Wir danken Shaili Jha und Heather Decot für die Unterstützung bei Dreharbeiten.

Ethik-Erklärung: Diese Vorgehensweise ist in Übereinstimmung mit den National Institutes of Health Richtlinien für Tierforschung (Leitfaden für die Pflege und Verwendung von Labortieren) und wird von der Universität von North Carolina Institutional Animal Care und Verwenden Committee genehmigt. 1. Elektrodenimplantations Der erste Schritt besteht Elektrodenimplantation. In diesem Schritt wird eine Elektrode in die einseitig Nucleus subthalamicus (STN), einen kleinen Kern mit Translations Bedeutung für die Behandlung der Parkinson-Krankheit mit den folgenden Methoden implantiert: <ol><li> Sterilisieren Sie alle chirurgischen Geräten unter Verwendung eines Autoklaven oder antiseptische Lösung, bei der Autoklavieren nicht möglich ist (zB für Elektroden Sterilität). Hinweis: dies ist eine kurzfristige Überleben der Operation und damit aseptische Technik ist unerlässlich. Nach der Operation können Tiere nach einer kurzen Erholungsphase (48 Stunden) oder bis zu mehrere Wochen abgebildet werden später. </li><li> Anesthetize die Ratte (Adult Sprague-Dawley Ratten 250-400 g) mit 2,5% Isofluran über Intubation und einen kleinen Tierbeatmungsgerät verabreicht. Fix die Ratte zu einem stereotaktischen Operationsrahmen einsetzen und die Operationsstelle unter aseptischen Bedingungen. </li><li> Vorzubereiten und sicherzustellen, dass die Elektrode steril. Eine hausgemachte 2-Kanal-Wolfram-Mikroelektrode ist für dieses Verfahren verwendet, obwohl viele MRI-kompatiblen Elektrodentypen funktionieren wird. Die Elektroden-Typ verwendet wird, kann die Fläche des Gewebes durch die Prozedur, die Gewebebereich stimuliert wird, und die Richtigkeit der Implantation mechanisch beschädigt beeinflussen, wodurch die Gesamtversuchsergebnis beeinträchtigen. Wenn die Elektroden-Typ ist nicht in der Lage, autoklaviert, verwenden Povidon-Jod antiseptisch, um die Elektrode so weit wie möglich zu sterilisieren. </li><li> Mit einer Schere zu entfernen die Kopfhaut über der Implantationsstelle mit einem Durchmesser von ungefähr 1,5 cm, zu Bregma und Lambda auf den Schädel freizulegen. Entfernen Sie die Muskeln und Faszien, die über dem Schädelund stoppt die Blutungen mit Elektrokauter. </li><li> Rubbeln Sie an der Schädeloberfläche in mehrere Richtungen mit einem Skalpell zu Zahnzement Haftung (Schritt 1.8) zu verbessern. Ebene Bregma und Lambda in der horizontalen Richtung. </li><li> . Um STN Ziel, bei 3,6 mm hinter Bregma und 2,5 mm seitlich der Mittellinie mit einem kleinen Trinkgeld-Bohrmaschine, ein Bohrloch Abmessungen von etwa 1,5 mm Durchmesser erstellen Hinweis: Die genaue Lage der STN in Bezug auf stereotaktischen Koordinaten kann je nach Rattenstamm, Gewicht und Geschlecht. Erwachsene Ratten des gleichen Geschlechts verwendet werden sollte, um eine Variation in Lage zu minimieren. Wenn möglich, sollte voroperationellen anatomischen Scans oder intraoperative elektrische Aufnahmen verwendet, um die STN Lage auf einer individuellen Basis Gegenstand zu identifizieren. Ferner sollte Elektrode Terminationsstellen histologisch überprüft werden, um die Zielgenauigkeit zu gewährleisten. <ol><li> Einen Einschnitt vorsichtig machen in der Dura, und verwenden