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In diesem Artikel

  • Zusammenfassung
  • Zusammenfassung
  • Einleitung
  • Protokoll
  • Ergebnisse
  • Diskussion
  • Offenlegungen
  • Danksagungen
  • Materialien
  • Referenzen
  • Nachdrucke und Genehmigungen

Zusammenfassung

Das vorliegende Protokoll beschreibt eine Methode zur Validierung von Verhaltenstests und zur bioinformatischen Vorhersage der therapeutischen Wirksamkeit von Zadi-5, einer traditionellen mongolischen Medizin, bei Depressionen.

Zusammenfassung

Zadi-5 ist ein traditionelles mongolisches Arzneimittel, das häufig zur Behandlung von Depressionen und Reizsymptomen eingesetzt wird. Obwohl die therapeutischen Wirkungen von Zadi-5 gegen Depressionen in zuvor berichteten klinischen Studien angezeigt wurden, wurden die Identität und die Wirkung der im Medikament enthaltenen pharmazeutischen Wirkstoffe nicht vollständig aufgeklärt. In dieser Studie wurde die Netzwerkpharmakologie verwendet, um die Zusammensetzung des Arzneimittels vorherzusagen und die therapeutisch wirksamen Verbindungen in Zadi-5-Pillen zu identifizieren. Hier etablierten wir ein Rattenmodell für chronischen unvorhergesehenen milden Stress (CUMS) und führten einen offenen Feldtest (OFT), eine Morris-Wasserlabyrinth-Analyse (MWM) und einen Saccharoseverbrauchstest (SCT) durch, um die potenzielle therapeutische Wirksamkeit von Zadi-5 bei Depressionen zu untersuchen. Diese Studie zielte darauf ab, die therapeutischen Wirkungen von Zadi-5 bei Depressionen zu demonstrieren und den kritischen Wirkungspfad von Zadi-5 gegen die Störung vorherzusagen. Die vertikalen und horizontalen Scores (OFT), SCT und Zonenüberquerungszahlen der Fluoxetin- (Positivkontrolle) und Zadi-5-Gruppen waren signifikant höher (P < 0,05) als die der Ratten der CUMS-Gruppe ohne Behandlung. Nach den Ergebnissen der netzwerkpharmakologischen Analyse erwies sich der PI3K-AKT-Signalweg als essentiell für die antidepressive Wirkung von Zadi-5.

Einleitung

Depression, auch bekannt als Major Depressive Disorder (MDD), ist eine schwere neuropsychiatrische Erkrankung, die für wachsende medizinische und wirtschaftliche Belastungen der Gesellschaft verantwortlich ist. Aufgrund der damit verbundenen Komplexität, Morbidität und Mortalität wurde eine beträchtliche Menge an Forschung durchgeführt, um Heilmittel für die Erkrankung zu finden 1,2. Laut einer Umfrage der Weltgesundheitsorganisation leiden derzeit weltweit rund 350 Millionen Menschen an Depressionen und den damit verbundenen Symptomen. Es wird prognostiziert, dass Depressionen bis 2030 Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen als Hauptursache für die weltweite Krankheitslast ablösen werden. Daher wird die Prävention und Behandlung von Depressionen in naher Zukunft zu einer globalen Prioritätwerden 3. Die Pathogenese der MDD ist noch nicht geklärt. Dennoch wird sie häufig auf die folgenden Faktoren zurückgeführt: genetische Veranlagung, Dysfunktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse, Verringerung der Neurotransmittersekretion, Neuroimmundysregulation-induzierte Neuroinflammation, Zellapoptose und reduzierte Zellproliferation 4,5.

