전이 금속 촉매를 이용한 케톤 전자레인지 보조 직접 이질화

요약

헤테로아릴 화합물은 유기 합성, 의약 및 생물학적 화학에 활용되는 중요한 분자입니다. 팔라듐 촉매를 사용하는 전자 레인지 지원 heteroarylation은 케톤 기판에 직접 heteroaryl moieties를 부착하는 신속하고 효율적인 방법을 제공합니다.

초록

헤테오로아일레이션은 유기 분자에 헤테로아릴 단편을 소개합니다. 전이 금속 촉매를 통해 아일레이션에 대해 보고된 수많은 가능한 반응에도 불구하고, 직접 적인 헤테오로아질화에 관한 문헌은 부족하다. 질소, 황 및 산소와 같은 이종아톰의 존재는 종종 촉매 중독, 제품 분해 및 나머지로 인해 헤테로아를 도전적인 연구 분야로 만듭니다. 이 프로토콜은 마이크로파 조사 하에 케톤에 대한 매우 효율적인 직접 α-C(sp3) 헤테오로이레이션을 자세히 설명합니다. 성공적인 헤테오로와일화를 위한 주요 요인으로는 XPhos Palladacycle Gen. 4 촉매의 사용, 마이크로파 조사 하에서 밀봉된 반응 바이알에서 달성된 측면 반응 및 고온 및 압력을 억제하기 위한 과잉 염기 등이 있습니다. 이 방법으로 제조된 이종 화합물은 양성자 핵 자기 공명 분광법(1HNMR), 탄소 핵 자기 공명 분광법(13C NMR) 및 고분해능 질량 분광법(HRMS)을 완전히 특징으로 하였다. 이 방법론은 실리 에테르와 같은 중간물의 준비를 제거함으로써 광범위한 기판 범위, 신속한 반응 시간, 친환경 절차 및 운영 단순성 등 문헌 선례에 비해 몇 가지 장점을 갖는다. 이 프로토콜에 대한 가능한 응용분야에는 생물학적 활성 소분자의 발견을 위한 다양성 지향 합성, 천연물 의 제조를 위한 도미노 합성 및 새로운 전이 금속 촉매 시스템을 위한 리간드 개발이 포함되나 이에 국한되지 않는다.

서문

마이크로파는 이온 전도 또는 이극 편광을 통해 재료와 상호 작용하여 신속하고 균일한 가열을 제공합니다. 전자 레인지 지원 유기 반응 에서 급속 한 유기 합성에 대 한 첫 번째 보고서 후 연구 실험실에서 증가 인기를 얻고 있다 1^. 전자레인지 가열의 정확한 특성이 명확하지 않고 "비열" 마이크로파 효과의 존재가 여전히 논란의 여지가 있지만, 마이크로파 보조 유기 반응에 대한 상당한 속도 향상이 관찰되고 보고되었다^2. 일반적으로 완료하는 데 몇 시간 또는 며칠이 걸리는 부진한 반응은 마이크로파 조사^{3,4,5,6에서}몇 분 이내에 완료되는 것으로 보고되었습니다. 주기화 및 스테리컬 방해 부위의 시공과 같은 높은 활성화 에너지를 필요로 하는 어려운 유기 반응은 향상된 반응 수율 및 순도^7로마이크로파 조사하에서 성공한 것으로 보고되었다. 솔벤트프리 반응 및 도미노 반응과 같은 다른 기능과 결합된 마이크로파 보조 유기 합성은 친환경 반응 설계에서 비교할 수 없는 이점을 제공합니다.

널리 연구되어 온 그 아일레이션 등가물과는 달리, 특히 카보닐 화합물의 α-C(sp3)에 대한 이혈은 문헌^8,9,10에서거의 보고되지 않았다. 카보닐 화합물의 α-헤테오로아일화에 대한 몇 가지 문헌 보고는 촉매의 화학량, 좁은 기질 범위 및 반응 중간물의 격리와 같은 큰 한계를 가졌다^11,12,13. 일반적인 접근법을 만들기 위해 해결해야 할 케톤의 직접 α-heteroarylation에 대한 몇 가지 과제가 있습니다. 먼저, 이종은 전이 금속 촉매와 좌위하여 촉매 중독을 유발하는 경향이^{있다(14,15).} 둘째, 모노(hetero) 아일레이션 생성물 내의 α-H는 출발 물질에 있는 것보다 더 산성이다. 따라서, 바람직하지 않은(bishetero) 아일레이션 또는 (multihetero) 아일레이션 생성물을 만들기 위해 더 반응하는 경향이 있다. 셋째, 카보닐 화합물은 종종 헤테로릴 화합물보다 비용이 낮기 때문에 과잉 카보닐 화합물을 사용하여 반응을 완료하는 것이 실용적입니다. 그러나, 과도한 카보닐 화합물은 종종 자가 응축을 일으키며, 카보닐 화합물의 전이 금속 촉매 α-헤테오로아일화에서 자주 발생하는 문제이다.