Sie kleine stumpfe Pinzette, um die Dura an den Seiten des th bewegene Loch. Beenden Sie alle Blutung mit sterilen Watte in Kochsalzlösung eingeweicht. Neues Löcher für eine oder mehrere MR-kompatiblen Schrauben) und legen Sie sie sanft in den Schädel, bis sie stabil sind. Schrauben können an jedem Ort, wo sie die Platzierung des externen Verbinders für die DBS-Elektrode nicht stören (z. B. nicht direkt hinter der STN ipsilateral zur Elektrode.) Platziert werden. Wir empfehlen Platzierungen an den seitlichen Rändern des Schädels, idealerweise direkt an die Lambda-Naht posterior. An diesem Punkt, der Schädel ist relativ dick, die Verringerung der Wahrscheinlichkeit, dass die Schrauben wird die Rinde zu beschädigen &quot;. Hinweis: Messingschrauben auf 4-5 mm Länge geschnitten werden in diesem Protokoll verwendet, obwohl Kunststoffschrauben sind ebenfalls geeignet. </li></ol></li><li> Setzen Sie die Elektrode auf der stereotaktischen Arm, so dass sie gerade und senkrecht ist. Berühren Sie die Elektrode zu Bregma, dann genau 3,6 mm hinter Bregma und 2,5 mm lateral bewegen die Elektrode an der Mittellinie und berühren Sie die kortikalen Oberflächemit der Elektrode. Von der kortikalen Oberfläche, legen Sie die Elektrode 7,8 mm ventral. Diese Koordinaten werden mit Bezug auf eine neuroanatomischen Atlas 1 bestimmt. </li><li> Eine Schicht Zahnzement über den Schädel, einschließlich der Schädelschrauben und Elektroden Einfügemarke. Warten Sie, bis der Zement vollständig vor, die Elektrode entfernt von dem stereotaktischen Rahmen gehärtet. Biegen Sie die Elektrode nach hinten und verwenden Sie zusätzliche Zement, um den Rest der Elektrode-Darm-Trakt und Stecker für Haltbarkeit zu decken. </li></ol> 2. fMRI-Vorbereitung Der zweite Schritt ist das Setup für fMRI, einschließlich Positionierung der Spule und das Setup der physiologischen Überwachungsgeräten. <ol><li> Sichern Sie den Kopf des Tieres, um Bewegung während des Scans zu verhindern. Hinweis: Eine kundenspezifische Kunststoff intraauricular Bar-System ist für Kopf-Fixierung verwendet. Setzen Sie die Stangen in die Gehörgänge und zu sichern, um das Kopfstück, so dass der Kopf dreht sich reibungslos in thE vertikaler Richtung ohne horizontale Drehung. Befestigen Sie die Kopfposition durch die Festsetzung der oberen Zähne in die Vorrichtung. </li><li> Anesthetize die Ratte vollständig und überwachen endexspiratorischen CO 2, um die Stabilität in allen Scans zu gewährleisten. Anästhesie-, Lüftungs-und Steuer endexspiratorischen CO 2 Niveaus aufrechtzuerhalten während der Abtastung wird ein MR-kompatibler Kleintierbelüftungssystem in Kombination mit einer Isofluran Verdampfer zum Einsatz, wenn eine Vielzahl von Narkose und Sedierung Mittel können in ähnlicher Weise verwendet werden. Stellen Sie den Ventilator bis 45 Atemzüge / min mit einer moderaten Lautstärke, etwa 500 ml / min Luft als Ausgangsvolumens. Stellen Sie die Isofluran auf 2% und übertragen die Ratte in die Scan-Raum. Bringen Ausgang des Beatmungsgerätes zu Endotrachealtubus der Ratte und drücken fest zu sichern. Capnometry sollte mit einem Rohr als eng mit dem Endotrachealtubus verbunden Verbinder wie möglich erfasst werden. Stellen Ventilationsvolumen, eine End-Gezeiten-CO 2 von 2,6% auf 