遷移金属触媒を用いたケトンのマイクロ波アシスト直接ヘテロリル化

要約

ヘテロアリル化合物は、有機合成、薬用化学および生物学的化学に利用される重要な分子である。パラジウム触媒を用いたマイクロ波アシストヘテロリル化は、ケトン基質に直接ヘテアロイル部分を取り付ける迅速かつ効率的な方法を提供します。

要約

ヘテロロイル化は、有機分子にヘテロロイル断片を導入します。遷移金属触媒によるアリル化に関して報告された多数の利用可能な反応にもかかわらず、直接ヘテロリル化に関する文献はほとんどありません。窒素、硫黄、酸素などのヘテロ原子の存在は、多くの場合、触媒中毒、製品分解および残りの部分のためにヘテロローリル化を困難な研究分野にします。このプロトコルは、マイクロ波照射下でのケトンの高効率直接α-C(sp3)ヘテロリル化を詳述する。ヘテアロリル化を成功させるための重要な要因は、XPhos Palladacycle Gen.4触媒、副反応を抑制するための過剰な塩基、およびマイクロ波照射下の密閉反応バイアルで達成された高温および圧力を含む。この方法で調製したヘテアロリル化化合物は、プロトン核磁気共鳴分光法^(1HNMR)、炭素核磁気共鳴分光法^(13CNMR)および高分解能質量分析法(HRMS)によって十分に特徴付けられた。この方法論は、シリルエノールエーテルなどの中間体の調製を排除することによって、広範な基質範囲、迅速な反応時間、より環境に優しい手順および操作の容易さを含む文献の判例に対していくつかの利点を有する。このプロトコルの可能な用途には、生物学的に活性な小分子の発見のための多様性指向の合成、新しい遷移金属触媒系のための天然物の調製のためのドミノ合成およびリガンド開発が含まれるが、これらに限定されない。

概要

マイクロ波はイオン伝導または二極偏光を介して材料と相互作用し、迅速かつ均質な加熱を提供します。マイクロ波支援有機反応は、1986年の急速な有機合成の最初の報告の後、研究所で人気を集めています。マイクロ波加熱の正確な性質は明らかではなく、「非熱的」マイクロ波効果の存在は依然として議論されているが、マイクロ波補助有機反応に対する有意な速度の向上が観察され^、2が報告されている。通常、数時間または数日かかる遅い反応は、マイクロ波照射^{3、4、5、6}の下で数分以内に完了することが報告されている。放射能の放射や立体的に妨げられていた部位の構築など、高い活性化エネルギーを必要とする難しい有機反応は、反応収率及び純度⁷の向上を伴うマイクロ波照射下で成功すると報告された。溶媒を含まない反応やドミノ反応などの他の機能と組み合わせることで、マイクロ波アシスト有機合成は、環境に優しい反応の設計において比類のない利点を提供します。

広く研究されているそのアリー化等価物とは異なり、ヘテロロイル化は、特にカルボニル化合物のα-C(sp3)上で、^{文献8、9、10}ではほとんど報告されていない。また、カルボニル化合物のα-ヘテロリル化の報告は数少ないが、触媒の化学量論量、狭い基質範囲、反応中間体^11、12、13の単離などの大きな限界があった。ケトンの直接α-ヘテロリル化には、一般的なアプローチにするために解決する必要があるいくつかの課題があります。まず、ヘテロ原子は遷移金属触媒に合体し、触媒中毒を引き起こす傾向がある^14,15。第2に、モノ(ヘテロ)アリル化物中のα-Hは出発原料のものよりも酸性である。したがって、望ましくない(ビシェテロ)アリルレーションまたは(マルチヘテロ)アリル化製品を作るためにさらに反応する傾向がある。第3に、カルボニル化合物はヘテアロイル化合物よりも低コストであることが多いため、過剰なカルボニル化合物を使用して反応を完成させるのが現実的である。しかしながら、過剰なカルボニル化合物は自己凝縮を引き起こすことが多く、カルボニル化合物の遷移金属触媒α-ヘテロリル化においてしばしば遭遇する問題である。

