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  • Résumé
  • Résumé
  • Introduction
  • Protocole
  • Résultats
  • Discussion
  • Déclarations de divulgation
  • Remerciements
  • matériels
  • Références
  • Réimpressions et Autorisations

Résumé

Les composés hétérolaux sont des molécules importantes utilisées dans la synthèse organique, la chimie médicinale et biologique. Une hétéroarylation assistée par micro-ondes à l’aide de catalyse palladium fournit une méthode rapide et efficace pour attacher les moieties hétéroaryles directement aux substrats de cétone.

Résumé

L’hétéroarylation introduit des fragments d’hétéroaryles dans les molécules organiques. En dépit des nombreuses réactions disponibles rapportées pour l’arylation par catalyse de métal de transition, la littérature sur l’hétéroarylation directe est rare. La présence d’hétérotomes tels que l’azote, le soufre et l’oxygène font souvent de l’hétéroarylation un champ de recherche difficile en raison de l’empoisonnement par catalyseur, de la décomposition des produits et du reste. Ce protocole détaille une hétéroarylation directe très efficace des cétones sous l’irradiation micro-ondes. Les facteurs clés pour l’hétéroarylation réussie incluent l’utilisation de XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, la base excédentaire pour supprimer les réactions latérales et la température et la pression élevées obtenues dans une fiole de réaction scellée sous l’irradiation de micro-ondes. Les composés d’hétéroarylation préparés par cette méthode ont été entièrement caractérisés par la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire de proton(1H NMR), la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire de carbone (13C NMR) et la spectrométrie de masse à haute résolution (HRMS). Cette méthodologie présente plusieurs avantages par rapport aux précédents littéraires, y compris la large portée du substrat, le temps de réaction rapide, la procédure plus verte et la simplicité opérationnelle en éliminant la préparation d’intermédiaires tels que l’éther ensilyl enol. Les applications possibles pour ce protocole comprennent, sans s’y limiter, la synthèse axée sur la diversité pour la découverte de petites molécules biologiquement actives, la synthèse des dominos pour la préparation de produits naturels et le développement de ligands pour de nouveaux systèmes catalytiques métalliques de transition.

Introduction

Les micro-ondes interagissent avec les matériaux par conduction ionique ou polarisation dipolaire pour fournir un chauffage rapide et homogène. Les réactions organiques assistées par micro-ondes ont gagné en popularité dans les laboratoires de recherche après le premier rapport pour la synthèse organique rapide en 19861. Bien que la nature exacte du chauffage par micro-ondes ne soit pas claire et que l’existence d’un effet micro-ondes « non thermique » soit encore en cours de débat, des améliorations tarifaires importantes pour les réactions organiques assistées par micro-ondes ont été observées et signalées2. Des réactions lentes qui prennent normalement des heures ou des jours à finir ont été rapportées pour être accomplies en quelques minutes sous l’irradiation de micro-ondes3,4,5,6. Des réactions organiques difficiles qui nécessitent une énergie d’activation élevée, comme les cyclisations et la construction de sites stéréossément entravés, ont été signalées comme étant efficaces sous l’irradiation des micro-ondes avec des rendements de réaction améliorés et la pureté7. Combinée à d’autres caractéristiques telles que des réactions sans solvants et des réactions domino, la synthèse organique assistée par micro-ondes offre des avantages inégalés dans la conception de réactions écologiques.

Contrairement à son équivalent d’arylation, qui a été largement étudié, l’hétéroarylation, en particulier sur le C(sp3) des composés carbonyles, a été rarement rapportée dans la littérature8,9,10. Les quelques rapports de littérature de l’hétéroarylation de la carbonylation ont eu de grandes limitations telles qu’une quantité stoichiometric des catalyseurs, la portée étroite de substrat, et l’isolement des intermédiaires de réaction11,12,13. Il y a plusieurs défis pour l’hétérolisation directe des cétones qui restent à résoudre afin d’en faire une approche générale. Tout d’abord, les hétérooatomes ont tendance à coordonner à la transition catalyseur métallique et causer l’empoisonnement catalyseur14,15. Deuxièmement, le produit d’arylation de l’i-H dans le mono(hétéro) est plus acide que ceux du matériau de départ. Ainsi, il a tendance à réagir davantage pour faire les produits indésirables (bishetero)arylation ou (multihetero)arylation. Troisièmement, les composés carbonyles ont souvent un coût inférieur à celui des composés hétéroaryl, il est donc pratique d’utiliser des composés carbonyles excédentaires pour conduire la réaction à l’achèvement. Cependant, l’excès de composés carbonyles causerait souvent l’autoconnsation, un problème fréquemment rencontré dans la transition métal-catalysé -hétéroarylation des composés carbonyl.

