Uma Heteroaryação Direta assistida por micro-ondas de cetonas usando catalisisa metálica de transição

Resumo

Compostos heteroaryl são moléculas importantes utilizadas na síntese orgânica, química medicinal e biológica. Uma heteroaryação assistida por micro-ondas usando catalisise de paládio fornece um método rápido e eficiente para anexar moieties heteroaryl diretamente aos substratos de cetona.

Resumo

A heteroaryação introduz fragmentos heteroaryl a moléculas orgânicas. Apesar das inúmeras reações disponíveis relatadas para arylation via transição metálica catalisise, a literatura sobre heteroaryização direta é escassa. A presença de heteroátomos como nitrogênio, enxofre e oxigênio muitas vezes faz da heteroaryação um campo de pesquisa desafiador devido ao envenenamento por catalisadores, decomposição do produto e o resto. Este protocolo detalha uma heteroaryação direta altamente eficiente de cetonas irradiação de micro-ondas. Fatores-chave para a heteroaryação bem sucedida incluem o uso de XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst, base excedente para suprimir reações laterais e a alta temperatura e pressão alcançada em um frasco de reação selado irradiação de micro-ondas. Os compostos de heteroarylação preparados por este método foram totalmente caracterizados pela espectroscopia de ressonância magnética nuclear próton⁽¹H NMR), espectroscopia de ressonância magnética nuclear de carbono⁽¹³CNMR) e espectrometria de massa de alta resolução (HRMS). Essa metodologia tem várias vantagens sobre precedentes de literatura, incluindo amplo escopo de substrato, tempo de reação rápida, procedimento mais verde e simplicidade operacional, eliminando a preparação de intermediários como o éter enol silyl. As possíveis aplicações para este protocolo incluem, mas não se limitam à síntese orientada à diversidade para a descoberta de pequenas moléculas biologicamente ativas, síntese dominó para a preparação de produtos naturais e desenvolvimento de lige para novos sistemas catalíticos metálicos de transição.

Introdução

Micro-ondas interagem com materiais através de condução iônica ou polarização dipolar para proporcionar aquecimento rápido e homogêneo. Reações orgânicas assistidas por micro-ondas ganharam popularidade crescente em laboratórios de pesquisa após o primeiro relatório para síntese orgânica rápida em 1986¹. Embora a natureza exata do aquecimento do micro-ondas não seja clara e a existência de um efeito micro-ondas "não térmico" ainda está em debate, melhorias significativas nas taxas para reações orgânicas assistidas por micro-ondas foram observadas e relatadas². Reações lentas que normalmente levam horas ou dias para terminar foram relatadas para serem concluídas em poucos minutos irradiação de micro-ondas^3,4,5,6. Reações orgânicas difíceis que requerem alta energia de ativação, como cicclizações e construção de locais com dificuldades stericamente, foram relatadas como bem sucedidas irradiação de micro-ondas com melhores rendimentos de reação e pureza⁷. Combinada com outras características, como reações sem solventes e reações de dominó, a síntese orgânica assistida por micro-ondas oferece vantagens incomparáveis no design de reações ecológicas.

Ao contrário de seu equivalente de arylation, que tem sido amplamente estudado, a heteroaryação, especialmente no α-C(sp3) dos compostos carbonículos, raramente foi relatada na literatura^8,9,10. Os poucos relatos de literatura de α-heteroarylation de compostos carbonítes apresentaram grandes limitações, como uma quantidade stoichiométrica de catalisadores, escopo estreito de substrato e isolamento de intermediários de reação^11,12,13. Existem vários desafios para a α-heteroaryação direta das cetonas que permanecem a serem resolvidas para torná-la uma abordagem geral. Primeiro, os heteroátomos tendem a coordenar o catalisador metálico de transição e causar envenenamento catalisador^14,15. Em segundo lugar, o α-H no produto de moeração é mais ácido do que aqueles no material inicial. Assim, tende a reagir ainda mais para tornar os produtos de arylação indesejados (bishetero)ou (multihetero).. Em terceiro lugar, os compostos carbonídeos geralmente têm um custo menor do que os compostos heteroaryl, por isso é prático usar compostos carbonídeos em excesso para conduzir a reação à conclusão. No entanto, o excesso de compostos carbonídeos muitas vezes causaria auto-condensação, um problema frequentemente encontrado na transição metal-catalyzed α-heteroarylation de compostos carboníte.