3,3% zu produzieren. </li&gt; <li> Verwenden eines MR-kompatiblen Kleintierhalter, um die Ratte in den Scanner mit einem zirkulierenden Wasserbad zur Temperaturkontrolle einzusetzen. Kleben Sie das Pad des Bades auf den Halter und bedecken Sie es mit sauberen, saugfähigen Papier. Legen Sie die Ratte auf den heißen Wasserbett. </li><li> Überwachung von Temperatur und Kohlendioxid-Werte sind unerlässlich, um BOLD fMRI, während arterielle Sauerstoffsättigung und Herzfrequenz sind auch nützlich, physiologische Parameter. Legen Sie eine MR-kompatiblen rektale Temperatursonde und kleben Sie es auf der Basis des Schwanzes, und stellen Sie dann die Temperatur des Wasserbades auf normale Körpertemperatur bei 37 ° C zu halten Überwachung der arteriellen Sauerstoffsättigung und die Herzfrequenz mit Hilfe eines Kleintier-Pulsoxymetrie-System, um sie auf 95-98% und 250-350 bpm verbunden, die je nach Art der Anästhesie verwendet werden, variieren können. Sauerstoffsättigung und Herzfrequenz werden sowohl von der Narkosetiefe, Ventilationsvolumen und Atemfrequenz beeinflusst. Ventilation Volumen und die Geschwindigkeit musssorgfältig abgewogen werden, um eine angemessene endexspiratorischen CO 2-Gehalt und eine ausreichende Sauerstoffsättigung aufrechtzuerhalten. </li><li> Oberflächenspule für BOLD fMRI Erwerb notwendig. Legen Sie die Oberflächenspule so nah an der Oberfläche des Kopfes wie möglich. Einmal befestigt, legen Zahnpasta auf die Oberfläche des Kopfes auf dem Zement Kappe, um die Anfälligkeit Artefakte in der Nähe der Hirnoberfläche zu reduzieren. Hinweis: Wir verwenden eine hausgemachte Transceiver Oberflächenspule mit einem Innendurchmesser von ca. 1,6 cm, obwohl größere Oberflächenspulen können verwendet, um die BOLD-Antwort in tiefere subkortikale Regionen zu optimieren. </li><li> Schließen Sie die Stimulationselektrode mit einer programmierbaren elektrischen Stimulator System. Hinweis: Wir verwenden eine maßgeschneiderte programmierbare TTL-Triggersystem zu einem bipolaren Stimulator verbunden, um elektrische Impulse an die HF-Anregungen aus den MR-Scans synchronisiert zu liefern. </li><li> Für Sedierung und Lähmung während der fMRT-Datenerfassung, mit einem Cocktail von Dexmedetomidin (0,1mg / kg / h, ip) und Pancuronium (1 mg / kg / h, ip) in Kombination mit niedrig dosiertem Isofluran bei 0,5% zu epileptischen Aktivität 2 zu verhindern. Für Arzneimittelinfusions muss ein MR-kompatibler Spritzenpumpe verwendet werden, wenn die Pumpe in der magnetischen Umgebung platziert werden. Alternativ kann eine nichtkompatible Pumpe außerhalb der Magnetumgebung sofern erweiterten Katheterschlauch verwendet platziert werden. </li></ol> 3. fMRT-Datenerfassung Der dritte Schritt ist fMRI Nahme, einschließlich Positionieren Shim, anatomischen Scans und Funktionsprüfungen. Ein 9,4-Tesla-System mit einem hausgemachten Oberflächenspule wird hier verwendet, obwohl diese Technik auch auf andere Hochfeld-Systeme angepasst werden und kommerziell gemacht MRT-Spulen. <ol><li> Legen Sie die Ratte in den Scanner und die Position in der Mitte des Magneten. Verwenden Sie ein Drei-Ebenen-Bild-Scout, um die Ratte genau zu zentrieren innerhalb des Magneten in Bezug auf die Hirnregionen von Interesse und FastMap Shim zu homonisieren