Dans ce rapport, nous décrivons notre étude récente sur l’hétéroarylation directe de cétones à l’aide d’un protocole de réaction assisté par micro-ondes. Pour relever le premier défi, l’empoisonnement par catalyseur discuté ci-dessus, la coordination fortement et les ligands stérilement entravés ont été utilisés pour réduire au minimum l’empoisonnement de catalyseur par des hétéroatomes. On s’attendait également à ce que les ligands encombrants ralentissent les réactions latérales telles que l’arylation (bishetero) ou (multihetero)arylation 16,17, le deuxième défi mentionné ci-dessus. Pour minimiser l’effet du troisième défi, la formation des produits secondaires côté auto-condensation cétone, plus de 2 équivalents de base a été utilisé pour convertir les cétones à leurs enolates correspondants. Le long temps de réaction et la température de réaction élevée, ainsi que les défis spécifiquement associés à l’hétéroarylation directe des cétones, en font un candidat approprié pour la recherche de synthèse organique assistée par micro-ondes.

Protocole

Attention:

  • Les flacons de réaction micro-ondes doivent être actionnés sous la barre des 20 pour le réacteur à micro-ondes équipé d’un rotor 4 x 24MG5. Si la réaction utilise des solvants très volatils, génère du gaz, ou si les solvants se décomposent, il est nécessaire de calculer la pression à certaines températures de réaction pour s’assurer que la pression totale dans le flacon est inférieure à 20 barres.
  • Des techniques standard de synthèse organique pour la boîte à gants, la chromatographie flash et la résonance magnétique nucléaire (RMN) sont utilisées dans ce protocole.
  • L’équipement de protection individuelle (EPI) approprié doit être utilisé pendant l’expérience. Il s’agit notamment de lunettes de sécurité, un manteau de laboratoire, gants nitriles, pantalons longs et chaussures à orteils fermés.
  • Consultez toutes les fiches de données sur la sécurité (SDS) avant l’utilisation des produits chimiques dans cette procédure, car certains produits chimiques sont dangereux, corrosifs, toxiques ou inflammables.
  • Tous les déchets chimiques doivent être éliminés correctement dans des conteneurs à déchets désignés.

1. Réaction mise en place

  1. Utilisez les quantités suivantes de réactifs pour la réaction par exemple à la figure 1 - la formation de 1-phényl-2-(pyridin-3-yl)ethanone (composé 1a) de l’acétophenone et de l’iodopyridine 3.
  2. Flacons de réaction au four à micro-ondes secs équipés de barres remuantes pendant la nuit. Purger vigoureusement l’argon en toluène pendant 30 min pour dégazer le solvant avant de l’utiliser.
  3. Préparation des réactifs et des fournitures pour l’utilisation de la boîte à gants
    1. Rassemblez deux seringues de 100 l, quatre petites spatules, deux pipets en verre, deux joints micro-ondes, deux bouchons à micro-ondes, deux barres d’agitation micro-ondes, au moins quatre morceaux de papier de pesage préplié, quatre Kimwipes, quatre élastiques et deux béchers de 100 ml ainsi que tous les réactifs/solvants nécessaires.
    2. Placez les flacons, les joints et les bouchons à micro-ondes dans l’un des béchers de 100 ml, puis recouvrez le bécher d’un Kimwipe et enveloppez un élastique autour du bécher pour maintenir le Kimwipe en place.
    3. Placez le bécher et le reste des articles de l’étape 1.3.1 dans la boîte de transport et prenez-le dans le poste de travail de boîte à gants.
  4. Transportez les réactifs et les fournitures dans l’étape 1.3 dans la boîte à gants.
    1. À l’intérieur de la boîte à gants purgée, peser 115 mg de NaOtBu (poids moléculaire (MW) 96,1, 1,2 mmol, 2,4 eq.) directement dans le flacon de réaction micro-ondes.
    2. Utilisez un tuyau en verre pour ajouter la moitié du toluène dégazé (1 ml) dans le flacon de réaction micro-ondes.
    3. Peser 9 mg de précatalyseur XPhos G4 (MW 860.5, 0.01 mmol, 2 mol%) et l’ajouter dans la fiole à micro-ondes. Trempez une spatule dans la solution dans le flacon et tourbillonnez pour assurer le transfert complet du catalyseur.
    4. Utilisez une seringue de microlitre appropriée pour ajouter 64,4 l d’acétophenone (MW 120,15, 66,1 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.) dans le flacon micro-ondes.
    5. Peser 103 mg de 3-iodopyridine (MW 205.0, 0.5 mmol, 1.0 eq.) et l’ajouter dans le flacon micro-ondes.
    6. Ajouter la moitié restante de toluène dégazé de sorte que le mélange de réaction totale soit d’environ 3 ml.
      REMARQUE : Le volume de la solution de réaction ne doit pas dépasser les 3/4 de la capacité totale de volume du flacon de réaction micro-ondes. Pour les flacons de verre standard utilisés dans ce protocole, le volume de flacon est de 4 ml et le volume de réaction recommandé est de 0,3 mL à 3 ml.
    7. Alignez le joint et le bouchon soigneusement et mettez-les sur le flacon de réaction micro-ondes. Le bouchon doit être serré doigt.
    8. Sortez les produits chimiques, les fournitures et les déchets de la boîte à gants.