이 보고서에서는 마이크로파 보조 반응 프로토콜을 사용하여 케톤에 대한 직접 α-C(sp3) 이질화에 대한 최근 연구를 설명합니다. 첫 번째 과제를 해결하기 위해, 위에서 논의 한 촉매 중독은 이종에 의한 촉매 중독을 최소화하기 위해 강하게 조정하고 스테레오적으로 방해 된 리간드를 활용했습니다. 부피가 큰 리간드도 위에서 언급한 두 번째 도전(bishetero) 아일레이션 또는 (multihetero)와 같은 부작용을 늦출 것으로 예상되었다. 세 번째 도전의 효과를 최소화하기 위해, 케톤 자체 응축 측 제품의 형성, 베이스의 2 개 이상의 등가물은 해당 에놀레이트에 케톤을 변환하기 위해 사용되었다. 긴 반응 시간 및 높은 반응 온도는 케톤의 직접 α-C(sp3) 헤테오로와 특별히 관련된 과제와 함께, 마이크로파 보조 유기 합성 연구에 적합한 후보입니다.

프로토콜

주의:

• 마이크로파 반응 바이알은 4 x 24MG5 로터가 장착된 마이크로파 반응기의 경우 20bar 미만으로 작동되어야 합니다. 반응이 매우 휘발성 용매를 사용하거나, 가스를 생성하거나, 용매가 분해되는 경우, 바이알의 총 압력이 20bar 미만인지 확인하기 위해 특정 반응 온도에서 압력을 계산할 필요가 있습니다.
• 글로브 박스, 플래시 크로마토그래피 및 핵 자기 공명(NMR)을 위한 유기 합성의 표준 기술이 이 프로토콜에 활용됩니다.
• 적절한 개인 보호 장비(PPE)를 실험 중에 사용해야 합니다. 여기에는 안전 고글, 실험실 코트, 니트릴 장갑, 긴 바지 및 닫힌 발가락 신발이 포함됩니다.
• 일부 화학물질은 유해, 부식성, 독성 또는 인화성이기 때문에 이 절차에서 화학물질을 사용하기 전에 모든 안전 데이터 시트(SDS)를 참조하십시오.
• 모든 화학 폐기물은 지정된 폐기물 용기에 적절하게 폐기해야 합니다.

1. 반응 설정

1. 아세토페논 및 3-요오도피리딘으로부터 1-페닐-2-(피리딘-3-yl)에탄논(화합물 1a)의 형성-실시예 반응에 대해 다음과 같은 양의 시약을 사용한다.
2. 밤새 교반 바가 장착 된 오븐 건조 전자 레인지 반응 바이알. 아르곤을 톨루엔에 30분 간 힘차게 제거하여 사용 전에 용매를 탈기합니다.
3. 글로브 박스 사용을 위한 시약 및 소모품 준비
   1. 100μL 주사기 2개, 소형 주걱 4개, 유리 파이프 2개, 전자레인지 씰 2개, 전자레인지 캡 2개, 전자레인지 교반 바 2개, 미리 접힌 계량 용지 4개, 킴와이프 4개, 고무 밴드 4개, 100mL 비커 2개, 필요한 모든 반응제/용제.
   2. 전자레인지 바이알, 씰, 캡을 100mL 비커 중 하나에 넣고 비커를 킴스와이프로 덮고 비커 주위에 고무 밴드를 감싸킴스와이프를 제자리에 유지합니다.
   3. 비커와 1.3.1단계의 나머지 품목을 운송 상자에 넣고 글러브 박스 워크스테이션에 넣습니다.
4. 1.3단계에서 시약과 소모품을 글러브 박스안으로 운반합니다.
   1. 퍼지 된 글로브 상자 내부, 무게 115 NaO^tBu의 mg (분자량 (MW) 96.1, 1.2 mmol, 2.4 eq.) 마이크로파 반응 바이알에 직접.
   2. 유리 파이펫을 사용하여 탈기된 톨루엔(1 mL)의 절반을 마이크로파 반응 바이알에 넣습니다.
   3. 전촉매 XPhos Pd G4 9 mg의 무게 (MW 860.5, 0.01 mmol, 2 몰 %) 전자레인지 바이알에 넣으세요. 주걱을 바이알에 담그고 소용돌이를 돌리면 촉매가 완전히 전달되도록 합니다.
   4. 적합한 마이크로리터 주사기를 사용하여 64.4 μL의 아세토페논(MW 120.15, 66.1 mg, 0.55 mmol, 1.1 eq.)을 마이크로웨이브 바이알에 추가합니다.
   5. 3-요오도피리딘 103 mg(MW 205.0, 0.5 mmol, 1.0 eq.)의 무게를 달고 전자레인지 바이알에 넣으세요.
   6. 총 반응 혼합물이 약 3 mL이 되도록 탈기된 톨루엔의 나머지 절반을 첨가한다.
      참고: 반응 용액 부피는 마이크로파 반응 바이알의 총 부피 용량의 3/4를 초과해서는 안 됩니다. 이 프로토콜에 사용되는 표준 유리 바이알의 경우 바이알 부피는 4 mL이고 권장 반응 량은 0.3 mL - 3 mL입니다.
   7. 씰과 캡을 정성스럽게 정렬하고 전자 레인지 반응 바이알에 넣습니다. 캡은 손가락이 꽉 조여야 합니다.
   8. 장갑 상자에서 화학 물질, 소모품 및 쓰레기를 꺼내십시오.