das magnetische Feld an den interessierenden Bereichen. </li><li> Verwenden Sie eine sagittale T2-gewichtete RARE-Sequenz (FOV, 2,56 x 2,56 cm 2, Matrixgröße, 256 x 256, Schichtdicke 1,5 mm, TR / TE, 1500 bis 1511 ms; RARE Factor, 8; Flip Winkel, 180 °) um den Standort der vorderen Kommissur zu finden, und richten Sie die folgenden Bilder zu diesem Ort. Richten acht-Slice-Single-Shot-GE-EPI-Scans (FOV, 2,56 x 2,56 cm 2, Matrixgröße, 96 x 96, umgebaut zu 128 x 128, Schichtdicke, 1mm, TR / TE 1000/14 ms) zu diesem Punkt mit koronaler Orientierung. </li><li> Zur funktionellen Scans verwenden 70 aufeinander folgenden EPI-Scans mit 1 Sekunde Zeitauflösung auf die Stimulation Ausgang synchronisiert, bis 20 s Ruhe gesetzt, 10 sec Stimulation, gefolgt von 40 Sekunden Ruhe. Warten Sie mindestens 90 Sekunden zwischen den Scans für neurovaskuläre Wiederherstellung zu ermöglichen. Erwerben mehreren wiederholten Abtastungen an jedem Stimulationsparameters, um das Signal-zu-Rausch-Verhältnis durch Mittelung zu verbessern. Verwenden Sie eine Reihe von Dummy-Scans (in der Regel 4-8) Unmittelbar vor der Rauschunterdrückung für das Scannen. Bestätigen Sie die BOLD-Reaktion zum Zeitpunkt der Bildaufnahme zum Erfolg des Experiments zu gewährleisten mit dem im Abschnitt 4 beschriebenen Methode, obwohl Mittelung, Koregistrierung und Schädel-Strippen kann in dieser Einstellung übersprungen werden. </li><li> Nach Funktionsscanvorgang abgeschlossen ist, verwenden Sie ein T2-gewichteten RARE Spin-Echo-Sequenz (FOV, 2,56 x 2,56 cm 2, Matrixgröße, 256 x 256, Schichtdicke, 1 mm; TR / TE 2500/33 ms; Durchschnitte, 8 ) der anatomischen Position der Elektrode in vivo zu messen. Erwerben Sie mehrere koronalen und sagittalen Abschnitte, um die Spitze der Elektrode entlang Artefakt anterior / posterior, medial / lateral und dorsal / ventral Achsen messen und bestätigen Elektrodenplatzierung. Hochauflösende Magnetresonanzmikroskopie (FOV, 1,8 x 1,28 cm; Matrixgröße, 360 x 256, Schichtdicke 0,5 mm, TR / TE, 2500/12.6 ms; RARE Faktor, 8; Durchschnitte, 280) kann verwendet werden, zu untersuchen, werden die genaue Lage der Elektrodenwege nach Entfernung gegenin der Nähe neuroanatomische Strukturen und bestätigen Sie die Richtigkeit der Elektrodenplatzierung 3. </li></ol> 4. fMRI Datenverarbeitung und-analyse Der vierte Schritt ist die Verarbeitung und Analyse von fMRI-Daten, einschließlich der Erzeugung von Antwortkarten und Berechnung der prozentualen BOLD Signaländerung. Individuelle Programme laufen innerhalb einer IT-Umgebung (zB MATLAB) oder kommerzielle fMRI-Software-Tools (z. B.. SPM, FSL oder AFNI) können eingesetzt werden. <ol><li> Beginnen Sie mit Bildab und Mittelung der Daten zunächst intraindividuelle nach Häufigkeit, gefolgt von across-Thema. Hinweis: Wir erreichen dies mit SPM-Codes. </li><li> Führen Schädel Strippen zu nonbrain Gewebe zu entfernen mit manuell definierten Region of Interest (ROI) mit Signalschwellen. Automatische Schädel kann Strippen Algorithmen eingesetzt werden. </li><li> Kompilieren Antwortkarten durch Berechnen des Korrelationskoeffizienten des Verhältnisses von BOLD resPonse über die Zeit und die Stimulation Paradigma für jedes Voxel. Verzögerung der Paradigmen mehrere Sekunden für die Verzögerung