Neste relatório, descrevemos nosso recente estudo sobre a heteroaryação direta α-C(sp3) de cetonas usando um protocolo de reação assistido por micro-ondas. Para enfrentar o primeiro desafio, o envenenamento por catalisador discutido acima, fortemente coordenado e dificultado ligands foram utilizados para minimizar o envenenamento catalisador por heteroátomos. Espera-se também que ligands volumosos diminuíssem as reações laterais, como (bishetero)arylation ou (multihetero)arylation^16,17, o segundo desafio mencionado acima. Para minimizar o efeito do terceiro desafio, a formação dos produtos laterais de autocondensação de cetona, mais de 2 equivalentes de base foi empregada para converter cetonas em seus enolados correspondentes. O longo tempo de reação e a alta temperatura de reação, juntamente com os desafios especificamente associados à heteroaryação direta α-C(sp3) das cetonas, tornam-no um candidato adequado para pesquisas de síntese orgânica assistida por micro-ondas.

Protocolo

Cuidado:

• Os frascos de reação de micro-ondas devem ser operados 20 barras para o reator de micro-ondas equipado com um rotor 4 x 24MG5. Se a reação usar solventes muito voláteis, gera gás ou se solventes se decompõem, é necessário calcular a pressão a certas temperaturas de reação para garantir que a pressão total no frasco seja inferior a 20 barras.
• Técnicas padrão em síntese orgânica para porta-luvas, cromatografia flash e ressonância magnética nuclear (NMR) são utilizadas neste protocolo.
• O Equipamento de Proteção Individual adequado (EP) deve ser utilizado durante o experimento. Estes incluem óculos de segurança, um jaleco, luvas de nitrile, calças compridas e sapatos fechados.
• Consulte todas as Folhas de Dados de Segurança (SDS) antes do uso dos produtos químicos neste procedimento, pois alguns dos produtos químicos são perigosos, corrosivos, tóxicos ou inflamáveis.
• Todos os resíduos químicos devem ser descartados adequadamente em recipientes designados.

1. Configuração de reação

1. Use as seguintes quantidades de reagentes para a reação de exemplo na Figura 1 - a formação de 1-phenill-2-(pyridin-3-yl)ethanone (composto 1a) de acetofenona e 3-iodopiridina.
2. Frascos de reação de micro-ondas secos de forno equipados com barras de agitação durante a noite. Expurgo argônio vigorosamente em tolueno por 30 min para degaseo o solvente antes de usar.
3. Preparação de reagentes e suprimentos para uso de porta-luvas
   1. Junte duas seringas de 100 μL, quatro pequenas espátulas, dois tubos de vidro, duas focas de micro-ondas, duas tampas de micro-ondas, duas barras de micro-ondas, pelo menos quatro pedaços de papel de pesagem pré-dobrado, quatro Kimwipes, quatro elásticos e dois copos de 100 mL junto com todos os reagentes/solventes necessários.
   2. Coloque os frascos de micro-ondas, focas e tampas em um dos copos de 100 mL, em seguida, cubra o béquer com um Kimwipe e enrole um elástico ao redor do béquer para manter o Kimwipe no lugar.
   3. Coloque o béquer e o resto dos itens do passo 1.3.1 na caixa de transporte e leve-o para a estação de trabalho do porta-luvas.
4. Transporte os reagentes e suprimentos na etapa 1.3 para o porta-luvas.
   1. Dentro da caixa de luvas purgada, pesar 115 mg de NaO^tBu (peso molecular (MW) 96,1, 1,2 mmol, 2,4 q.) diretamente no frasco de reação do micro-ondas.
   2. Use um tubo de vidro para adicionar metade do tolueno desgaseado (1 mL) no frasco de reação do micro-ondas.
   3. Pesa9 mg de XPhos Pd G4 pré-catalisador (MW 860,5, 0,01 mmol, 2 mol%) e adicioná-lo no frasco de micro-ondas. Mergulhe na solução no frasco e redemoinho para garantir a transferência completa do catalisador.
   4. Use uma seringa de microlitro adequado para adicionar 64,4 μL de acetofenona (MW 120.15, 66,1 mgs, 0,55 mmol, 1,1 eq.) no frasco de micro-ondas.
   5. Pesar 103 mg de 3 iodopyridina (MW 205.0, 0,5 mmol, 1,0 eq.) e adicioná-lo no frasco de micro-ondas.
   6. Adicione a metade restante de tolueno desgaseado para que a mistura de reação total seja de cerca de 3 mL.
      NOTA: O volume de solução de reação não deve exceder 3/4 da capacidade total de volume do frasco de reação de micro-ondas. Para os frascos de vidro padrão utilizados neste protocolo, o volume de frasco saque é de 4 mL e o volume de reação recomendado é de 0,3 mL – 3 mL.
   7. Aline o selo e a tampa cuidadosamente e coloque-os no frasco de reação do micro-ondas. A tampa deve estar apertada.
   8. Tire os produtos químicos, suprimentos e lixo do porta-luvas.