本稿では、マイクロ波支援反応プロトコルを用いたケトンの直接α-C(sp3)ヘテロリル化に関する最近の研究について述べた。第1の課題に対処するために、上記で論じた触媒中毒は、強く配位し、三体ヒンダードリガンドを用いて、ヘテロ原子による触媒中毒を最小限に抑えた。嵩高いリガンドはまた、(ビシェテロ)アリル化または(マルチヘテロ)アリル化^16、17、上記の第2の課題のような副反応を遅くすることが期待された。第3の課題の影響を最小限に抑えるために、ケトン自己凝縮側製品の形成により、2以上の塩基を使用してケトンを対応するエノレートに変換した。反応時間が長く、反応温度が高く、ケトンの直接α-C(sp3)ヘタロリル化に関連する課題とともに、マイクロ波支援有機合成研究に適した候補となる。

プロトコル

注意：

• マイクロ波反応バイアルは、4 x 24MG5ローターを搭載したマイクロ波反応器用に20バールの下で操作する必要があります。反応が非常に揮発性の溶媒を使用する場合、ガスを生成し、または溶媒が分解する場合、バイアル内の総圧力が20bar未満であることを確認するために、特定の反応温度で圧力を計算する必要があります。
• グローブボックス、フラッシュクロマトグラフィー、核磁気共鳴(NMR)の有機合成の標準的な技術をこのプロトコルに利用しています。
• 実験の際には、適切な個人用保護具(PPE)を使用してください。これらには、安全ゴーグル、ラボコート、ニトリル手袋、長いズボン、クローズドトゥシューズが含まれます。
• 化学物質の一部は危険、腐食性、有毒または可燃性であるとして、この手順で化学物質を使用する前に、すべての安全データシート(SDS)を参照してください。
• すべての化学廃棄物は、指定された廃棄物容器に適切に処分する必要があります。

1. 反応の設定

1. アセトフェノンおよび3-ヨードピリジンから1-フェニル-2-(ピリジン-3-yl)エタノン(化合物1a)の形成を図1の反応例に対して以下の量の試薬を使用する。
2. オーブンドライマイクロ波反応バイアルは、一晩攪拌バーを装備。アルゴンを30分間トルエンに激しくパージし、使用前に溶媒を脱気させます。
3. グローブボックス用試薬・消耗品の製造
   1. 2つの100 μLシリンジ、4つの小さなスチュラ、2つのガラスピペット、2つのマイクロ波シール、2つのマイクロ波キャップ、2つのマイクロ波攪拌バー、少なくとも4つの折り畳み紙、4つのキムワイプ、4つのゴムバンド、および必要なすべての反応物/溶媒と一緒に2つの100 mLビーカーを集めます。
   2. 100 mLビーカーの1つに電子レンジバイアル、シール、キャップを入れ、キムワイプでビーカーを覆い、ビーカーの周りにゴムバンドを巻いてキムワイプを所定の位置に保ちます。
   3. ステップ 1.3.1 のビーカーと残りのアイテムをトランスポートボックスに入れ、グローブボックスワークステーションに取り込みます。
4. ステップ1.3の試薬と供給品をグローブボックスに輸送します。
   1. パージされたグローブボックスの中で、NaO^tBu(分子量(MW)96.1、1.2 mmol、2.4 eq.)の115mgをマイクロ波反応バイアルに直接重さ。
   2. ガラスピペットを使用して、脱気したトルエン(1 mL)の半分をマイクロ波反応バイアルに加えます。
   3. 9 mg のプレ触媒 XPhos Pd G4 (MW 860.5, 0.01 ミリモル, 2 モル%)それを電子レンジバイアルに追加します。バイアルの溶液にヘラを浸し、渦巻き、触媒の完全な移動を確実にします。
   4. マイクロリットルの適切なシリンジを使用して、マイクロ波バイアルに64.4 μLのアセトフェノン(MW 120.15、66.1 mg、0.55 mmol、1.1 eq.)を加えます。
   5. 3-ヨードピリジン(MW 205.0、0.5 mmol、1.0 eq.)の103mgを計量し、マイクロ波バイアルに加えます。
   6. 残りの半分の脱気したトルエンを加え、全反応混合物が約3mLになるようにする。
      注:反応溶液量は、マイクロ波反応バイアルの総体積容量の3/4を超えないようにしてください。このプロトコルで使用される標準的なガラスバイアルの場合、バイアル体積は4 mL、推奨される反応量は0.3 mL~3 mLです。
   7. シールとキャップを慎重に並べ、マイクロ波反応バイアルに置きます。キャップは指をしっかりと締める必要があります。
   8. グローブボックスから化学物質、物資、ゴミを取り出します。