in hämodynamischen Antwort-Konto erforderlich. Stellen signifikanten Niveau bei P &lt;0,05 nach Bonferroni-Korrektur. Andere statistische Verfahren eingesetzt werden. Korrektur für Mehrfachvergleiche mit Zufallsfeldtheorie oder Cluster-Level-Korrektur basierend auf Gaußsche Zufalls Feld kann anstelle der Bonferroni-Korrektur für empfindlichere Analyse 4 durchgeführt werden. Hinweis: Die hämodynamischen Verzögerung kann auf Basis von Gehirnregionen gezielt zu variieren, verwendet pharmakologische Mittel, und physiologischen Parametern. Es ist entscheidend, um diese Parameter, um die Variabilität innerhalb und zwischen-Subjekt-Themen verhindern steuern. </li><li> Quantifizierung der BOLD-Antwort durch die Definition einer ROI zu Zeit-Gänge-Daten zu extrahieren. Durchschnittlich die prozentuale Signaländerung über alle Voxel innerhalb der gleichen anatomischen Struktur. Voxel-weise Analyse unter Verwendung des allgemeinen linearen Modell können auch verwendet werden 5. </li></ol>

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Y., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=A+new+scenario+for+negative+functional+magnetic+resonance+imaging+signals:+endogenous+neurotransmission.">A new scenario for negative functional magnetic resonance imaging signals: endogenous neurotransmission.</a> J. Neurosci. 29, 3036-3044 (2009).</li><li>Shih, Y. Y., Wey, H. Y., De La Garza, B. H., Duong, T. Q. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Striatal+and+cortical+BOLD,+blood+flow,+blood+volume,+oxygen+consumption,+and+glucose+consumption+changes+in+noxious+forepaw+electrical+stimulation.">Striatal and cortical BOLD, blood flow, blood volume, oxygen consumption, and glucose consumption changes in noxious forepaw electrical stimulation.</a> J. Cereb. 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Cortex. 18, 1814-1827 (2008).</li><li>Shmuel, A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Sustained+negative+BOLD,+blood+flow+and+oxygen+consumption+response+and+its+coupling+to+the+positive+response+in+the+human+brain.">Sustained negative BOLD, blood flow and oxygen consumption response and its coupling to the positive response in the human brain.</a> Neuron. 36, 1195-1210 (2002).</li><li>Harel, N., Lee, S. -. P., Nagaoka, T., Kim, D. -. S., Kim, S. -. G. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Origin+of+negative+blood+oxygenation+level&#8211;dependent+fMRI+signals.">Origin of negative blood oxygenation level&#8211;dependent fMRI signals.</a> J. Cereb. Blood Flow Metab. 22, 908-917 (2002).</li><li>Lee, J. 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W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Functional+MRI+with+active,+fully+implanted,+deep+brain+stimulation+systems:+safety+and+experimental+confounds.">Functional MRI with active, fully implanted, deep brain stimulation systems: safety and experimental confounds.</a> NeuroImage. 37, 508-517 (2007).</li><li>Tagliati, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Safety+of+MRI+in+patients+with+implanted+deep+brain+stimulation+devices.">Safety of MRI in patients with implanted deep brain stimulation devices.</a> NeuroImage. 47 Suppl 2, 53-57 (2009).</li></ol>

Die Autoren haben nichts zu offenbaren.