2. Irradiation de micro-ondes

  1. Prenez la fiole de réaction assemblée au réacteur à micro-ondes et placez-la sur la plaque de carbure de silicium (SiC) sur le rotor. Pour les flacons de réaction multiples, espacez-les uniformément sur les quatre plaques de carbure de silicium (SiC) du rotor.
  2. Configuration du paramètre
    REMARQUE : Les paramètres les plus importants sont la limite de température du capteur INFRAROUGE, la puissance et le temps des micro-ondes.
    1. Définir la limite de température du capteur infrarouge (IR) à 113 oC.
      REMARQUE : Les températures mesurées par le capteur INFRAROUGE ont tendance à être inférieures aux températures de la solution de réaction en raison d’un gradient de température non évitable entre l’échantillon et l’extérieur du navire. Il existe une relation linéaire entre ces deux températures : IR T (C) et Réaction T (C)/1,152. Lorsque la température du capteur D’IR est de 113 oC, la température de réaction réelle sera de 130 oC en utilisant l’équation ci-dessus.
    2. Programmez la puissance et le temps de micro-ondes pour chaque étape :
      Étape 1 : Rampe de puissance 1300 W, 10 min, Niveau de ventilateur 1, Stirrer et Haute
      Étape 2 : Prise de puissance 1300 W, 10 min, Niveau de ventilateur 1, Stirrer et High
      Étape 3 : Refroidissement à 60 oC, niveau de ventilateur 3
      REMARQUE : La puissance du micro-ondes s’ajuste automatiquement lorsque la température de réaction réelle atteint la température cible.
  3. Exécuter la réaction sous irradiation micro-ondes. Enregistrez le temps de réaction et la température réels.

3. Isolement du produit

  1. Après que le flacon de réaction micro-ondes se refroidisse à la température ambiante, transférer le mélange de réaction dans un entonnoir séparatif à l’aide d’une quantité minimale d’acétate éthylique (EtOAc).
  2. Utilisez l’extraction à base acide pour isoler le produit brut.
    1. Ajouter 2 mL de NH4Cl saturé à l’entonnoir séparatif.
    2. Ajouter 10 mL d’EtOAc à l’entonnoir séparatif et extraire le produit. Séparez la couche organique et conservez-la dans un bécher propre et sec. Répétez l’extraction deux fois de plus et combinez les couches organiques.
    3. Sécher la couche organique combinée avec anhydre Na2SO4 pendant 20 min.
    4. Décant la solution claire dans un flacon de fond rond et évaporer le solvant par évaporation rotative sous une pression réduite pour produire le produit brut.
    5. Enregistrez la forme, la couleur et la masse du produit brut.
  3. Prenez 1H et 13C spectres RMN pour le produit brut pour confirmer la présence des pics caractéristiques pour le produit attendu.
  4. Combinez le produit brut de l’échantillon de RMN avec le reste du produit brut pour la purification de la chromatographie flash ci-dessous.
  5. Utilisez la chromatographie flash automatisée pour purifier le produit final.
    1. Chargement de l’échantillon: Dissoudre le produit brut dans 1-2 ml d’acétone, suivie par l’ajout de 1,5 g de gel de silice pour faire une boue. Utilisez l’évaporation rotative pour enlever l’acétone très soigneusement afin que le produit soit chargé sur le gel de silice. Transférer le gel de silice qui en résulte sur une cartouche de chargement de chromatographie flash vide.
    2. Assembler la cartouche de chargement, la colonne préemballée, le support de tube à essai et les lignes de solvant pour le système automatisé de chromatographie liquide à pression moyenne (MPLC).
    3. Configurez le gradient de solvant et d’autres paramètres pour le système MPLC et exécutez la chromatographie flash.
      REMARQUE : Les gradients automatisés de solvant de chromatographie flash sont suggérés basés sur les caractéristiques structurales du produit hétéroaryl :
      1) Si le produit a un ou zéro atome d’azote (N) ou groupes d’hydroxyle (OH), utilisez EtOAc/hexanes (0% à 100% sur 12 min) avec une extension à 100% gradient EtOAc pendant 2-6 min.
      2) Si le produit a deux atomes d’azote ou plus (N) ou groupes hydroxyles (OH), utilisez CH3OH/CH2Cl2 (0 % à 30 % sur 12 min) avec une extension à 30 % CH3OH gradient pour 1-3 min.
    4. Combinez les fractions MPLC désirées et évaporez le solvant pour recueillir le produit pur. Séchez le produit purifié sous vide élevé pendant au moins 1 h pour enlever le solvant résiduel.