Unter diesen Faktoren haben die durch neuroimmune Dysregulation induzierte Neuroinflammation und die veränderte Sekretion neurotropher Faktoren besondere Aufmerksamkeit für ihre Rolle bei der Entwicklung von Depressionen und vielen anderen psychiatrischen Erkrankungen erhalten6. In den letzten zehn Jahren haben Wissenschaftler gezeigt, dass der Hippocampus der dominante Ort für regenerative Nervenfunktionen ist und an der Regulierung von Emotionen und Kognition beteiligt ist. In diesem Zusammenhang werden die Neuronen des Hippocampus als neue therapeutische Ziele für in der Entwicklung befindliche Antidepressiva anerkannt 7,8. Darüber hinaus wird berichtet, dass der Hippocampus auch am Kurzzeit- und Langzeitgedächtnis beim Lernen und Festigen von Erinnerungen beteiligt ist. Insbesondere der Mangel an pyramidalen Neuronen in der CA1-Region des Hippocampus verursacht eine retrograde und anterograde Amnesie9. Eine typische antidepressive Therapiestrategie zielt darauf ab, die Zellproliferation und Neurogenese im Gyrus dentatus des Hippocampus zu verbessern. Aus Naturstoffen gewonnene Verbindungen und kleine Moleküle, die auf der Grundlage medizinischer Chemietechniken synthetisiert werden, gelten als Hauptquellen für innovative Therapeutika für verschiedene neuropsychiatrische Erkrankungen.

Traditionelle mongolische Arzneimittel, die eine lange Geschichte und ein gut gestütztes theoretisches Medizinsystem haben, stammen von den Nomaden des mongolischen Plateaus ab. Diese Arzneimittel zeigen Multi-Target- und Multi-Pathway-Wirkungen aufgrund der verschiedenen medizinischen Komponenten, die zusammenwirken, um synergistische Funktionen zu erzeugen. Zadi-5 ist eine gut etablierte Formulierung unter solchen Medikamenten und wurde erstmals in der "Klinischen Erfahrung von Dr. Gao Shi" aufgezeichnet, die von einem herausragenden mongolischen Kliniker namens Dr. Gao Shi (1804-1876) geschrieben wurde. In der Mongolei ist es seit langem klinische Praxis, diese Pillen zur Behandlung der Symptome von Leiden, Herzklopfen, Reizungen und stechenden Herzschmerzen einzusetzen10,11. Darüber hinaus hat Zadi-5 nachgewiesene Wirkungen auf die Linderung von Depressionen nach einem Schlaganfall bei betroffenen Patienten12. Die jüngste experimentelle Forschung zu CUMS hat gezeigt, dass die Zadi-5-Formulierung Depressionen lindert, indem sie die zentralen Neurotransmitter reguliert13; In der Tat wurden mit Zadi-5 erhöhte Spiegel des vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktors (BDNF) und des Tyrosinkinase-Rezeptors B (TrkB) nachgewiesen und mit verbessertem Lernen und Gedächtnis in einem Rattenmodell für Depressionen korreliert14. Der genaue Wirkmechanismus von Zadi-5 für eine solche Linderung von Depressionen wurde jedoch nicht aufgeklärt.

Diese Studie zielte darauf ab, die therapeutischen Wirkungen von Zadi-5 gegen Depressionen bei Ratten mit einem Verhaltenstest zu demonstrieren und die Bestandteile von Zadi-5 mit Hilfe von Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology (TCMSP) und Swiss Target Prediction zu identifizieren, um die potenziellen Mechanismen vorherzusagen, die der Wirksamkeit von Zadi-5, einem traditionellen mongolischen Arzneimittel, bei der Behandlung von Depressionen zugrunde liegen.

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Protokoll

Alle Versuchsprotokolle wurden vom Komitee für die Ethik von Tierversuchen der Medizinischen Universität der Inneren Mongolei genehmigt und folgten den Richtlinien der National Institutes of Health zur Tierpflege und -ethik. Männliche Sprague Dawley (SD) Ratten im Alter von 8 Wochen (200 g ± 20 g) wurden 1 Woche lang in einem Raum mit kontrollierter Temperatur (22 °C ± 2 °C) und Luftfeuchtigkeit (55 % ± 15 %) unter einem 12 h/12 h regulierten Hell/Dunkel-Zyklus untergebracht. Abbildung 1 zeigt den Ablauf der Analyse der Netzwerkpharmakologie.