Gleichzeitige DBS und fMRT stellt eine viel versprechende experimentelle Toolkit für die Identifizierung und Charakterisierung der globalen nachgeschalteten Reaktionen auf Stimulation neuronalen Schaltkreis, in vivo. Der große Vorteil dieser Technik gegenüber anderen verfügbaren Tools, wie zB elektrophysiologischen Ableitungen, liegt in der Natur der relativ unvoreingenommene fMRI, wobei eine große und vielfältige Gebiet des Hirngewebes kann für Reaktionsfähigkeit auf DBS auf jedes Ziel untersucht werde...

Die Bestimmung der globalen Auswirkungen der nachgeschalteten neuronalen Schaltkreis-Aktivität stellt eine große Herausforderung und Ziel für viele Bereiche der Systeme Neurowissenschaften. Ein Mangel an Tools sind derzeit verfügbar, die diesen Bedarf zu decken, und so gibt es eine Nachfrage für erhöhte Zugänglichkeit der entsprechenden Versuchsaufbauten. Ein solches Verfahren zur Bewertung der globalen Folge von neuronalen Schaltungsaktivierung beruht auf der gleichzeitigen Anwendung von Hirn elektrische Stimulation (DBS) und funktionelle MRI (fMRI). DBS-fMRI ermöglicht die Detektion von nachgeschalteten Reaktionen auf Aktivierungsschaltung auf einem großen räumlichen Skala, und kann bei praktisch jedem Stimulationsziel angewendet werden. Dieses Toolset ist sehr gut geeignet für translationale präklinischen Studien, einschließlich der Charakterisierung von Reaktionen auf therapeutische Hochfrequenz-Stimulation. Zusätzlich zum Zugriff auf einen geeigneten MRI-Scanner, erfolgreich DBS-fMRI Experimente erfordern die Berücksichtigung einer Reihe von variabln, einschließlich Elektrodentyp, Sedierung Verfahren und Wartung von physiologischen Parametern. Zum Beispiel sollte Elektrode Wahl von Faktoren in Bezug auf Wirksamkeit Stimulation (zB. Blei Größe und Leitfähigkeit, Mono-vs bipolar) sowie MR-Kompatibilität und Elektroden Artefakt Größe beruhen. Elektroden Artefakte je nach Elektrodenmaterial und Größe, sowie der Scan-Sequenz verwendet werden; gründliche Vor-experimentellen Tests sollten eingesetzt werden, um die entsprechende Elektrodentyp für jede Studie zu bestimmen. Im allgemeinen werden Mikrowolframelektroden für dieses Protokoll empfohlen. Wahl des Gelähmten, und Beruhigungsmittel sollten, um effektiv zu immobilisieren das Tier und reduzieren die unterdrückende Wirkung von bestimmten Beruhigungsmitteln auf den Blutsauerstoff-Level-abhängigen (BOLD-Signal) werden. Schließlich ist es wichtig, das Tier in eine optimale physiologische Parameter, einschließlich Körpertemperatur und die Sauerstoffsättigung aufrechtzuerhalten. Das Protokoll, das wir für DBS entwickeltFMRI-windet viele dieser potenziellen Hindernisse, und in der Hand, bietet robuste und konsistente Ergebnisse. Zusätzlich können diese experimentellen Verfahren leicht für die Kombination mit fMRI alternative Stimulationsverfahren, einschließlich optogenetische Stimulation übernommen werden.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="573">
	<colgroup>
		<col />
		<col />
		<col />
		<col />
	</colgroup>
	<tbody>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:216px;">Isoflurane (Forane)</td>
			<td style="width:71px;">Baxter</td>
			<td style="width:119px;">1001936060</td>
			<td style="width:167px;"></td>
		</tr>
		<tr height="43">
			<td height="43" style="height:43px;width:216px;">Dexmedetomidine (Dexdomitor)</td>
			<td style="width:71px;">Pfizer</td>
			<td style="width:119px;">145108-58-3</td>
			<td style="width:167px;"></td>
		</tr>
		<tr height="43">
			<td height="43" style="height:43px;width:216px;">Pancuronium Bromide</td>