2. 마이크로파 조사

1. 조립된 반응 바이알을 마이크로파 반응기로 가져가 로터 상에 실리콘 카바이드(SiC) 플레이트에 놓습니다. 다중 반응 바이알의 경우 로터의 4개의 실리콘 카바이드(SiC) 플레이트를 균일하게 분산시입니다.
2. 매개 변수 설정
   참고: 가장 중요한 매개 변수는 IR 센서 온도 제한, 마이크로파 전력 및 시간입니다.
   1. 적외선(IR) 센서 온도 한계를 113°C로 설정합니다.
      참고: IR 센서 측정 온도는 시료와 용기 외부 사이의 예방불가능한 온도 구이로 인해 반응 용액 온도보다 낮은 경향이 있습니다. IR T (°C) = 반응 T (°C)/1.152 : 이 두 온도 사이에 선형 관계가 있습니다. IR 센서 온도가 113°C일 때, 실제 반응 온도는 상기 방정식을 사용하여 130°C가 될 것이다.
   2. 각 단계에 대한 전자 레인지 전원 및 시간을 프로그래밍하십시오.
      1단계: 파워 램프 = 1300W, 10분, 팬 레벨 = 1, 교반기 = 높음
      2단계: 전원 보류 = 1300W, 10분, 팬 레벨 = 1, 교반기 = 높음
      3단계: 냉각 = 60°C, 팬 레벨 = 3
      참고: 실제 반응 온도가 목표 온도에 도달하면 전자레인지 전원이 자동으로 조정됩니다.
3. 마이크로파 조사 하에 반응을 실행합니다. 실제 반응 시간과 온도를 기록합니다.

3. 제품 격리

1. 마이크로파 반응 바이알이 주변 온도로 냉각된 후, 반응 혼합물을 최소한의 에틸 아세테이트(EtOAc)를 사용하여 분리 깔때기로 옮김을 전달한다.
2. 산염 기저 추출을 사용하여 원유 제품을 분리합니다.
   1. 포화 NH₄Cl 2 mL를 분리 깔때기에 추가합니다.
   2. 분리 깔때기에 10 mL의 EtOAc를 추가하고 제품을 추출하십시오. 유기농 층을 분리하고 깨끗하고 건조한 비커에 저장하십시오. 추출을 두 번 더 반복하고 유기 층을 결합합니다.
   3. 무수_Na2SO_4를 20분 동안 결합된 유기층을 건조시다.
   4. 투명한 용액을 둥근 바닥 플라스크에 넣고 환압하에서 회전 증발에 의해 용매를 증발시켜 원유 생성물을 산출한다.
   5. 원유 제품의 모양, 색상 및 질량을 기록합니다.
3. 원유 제품에 대해 ^1H및 ¹³C NMR 스펙트럼을 취하여 예상 제품에 대한 특성 피크의 존재를 확인합니다.
4. 아래플래시 크로마토그래피 정화를 위해 NMR 샘플의 원유 제품을 나머지 원유 제품과 결합합니다.
5. 자동 플래시 크로마토그래피를 사용하여 최종 제품을 정화합니다.
   1. 샘플 로딩: 1-2 mL의 아세톤에 원유 제품을 용해한 다음 1.5 g의 실리카 겔을 첨가하여 슬러리를 만듭니다. 제품이 실리카 젤에 로드되도록 회전 증발을 사용하여 아세톤을 매우 신중하게 제거하십시오. 생성된 실리카 겔을 빈 플래시 크로마토그래피 로딩 카트리지로 옮김.
   2. 자동화된 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC) 시스템을 위해 적재 카트리지, 사전 포장된 컬럼, 시험관 랙 및 용매 라인을 조립합니다.
   3. MPLC 시스템의 용매 그라데이션 및 기타 파라미터를 설정하고 플래시 크로마토그래피를 실행합니다.
      참고: 자동화된 플래시 크로마토그래피 용매 그라데이션은 헤테로로릴 제품 구조 적 특징에 따라 제안됩니다.
      1) 제품에 질소 원자(N) 또는 하이드록실 그룹(OH)이 있는 경우, EtOAc/헥산(0% ~ 100% 이상 12분)을 100% EtOAc 그라데이션으로 2-6분 동안 사용합니다.
      2) 제품에 2개 이상의 질소 원자(N) 또는 하이드록실 기(OH)가 있는 경우 CH₃OH/CH₂Cl_2(0% 내지 12분 이상 30%)를 30% CH₃OH 그라데이션으로 1-3분 동안 사용하십시오.
   4. 원하는 MPLC 분획을 결합하고 용매를 증발하여 순수한 생성물수집한다. 잔류 용매를 제거하기 위해 적어도 1 시간 동안 고진공에서 정제 된 제품을 건조시면됩니다.