2. Irradiação de micro-ondas

1. Leve o frasco de reação montado para o reator de micro-ondas e coloque-o na placa de carboneto de silício (SiC) no rotor. Para frascos de reação múltiplos, espaça-os uniformemente através das quatro placas de carboneto de silício (SiC) no rotor.
2. Configuração do parâmetro
   NOTA: Os parâmetros mais importantes são o limite de temperatura do sensor IR, potência de micro-ondas e tempo.
   1. Definir o limite de temperatura do sensor infravermelho (IR) para 113 °C.
      NOTA: As temperaturas medida por sensores IR tendem a ser mais baixas do que as temperaturas da solução de reação devido a um gradiente de temperatura não evitável entre a amostra e o exterior do vaso. Há uma relação linear entre essas duas temperaturas: IR T (°C) = Reação T (°C)/1.152. Quando a temperatura do sensor IR é de 113 °C, a temperatura real de reação será de 130 °C usando a equação dada acima.
   2. Programe a potência e o tempo do micro-ondas para cada passo:
      Passo 1: Rampa de potência = 1300 W, 10 min, Nível do Ventilador = 1, Stirrer = Alto
      Passo 2: Poder = 1300 W, 10 min, Nível do Ventilador = 1, Stirrer = Alto
      Passo 3: Resfriamento = 60 °C, Nível do Ventilador = 3
      NOTA: A potência do micro-ondas será ajustada automaticamente quando a temperatura real de reação atingir a temperatura do alvo.
3. Execute a reação irradiação de micro-ondas. Registre o tempo real de reação e temperatura.

3. Isolamento do produto

1. Após a reação do micro-ondas o frasco esfriar para a temperatura ambiente, transfira a mistura de reação para um funil separatório usando uma quantidade mínima de acetato etílico (EtOAc).
2. Use extração de base ácida para isolar o produto bruto.
   1. Adicione 2 mL de NH₄Cl saturado ao funil separatório.
   2. Adicione 10 mL de EtOAc ao funil separatório e extraa o produto. Separe a camada orgânica e guarde-a em um béquer limpo e seco. Repita a extração mais duas vezes e combine as camadas orgânicas.
   3. Seque a camada orgânica combinada com anidro Na₂SO₄ por 20 min.
   4. Decante a solução clara em um frasco inferior redondo e evaporar o solvente pela evaporação rotatória pressão reduzida para produzir o produto bruto.
   5. Registre a forma, a cor e a massa do produto bruto.
3. Pegue 1 Spectra NMR ^{de 1}H e ¹³C para o produto bruto confirmar a presença dos picos característicos para o produto esperado.
4. Combine o produto bruto da amostra de NMR com o resto do produto bruto para purificação de cromatografia flash abaixo.
5. Use cromatografia flash automatizada para purificar o produto final.
   1. Carga da amostra: Dissolva o produto bruto em 1-2 mL de acetona, seguido pela adição de 1,5 g de gel de sílica para fazer um chorume. Use evaporação rotatória para remover a acetona com muito cuidado para que o produto seja carregado no gel de sílica. Transfira o gel de sílica resultante para um cartucho de carregamento de cromatografia flash vazia.
   2. Monte o cartucho de carregamento, a coluna pré-aqueada, o rack de tubo de ensaio e as linhas solventes para o sistema automatizado de cromatografia líquida de média pressão média (MPLC).
   3. Configure o gradiente solvente e outros parâmetros para o sistema MPLC e execute a cromatografia flash.
      NOTA: Os gradientes automatizados de solventes de cromatografia flash são sugeridos com base nas características estruturais do produto heteroaryl:
      1) Se o produto tiver um ou zero átomos de nitrogênio (N) ou grupos hidroxilos (OH), use etOAc/hexanes (0% a 100% acima de 12 min) com extensão de 100% gradiente EtOAc por 2-6 min.
      2) Se o produto tiver dois ou mais átomos de nitrogênio (N) ou grupos hidroxilos (OH), use CH₃OH/CH₂Cl₂ (0% a 30% acima de 12 min) com extensão de 30% ch₃OH gradiente para 1-3 min.
   4. Combine as frações MPLC desejadas e evaporar o solvente para coletar o produto puro. Seque o produto purificado alto vácuo por pelo menos 1h para remover solvente residual.