4. Caractérisation du produit

  1. Peser 5 à 10 mg du produit purifié final, le dissoudre dans du chloroforme dilué (CDCl3) (ou tout autre solvant deuterated approprié), et prendre un spectre de 1H RMN.
  2. Peser 10 à 30 mg du produit purifié final, le dissoudre dans le CDCl3 (ou tout autre solvant deuterated approprié), et prendre un spectre de RMN de 13C.
  3. Analyser les spectres RMN pour confirmer la structure du produit.
  4. Récupérez l’échantillon de RMN dans un flacon de 1 dram en évaporant le solvant.
  5. Une fois que les spectres de RMN soutiennent la structure correcte, soumettez un échantillon de 1 mg pour l’essai de HRMS pour confirmer la formule moléculaire.

Résultats

L’hétéroarylation directe des cétones à partir de ce protocole efficace assisté par micro-ondes peut être réalisée à l’aide de ce protocole efficace à micro-ondes. Des exemples choisis de cétones hétérotaires synthétisées dans cette étude sont présentés à la figure 1. Plus précisément, le composé 1a a été synthétisé et isolé sous forme d’huile jaune pâle (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). Ses spectres NMR 1H et 13C sont représ...

Discussion

La méthodologie décrite ci-contre a été développée pour accéder à de précieux éléments constitutifs de synthèse , des composés hétérolaux. Par rapport aux rapports de littérature précédents sur l’hétéroarylation, le choix de ce système catalytique actuel a montré plusieurs avantages significatifs. Tout d’abord, il évite l’utilisation de groupes de protection, l’isolement des intermédiaires réactifs, l’exigence de stoichiométrie des catalyseurs, et les temps de réaction

Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont rien à révéler.

Remerciements

Il est reconnu aux donateurs de l’American Chemical Society Petroleum Research Fund pour appuyer cette recherche (PRF 54968-UR1). Ce travail a également été soutenu par la National Science Foundation (CHE-1760393). Nous remercions le NKU Center for the Integration of Science and Mathematics, le NKU-STEM International Research Program et le Département de chimie et de biochimie pour leur soutien financier et logistique. Nous remercions également le Laboratoire de spectrométrie de masse de l’École des sciences chimiques de l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign d’avoir obtenu des données sur le SGMR.

matériels

NameCompanyCatalog NumberComments
Chloroform-d (99.8+% atome D)Acros OrganicsAC209561000contains 0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf Flash Chromatography systemTeledyne Iscoautomated flash chromatography system
CombiFlash Solid load catridges (5 gram)Teledyne Isco69-3873-235disposable
CombiFlash prepacked column (4g)Teledyne Isco69-2203-304RediSep Rf silica 40-60 um, disposable
Microwave Reactor - Multiwave ProAnton Paar108041Microwave Reactor
Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5Anton Paar79114for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24
Microwave reaction vialsWheaton® glass224882disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar
Microwave reaction vial seals, setAnton Paar41186made of Teflon; disposable
Microwave reaction vial screw capAnton Paar41188made of PEEK; forever reusable
Microwave reaction vial stirring barCTechGlassS00001-0000Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)
NaOtBuSigma-Aldrich703788stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
Nuclear Magnetic Resonance SpectrometerJoel500 MHz spectrometer
Silica gelTeledyne Isco60539447840-60 microns, 60 angstroms
TolueneSigma-Aldrich244511vigorously purged with argon for 2 h before use
XPhos Palladacycle Gen. 4 CatalystSTREM46-0327stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
various ketonesSigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.substrates for heteroarylation
various heteroaryl halidesSigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.substrates for heteroarylation

Références

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