4. 제품 특성화

1. 최종 정제 된 제품의 5 - 10 mg의 무게를 측정하고, 증각 된 클로로포름 (CDCl₃₎(또는 다른 적절한 deuterated 용매)에 용해시키고 ¹H NMR 스펙트럼을 취합니다.
2. 최종 정제 된 제품의 10 - 30 mg의 무게를 측정하고 CDCl₃ (또는 기타 적절한 증명 용매)에 용해시키고 ¹³C NMR 스펙트럼을 취하십시오.
3. NMR 스펙트럼을 분석하여 제품 구조를 확인합니다.
4. 용매를 증발시켜 1드람 바이알에서 NMR 샘플을 회수한다.
5. NMR 스펙트럼이 올바른 구조를 지원하면 HRMS 테스트를 위해 1 mg 샘플을 제출하여 분자 공식을 확인합니다.

결과

케톤의 직접 α-C(sp3) 헤테오로이션은 이 효율적인 마이크로파 보조 프로토콜을 사용하여 수행될 수 있다. 본 연구에서 합성된 헤테오로릴 케톤의 선택된 예는 도 1에나타내고 있다. 구체적으로, 화합물 1a는 창백한 노랑 오일(0.49 mmol, 192 mg, 98%)으로 합성 및 단리되었다. ^1H및 ¹³C NMR 스펙트럼은 구조 및 순도를 확인하기 위해 도 2에

토론

본원에 기재된 방법론은 귀중한 합성 빌딩 블록인 헤테로아릴 화합물에 접근하기 위해 개발되었다. 이질화에 대한 선례문헌 보고서와 비교할 때, 이 현재의 촉매 체계의 선택은 몇 가지 중요한 이점을 보였다. 첫째, 보호기의 사용, 반응성 중간물의 분리, 촉매의 stoichiometry 요구 사항 및 연장 된 반응 시간^11,17을피한다. 둘째, SiC 플레이트는 다양성 지향 ...

자료

Name	Company	Catalog Number	Comments
Chloroform-d (99.8+% atome D)	Acros Organics	AC209561000	contains 0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf Flash Chromatography system	Teledyne Isco		automated flash chromatography system
CombiFlash Solid load catridges (5 gram)	Teledyne Isco	69-3873-235	disposable
CombiFlash prepacked column (4g)	Teledyne Isco	69-2203-304	RediSep Rf silica 40-60 um, disposable
Microwave Reactor - Multiwave Pro	Anton Paar	108041	Microwave Reactor
Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5	Anton Paar	79114	for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24
Microwave reaction vials	Wheaton® glass	224882	disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar
Microwave reaction vial seals, set	Anton Paar	41186	made of Teflon; disposable
Microwave reaction vial screw cap	Anton Paar	41188	made of PEEK; forever reusable
Microwave reaction vial stirring bar	CTechGlass	S00001-0000	Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)
NaOtBu	Sigma-Aldrich	703788	stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer	Joel		500 MHz spectrometer
Silica gel	Teledyne Isco	605394478	40-60 microns, 60 angstroms
Toluene	Sigma-Aldrich	244511	vigorously purged with argon for 2 h before use
XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst	STREM	46-0327	stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
various ketones	Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.		substrates for heteroarylation
various heteroaryl halides	Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.		substrates for heteroarylation