1. Verhaltenstest bei Ratten

  1. Etablierung eines CUMS-Rattenmodells
    1. Wenden Sie die folgenden Stimuli in Kombination mit einer Isolierung für 28 Tage auf alle Ratten an, mit Ausnahme der Kontrollen: Umkehrung des Hell-Dunkel-Zyklus für 24 Stunden, Futterentzug für 24 Stunden, Wasserentzug für 24 Stunden, Schütteln mit hoher Geschwindigkeit für 15 Minuten (einmalig/s), Schwanzklemme für 2 Minuten, Schwimmen in kaltem Wasser (4 °C) für 5 Minuten, 45 °C Wärmestimulation und Nasspolsterung für 24 h (Tabelle 1). Ziehe die Ratten in einzelnen Käfigen auf.
      HINWEIS: Vermeiden Sie es, die gleiche Art von Reizen an aufeinanderfolgenden Tagen zu wiederholen.  Die oben genannten Verfahren zur Etablierung eines CUMS-Rattenmodells wurden von der Tierethikkommission genehmigt und zuvor beschrieben15.
  2. Herstellung von Medikamenten
    1. Pulverisieren Sie die Zadi-5-Pille in einer Mühle und bereiten Sie eine Lösung von 1,16 g/ml in destilliertem Wasser vor. Separat wird eine Fluoxetinlösung von 0,36 mg/ml in destilliertem Wasser hergestellt.
  3. Verabreichung von Medikamenten
    1. Die Ratten wurden nach dem Zufallsprinzip in sechs Gruppen eingeteilt (n = 10): Kontrolle (CON), Modell (MOD), Zadi-5-Gruppe (Zadi-5, 1,6 g Zadi-5/kg16), Fluoxetin-Gruppe (Fluoxetin, 3,6 mg Fluoxetin/kg). Verabreichen Sie 28 Tage lang einmal täglich 1 ml/g der geeigneten Arzneimittellösung pro Ratte per Sonde und behandeln Sie die CON- und MOD-Gruppen mit einer gleichen Menge destilliertem Wasser.
      HINWEIS: Die Gavage beginnt mit dem Beginn der Modelletablierung für alle Gruppen.
  4. Freilandversuch (OFT)
    1. Teilen Sie eine Black Box (50 cm x 50 cm x 30 cm) in neun quadratische Bereiche mit gleicher Fläche. Statten Sie die Box mit einem Video-Tracking-Analysesystem aus. Legen Sie die Ratte einen Tag nach der letzten Magensonde in das mittlere Quadrat und zeichnen Sie ihre horizontalen und vertikalen Aktivitäten 3 Minuten lang auf.
    2. Bewerten Sie die Anzahl der Quadrate, die mit allen Pfoten gekreuzt sind, als horizontale Aktivität und bewerten Sie das Stehen und die Fellpflege als vertikale Aktivität. Reinigen Sie die Box nach jedem Test mit 75%igem Alkohol, um den Geruch der Ratte für nachfolgende Tests zu entfernen17.
  5. Saccharose-Verzehrtest (SCT)
    1. Wiegen Sie die jeweiligen Flaschen vor und nach dem Verzehr und berechnen Sie die 60-minütigen Saccharose-Präferenzraten an Tag 0, Tag 7, Tag 14, Tag 21 und Tag 28 mit Gleichung (1):
      Saccharoseverbrauch = figure-protocol-3333 × 100% (1)
  6. Morris Wasserlabyrinth (MWM)
    1. Teilen Sie den Pool in vier Quadranten. Ordnen Sie die Quadranten von eins bis vier an und platzieren Sie die versteckte Plattform im dritten Quadranten, 1 cm unter der Wasseroberfläche.
    2. Platzieren Sie das Rattensubjekt in verschiedenen Quadranten, um 120 s lang nach der Plattform zu suchen, und zeichnen Sie die Latenzzeit mit dem MWM Videospuranalysesystem auf.
    3. Platzieren Sie das Rattenobjekt in einer festen Position im Pool. Wenn das Subjekt die versteckte Plattform innerhalb von 120 Sekunden nicht finden kann, notieren Sie die Latenz mit 120 Sekunden.
    4. Als nächstes verschiebst du die Plattform, setzt die Ratte ins Wasser und zeichnest die Anzahl der Zonenübergänge 120 s lang auf.
    5. Gib Milch in den Pool, um ein gewisses Maß an Deckkraft zu erreichen. Halten Sie die Wassertemperatur während des Experiments bei 23 °C ± 1 °C.