2. マイクロ波照射

1. 組み立てられた反応バイアルをマイクロ波反応器に取り付け、回転子の上のシリコンカーバイド(SiC)プレートに置きます。複数の反応バイアルの場合は、ローター上の4つの炭化ケイ素(SiC)プレートを均等に配置します。
2. パラメーターのセットアップ
   メモ:最も重要なパラメータは、IRセンサーの温度制限、マイクロ波の電力と時間です。
   1. 赤外線(IR)センサーの温度制限を113 °Cに設定します。
      注:IRセンサ測定温度は、試料と容器の外側との間の予防不可能な温度勾配のために反応溶液温度よりも低くなる傾向があります。この 2 つの温度には、IR T (°C) = 反応 T (°C)/1.152 という線形関係があります。IRセンサ温度が113°Cの場合、実際の反応温度は上記式を使用して130°Cになります。
   2. 各ステップのマイクロ波電源と時間をプログラムします。
      ステップ1:パワーランプ= 1300 W、10分、ファンレベル=1、スターラー=ハイ
      ステップ2:パワーホールド= 1300 W、10分、ファンレベル=1、スターラー=ハイ
      ステップ3:冷却=60°C、ファンレベル=3
      注:実際の反応温度が目標温度に達すると、マイクロ波電力が自動的に調整されます。
3. マイクロ波照射下で反応を行います。実際の反応時間と温度を記録します。

3. 製品の分離

1. マイクロ波反応バイアルが周囲温度まで冷却された後、反応混合物を最小の酢酸エチル(EtOAc)を使用してセパシー漏斗に移す。
2. 酸基抽出を使用して、粗生成物を分離します。
   1. 区切り状の漏斗に飽和NH₄Clの2 mLを加える。
   2. 10 mL の EtOAc を分離漏斗に加え、製品を抽出します。有機層を分離し、清潔で乾燥したビーカーに保存します。抽出をさらに2回繰り返し、有機層を組み合わせます。
   3. 有機層を無水_Na2SO4で20分間乾燥させる。
   4. 透明な溶液を丸い底底フラスコにデカントし、減圧下での回転蒸発によって溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。
   5. 粗製品の形状、色、質量を記録します。
3. 原油の^{1Hおよび13}C NMRスペクトルを取り、期待される生成物の特性ピークの存在を確認します。
4. NMRサンプルの粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー精製用の残りの粗生成物と組み合わせます。
5. 自動フラッシュクロマトグラフィーを使用して最終製品を精製します。
   1. サンプルローディング:粗生成物を1-2 mLのアセトンに溶解し、続いて1.5gのシリカゲルを添加してスラリーを作ります。回転蒸着を使用して、製品がシリカゲルに積み込まれるように、アセトンを非常に慎重に除去します。得られたシリカゲルを空のフラッシュクロマトグラフィーローディングカートリッジに移します。
   2. 自動化された中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)システム用に、ローディングカートリッジ、プレパッキングカラム、試験管ラック、溶剤ラインを組み立てます。
   3. MPLCシステムの溶剤勾配やその他のパラメータを設定し、フラッシュクロマトグラフィーを実行します。
      注:自動フラッシュクロマトグラフィー溶媒勾配は、ヘテアロリル製品の構造特性に基づいて提案されています。
      1) 製品に1個またはゼロの窒素原子(N)またはヒドロキシル基(OH)がある場合は、EtOAc/ヘキサン(0~100%以上12分)を使用し、延長は100%のEtOAc勾配で2〜6分間使用します。
      2) 生成物に2個以上の窒素原子(N)またはヒドロキシル基(OH)がある場合は、CH₃OH/CH2Cl2(12分以上で0%〜30%)を使用し、30%CH3 OH勾配で1〜3分間勾配します。
   4. 目的のMPLC画分を組み合わせて溶媒を蒸発させて純粋な生成物を回収します。精製物を高真空下で少なくとも1時間乾燥させ、残留溶媒を除去する。