4. Caracterização do produto

1. Pesar 5 - 10 mgs do produto purificado final, dissolvê-lo em clorofórmio deuteizado (CDCl₃) (ou outro solvente deuterated apropriado), e tomar um espectro ^{NMR 1H.}
2. Pesar 10 - 30 mgs do produto purificado final, dissolvê-lo em CDCl₃ (ou outro solvente deuterated apropriado), e tomar um espectro NMR ^{de 13}C.
3. Analise o espectro nmr para confirmar a estrutura do produto.
4. Recupere a amostra de NMR em um frasco de 1 dram evaporando o solvente.
5. Uma vez que o espectro NMR suporte a estrutura correta, envie uma amostra de 1 mg para testes de HRMS para confirmar a fórmula molecular.

Resultados

A heteroaryação direta α-C(sp3) das cetonas pode ser realizada usando este protocolo eficiente assistido por micro-ondas. Exemplos selecionados de cetonas heteroaryl sintetizadas neste estudo são mostrados na Figura 1. Especificamente, o composto 1a foi sintetizado e isolado como óleo amarelo-claro (0,49 mmol, 192 mg, 98 %). Seus espectros ^{de NMR de 1}H e ¹³C são mostrados na Figura 2 para confirmar a estrutura e purez...

Discussão

A metodologia aqui descrita foi desenvolvida para acessar valiosos blocos de construção de síntese – compostos heteroaryl. Em comparação com os relatos de literatura precedente sobre heteroaryação, a escolha deste sistema catalítico atual mostrou várias vantagens significativas. Em primeiro lugar, evita o uso de grupos de proteção, o isolamento de intermediários reativos, a exigência de stoquiometria dos catalisadores e os tempos de reação estendidos^11,

Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
Chloroform-d (99.8+% atome D)	Acros Organics	AC209561000	contains 0.03 v/v% TMS
CombiFlash Rf Flash Chromatography system	Teledyne Isco		automated flash chromatography system
CombiFlash Solid load catridges (5 gram)	Teledyne Isco	69-3873-235	disposable
CombiFlash prepacked column (4g)	Teledyne Isco	69-2203-304	RediSep Rf silica 40-60 um, disposable
Microwave Reactor - Multiwave Pro	Anton Paar	108041	Microwave Reactor
Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5	Anton Paar	79114	for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24
Microwave reaction vials	Wheaton® glass	224882	disposible, 13-425, 15x46 mm, reaction solution 0.3 - 3.0 mL, working pressure 20 bar
Microwave reaction vial seals, set	Anton Paar	41186	made of Teflon; disposable
Microwave reaction vial screw cap	Anton Paar	41188	made of PEEK; forever reusable
Microwave reaction vial stirring bar	CTechGlass	S00001-0000	Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5)
NaOtBu	Sigma-Aldrich	703788	stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer	Joel		500 MHz spectrometer
Silica gel	Teledyne Isco	605394478	40-60 microns, 60 angstroms
Toluene	Sigma-Aldrich	244511	vigorously purged with argon for 2 h before use
XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst	STREM	46-0327	stored in a glovebox under nitrogen atmosphere
various ketones	Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.		substrates for heteroarylation
various heteroaryl halides	Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm.		substrates for heteroarylation