2. Pharmakologische Vorhersage des Netzwerks

  1. Screenen Sie die aktiven Komponenten in Zadi-5.
    1. Durchsuchen Sie die Systempharmakologie der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCMSP, https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php) und geben Sie "Myristicae Samensamen", "Aucklandiae Radix-Wurzeln " und "Piperis Longi Fructus" in den Abschnitt "Kräutername" ein, um die Namen der Chemikalien zu erhalten. Stellen Sie den pharmakokinetischen Index der oralen Bioverfügbarkeit (OB) auf >30 % und den arzneimittelähnlichen Index (DL) auf >0,18 ein (Zusatzdatei 1).
    2. Suche "Rou Dou Kou" (Myristica fragrans Houtt), "Tu Mu Xiang" (Inula helenium L.), "Mu Xiang" (Aucklandia lappa Decne.), "Guang Zao" (Choerospondias axillaris Roxb. Burtt Hill) und "Bi Ba" (Piper longum L.) im Arzneibuch der Chinesischen Medizin (http://www.zhongyaocai360.com/zhongguoyaodian/), um die chemischen Namen der einzelnen Komponenten zu identifizieren.
    3. Durchsuchen Sie die identifizierten chemischen Namen in PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/), um die isomeren SMILES oder InChIkey zu finden
  2. Identifizieren Sie die Zielproteine der aktiven Komponenten in Zadi-5.
    1. Identifizieren Sie die Zielproteine der Wirkstoffe mit SEA (http://sea.bkslab.org/), BATMAN (http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/) und Swiss Target Prediction (http://www.swisstargetprediction.ch/) mit isomeren SMILES oder InChIkey und finden Sie die überlappenden Proteine.
    2. Verwenden Sie die Proteindatenbank UniProt (http://www.uniprot.org/uploadlists/), um die identifizierten Ziele in einheitliche Gennamen umzuwandeln.
  3. Suchen Sie nach den Zielproteinen für Depressionen.
    1. Suchen und identifizieren Sie die potenziellen Proteinziele für Depressionen, indem Sie die Schlüsselwörter "Depression" und "depressive Störung" in Genecards (https://www.genecards.org/), Disgenet (https://www.disgenet.org/) und Drugbank (https://www.drugbank.com/) verwenden.
  4. Finde die Zielgene.
    1. Durchsuchen Sie das Venn-Diagramm (http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/), laden Sie die Ziele der aktiven Komponenten von Zadi-5 in Liste-1 hoch, laden Sie die Ziele für Depressionen in Liste-2 hoch und senden Sie sie ab. Besorgen Sie sich das Venn-Diagramm und filtern Sie die überlappenden Zielkandidaten heraus.
  5. Bauen Sie das Netzwerk auf.
    1. Erstellen Sie eine Tabelle mit dem Namen "Typ und Netzwerk" (Zusatzdatei 2). "Typ" ist die Signatur des Netzwerks, und "Netzwerk" veranschaulicht die Beziehung zwischen den Zeichen.
    2. Exportieren Sie den "Typ und das Netzwerk" nach Cytoscape v3.9.0, um das Netzwerk "Zadi-5 herbs-ingredients-disease targets" zu erstellen.
  6. Analysieren Sie das Protein-Protein-Interaktionsnetzwerk (PPI) der Zielkandidaten.
    1. Legen Sie die allgemeinen Ziele in der STRING-Datenbank (https://cn.string- db.org/) fest, um ihre Interaktionen zu analysieren. Legen Sie den Proteintyp als "Homo sapiens" fest. Legen Sie den Interaktionsschwellenwert auf 0,9 fest, und wählen Sie nur die experimentell verifizierten Typen aus. Zeigen Sie die einsamen Inselknoten nicht an.
  7. Durchführung einer Kyoto-Enzyklopädie der Gene und Genome (KEGG) und Genontologie-Anreicherungsanalysen (GO) der zielbezogenen Signalwege.
    1. Fügen Sie 86 potenzielle Antidepressiva-Ziele von Zadi-5 in die Startanalyseklammer in DAVID (https:// david.ncifcrf.gov/) ein, um die verwandten Signalwege zu untersuchen, indem Sie die Gene Ontology (GO)-Funktion - einschließlich biologischer Prozesse, zellulärer Komponenten und molekularer Funktionen - und Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) Signalweg-Anreicherungsanalysen durchführen.
      HINWEIS: KEGG wird im Blasendiagramm mithilfe eines Online-IMageGP (http://www.ehbio.com /ImageGP/index.php/Home/Index/) visualisiert. Die Blasengröße stellt die Anzahl der Ziele dar, die im angegebenen Pfad angereichert sind, und die Blasenfarbe stellt den P-Wert der Anreicherung dar.
  8. Konstruieren Sie das Netzwerk, um die Wirkstoffe in Zadi-5 zu veranschaulichen, die mit dem PI3K-AKT-Signalweg interagieren.
    1. Laden Sie das KEGG-Signalweg-Dokument herunter, wählen Sie die Gene des PI3K-AKT-Signalwegs aus der Anreicherungsanalyse aus und fügen Sie sie in die Tabelle ein, um ein "Typ und Netzwerk"-Dokument zu erstellen.
    2. Exportieren Sie das Dokument "Typ und Netzwerk" in das Cytoscape, um das "PI3K-AKT visualized compounds-targets-pathways network" (Zusatzdatei 3) zu generieren.
      HINWEIS: "Typ" ist die Signatur des Netzwerks, und "Netzwerk" veranschaulicht die Beziehung zwischen den Zeichen.