4. 製品の特性評価

1. 最終精製物の5〜10mgの重量を量り、重水素化クロロホルム_(CDCl3)(または他の適切な重水素化溶媒)に溶解し^、1HNMRスペクトルをとる。
2. 最終精製物の10〜30mgの重量を量り_、CDCl3(または他の適切な重水素化溶媒)に溶解し^、13CNMRスペクトルを取る。
3. NMRスペクトルを分析して、製品構造を確認します。
4. 溶媒を蒸発させて1ドラムバイアルでNMR試料を回収する。
5. NMRスペクトルが正しい構造をサポートしたら、HRMS試験のために1mgサンプルを提出し、分子式を確認します。

結果

ケトンの直接α-C(sp3)ヘテロリル化は、この効率的なマイクロ波アシストプロトコルを使用して行うことができる。本研究で合成されたヘテロロイルケトンの選択例を図1に示す。具体的には、化合物1aを淡黄色の油(0.49mmol、192mg、98%)として合成し、単離した。その^1Hおよび^13CNMRスペクトルを図2に示し、構造および純度を?...

ディスカッション

本明細書に記載された方法論は、貴重な合成ビルディングブロックであるヘテロリル化合物にアクセスするために開発された。ヘテロリル化に関する文献報告と比較して、この現在の触媒系の選択はいくつかの重要な利点を示した。まず、保護基の使用を回避し、反応性中間体の単離、触媒の化学量論的要件、及び延長反応時間^11、17を回避する。?...

資料

Name	Company	Catalog Number	Comments
Chloroform-d (99.8+% atome D)	Acros Organics	AC209561000	contains 0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf Flash Chromatography system	Teledyne Isco		automated flash chromatography system
CombiFlash Solid load catridges (5 gram)	Teledyne Isco	69-3873-235	disposable
CombiFlash prepacked column (4g)	Teledyne Isco	69-2203-304	RediSep Rf silica 40-60 um, disposable
Microwave Reactor - Multiwave Pro	Anton Paar	108041	Microwave Reactor
Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5	Anton Paar	79114	for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24
Microwave reaction vials	Wheaton® glass	224882	disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar
Microwave reaction vial seals, set	Anton Paar	41186	made of Teflon; disposable
Microwave reaction vial screw cap	Anton Paar	41188	made of PEEK; forever reusable
Microwave reaction vial stirring bar	CTechGlass	S00001-0000	Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)
NaOtBu	Sigma-Aldrich	703788	stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer	Joel		500 MHz spectrometer
Silica gel	Teledyne Isco	605394478	40-60 microns, 60 angstroms
Toluene	Sigma-Aldrich	244511	vigorously purged with argon for 2 h before use
XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst	STREM	46-0327	stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
various ketones	Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.		substrates for heteroarylation
various heteroaryl halides	Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.		substrates for heteroarylation