分钟。
   4. 将透明溶液放入圆形底瓶中，在减压下通过旋转蒸发蒸发溶剂，从而生产原油产品。
   5. 记录原油产品的形状、颜色和质量。
3. 为原油产品获取^{1 H}和¹³C NMR 光谱，以确认预期产品的特征峰值存在。
4. 将 NMR 样品中的粗产品与下面的其余粗制产品结合，用于闪光色谱纯化。
5. 使用自动闪光色谱法净化最终产品。
   1. 样品装载:将原油产品溶解在1-2 mL的丙酮中，然后加入1.5克硅胶制成浆料。使用旋转蒸发非常仔细地去除丙酮，使产品加载在硅胶上。将所得硅胶转移到空的闪光色谱加载盒中。
   2. 组装自动中压液相色谱 （MPLC） 系统的装载盒、预包装柱、试管机架和溶剂管。
   3. 设置MPLC系统的溶剂梯度和其他参数，并运行闪光色谱。
      注:根据异苯乙烯产品结构特征，建议采用自动闪光色谱溶剂梯度:
      1） 如果产品具有一个或零氮原子 （N） 或羟基组 （OH），请使用 EtOAc/和己酸（0% 到 100% 超过 12 分钟），在 100% EtOAc 梯度下延长 2-6 分钟。
      2） 如果产品具有两个或两个以上氮原子 （N） 或羟基组 （OH），请使用 CH₃OH/CH₂Cl_2（0%到 30% 超过 12 分钟），在 30% CH₃OH 梯度延长 1-3 分钟。
   4. 结合所需的MPLC馏分并蒸发溶剂以收集纯产物。在高真空下干燥纯化产品至少 1 小时，以去除残留溶剂。

4. 产品特性

1. 称量5-10毫克的最终纯化产物，将其溶解在脱化的氯仿（CDCl_3）（或其他适当的脱化溶剂），并采取^1HNMR光谱。
2. 称量10-30毫克的最终纯化产物，将其溶解在CDCl_3（或其他适当的脱化溶剂中），并采用^13CNMR光谱。
3. 分析 NMR 光谱以确认产品结构。
4. 通过蒸发溶剂，将 NMR 样品回收到 1 dram 小瓶中。
5. 一旦NMR光谱支持正确的结构，提交1mg样品进行HRMS测试，以确认分子配方。

结果

可采用这种高效的微波辅助协议，对酮的直接β-C（sp3）异质化进行。本研究中合成的杂酮的选定示例如图1所示。具体来说，化合物1a被合成并分离为淡黄色油（0.49毫摩尔，192毫克，98%）。其¹H 和¹³C NMR 光谱如图2所示，用于确认结构和纯度。^{在 1}H 频谱中存在双质子单一信号 ± 4.26 ppm，证实了酮 + 碳和杂基卤化物之?...

讨论

本文描述的方法是为了获取有价值的合成基块 - 异丙基化合物。与异质化的先例文献报告相比，目前这种催化系统的选择显示出几个显著的优势。首先，它避免了保护组的使用、反应中间体的分离、催化剂的化学测量要求以及延长反应时间^11、17。其次，SiC板为以多样性为导向的药物发现提供并行合成的大好机会^19。理论上，在微波照?...

材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
Chloroform-d (99.8+% atome D)	Acros Organics	AC209561000	contains 0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf Flash Chromatography system	Teledyne Isco		automated flash chromatography system
CombiFlash Solid load catridges (5 gram)	Teledyne Isco	69-3873-235	disposable
CombiFlash prepacked column (4g)	Teledyne Isco	69-2203-304	RediSep Rf silica 40-60 um, disposable
Microwave Reactor - Multiwave Pro	Anton Paar	108041	Microwave Reactor
Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5	Anton Paar	79114	for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24
Microwave reaction vials	Wheaton® glass	224882	disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar
Microwave reaction vial seals, set	Anton Paar	41186	made of Teflon; disposable
Microwave reaction vial screw cap	Anton Paar	41188	made of PEEK; forever reusable
Microwave reaction vial stirring bar	CTechGlass	S00001-0000	Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)
NaOtBu	Sigma-Aldrich	703788	stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer	Joel		500 MHz spectrometer
Silica gel	Teledyne Isco	605394478	40-60 microns, 60 angstroms
Toluene	Sigma-Aldrich	244511	vigorously purged with argon for 2 h before use
XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst	STREM	46-0327	stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
various ketones	Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.		substrates for heteroarylation
various heteroaryl halides	Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.		substrates for heteroarylation