3. Statistische Analyse

  1. Verwenden Sie eine einseitige Varianzanalyse (ANOVA), gefolgt von Duncans Post-hoc-Test, um die signifikanten Unterschiede in den biochemischen und Genexpressionsparametern zu bestimmen. Berechnen Sie den Mittelwert ± Standardabweichung (SD) und visualisieren Sie die Daten. Betrachten Sie P < 0,05 als statistisch signifikant.

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Ergebnisse

Verhaltenstest bei Tieren
Ergebnisse der Verhaltenstests im CUMS-induzierten Rattendepressionsmodell
Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den getesteten Gruppen für den OFT-Score, den Saccharoseverbrauch und die MWM-Analyse vor der CUMS-Stimulation gefunden. Nach der Etablierung des CUMS-Modells waren die vertikalen und horizontalen Werte der MOD-Gruppe niedriger als die der CON-Gruppe (P < 0,05). Im Vergleich zur MOD-Gruppe waren die vertikalen und horizontalen Wer...

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Diskussion

Depression ist eine psychische Erkrankung, die durch schlechte Stimmung, Anhedonie und Energiemangel gekennzeichnet ist. Diese Störung geht mit Ablenkung, kognitiver Dysfunktion, sozialem Rückzug, Schlaflosigkeit, sexueller Dysfunktion und Magen-Darm-Erkrankungen einher18,19. Bei der Erforschung von Depressionen ist die Etablierung eines Tiermodells entscheidend, um die pathologischen Mechanismen und Wirkungen neuer Medikamente zu verstehen. In dieser Studie wu...

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Offenlegungen

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte offenzulegen.

Danksagungen

Wir sind dankbar für die Instrumente und das Labor, die von der mongolischen medizinischen Fakultät der Inneren Mongolischen Medizinischen Universität, China, zur Verfügung gestellt werden. Diese Studie wurde von der National Natural Sciences Foundation of China (81760762) und dem Science and Technology Plan Project der Gesundheitskommission der Inneren Mongolei, China (202201300) unterstützt.

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Materialien

NameCompanyCatalog NumberComments
Cytoscape software version 3.7.0
FluoxetineLilly Suzhou Pharmaceutical Co., LtdJ20160029
Morris water maze video trail analysing system Tai Meng Tech Co., LtdWMT-200
Sprague Dawley ratsBeijing Biotechnology Co., Ltd, China SCXK (JING) 2016-0002
 video tracking systemTai Meng Tech Co., LtdZH-ZFT
Zadi-5 pillPharmaceutical Preparation Center of International Mongolian Hospital, Inner Mongolia, ChinaM1301006

Referenzen

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