			<td style="width:71px;">Selleckchem</td>
			<td style="width:119px;">S2497</td>
			<td style="width:167px;"></td>
		</tr>
		<tr height="43">
			<td height="43" style="height:43px;width:216px;">9.4T Small Animal MRI</td>
			<td style="width:71px;">Bruker</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td style="width:167px;">BioSpec System with BGA-9S gradient</td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:216px;">Sterotactic Frame</td>
			<td style="width:71px;">Kopf</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td style="width:167px;">Model 962</td>
		</tr>
		<tr height="22">
			<td height="22" style="height:22px;width:216px;">Small Animal Ventilator</td>
			<td style="width:71px;">CWE, Inc.&#160;</td>
			<td style="width:119px;">12-02100</td>
			<td style="width:167px;">Model SAR-830</td>
		</tr>
		<tr height="43">
			<td height="43" style="height:43px;width:216px;">Dental Cement</td>
			<td style="width:71px;">A-M Systems</td>
			<td style="width:119px;">525000</td>
			<td style="width:167px;">Teets Cold Curing</td>
		</tr>
		<tr height="85">
			<td height="85" style="height:85px;width:216px;">MouseOx Plus System</td>
			<td style="width:71px;">STARR Life Science Corp.</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td style="width:167px;"></td>
		</tr>
		<tr height="64">
			<td height="64" style="height:64px;width:216px;">Capnometer</td>
			<td style="width:71px;">Surgivet, Smith Medical</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td style="width:167px;">V9004 Series</td>
		</tr>
		<tr height="85">
			<td height="85" style="height:85px;width:216px;">Stimulus Isolator</td>
			<td style="width:71px;">World Precision Instruments</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td style="width:167px;">Model A365</td>
		</tr>
		<tr height="64">
			<td height="64" style="height:64px;width:216px;">MR-compatible Brass Screws</td>
			<td style="width:71px;">McMaster Carr</td>
			<td>94070A031</td>
			<td style="width:167px;">0-80 thread size, 1/4 inch. Can be cut to desired length.</td>
		</tr>
		<tr height="64">
			<td height="64" style="height:64px;width:216px;">Tungsten Wire</td>
			<td style="width:71px;">California Fine Wire Company</td>
			<td>100211</td>
			<td style="width:167px;">Used to construct MR-compatible stimulating microelectrode</td>
		</tr>
		<tr height="43">
			<td height="43" style="height:43px;width:216px;">Syringe Pump</td>
			<td style="width:71px;">Harvard Appartus</td>
			<td style="width:119px;"></td>
			<td style="width:167px;">Model PHD 2000 (not MRI-compatible)</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

deep brain stimulation with simultaneous fmri in rodents

Um die globale und nachgeschalteten neuronalen Antworten auf die tiefe Hirnstimulation (DBS) bei verschiedenen Ziele zu visualisieren, haben wir ein Protokoll für die Verwendung Blutsauerstoffgehalt abhängig (BOLD) funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRI), um Bild Nagetiere mit gleichzeitiger DBS entwickelt. DBS fMRI präsentiert eine Reihe von technischen Herausforderungen, einschließlich der Richtigkeit der Elektrodenimplantation, MR-Artefakte, die durch die Elektrode, die Wahl der Anästhesie und Gelähmten, alle neuronalen Auswirkungen zu minimieren und gleichzeitig die Beseitigung tierischer Bewegung und Wartung von physiologischen Parametern, Abweichung von dem verwechseln kann die BOLD-Signal. Unser Labor hat eine Reihe von Verfahren, die in der Lage ist die Überwindung meisten dieser möglichen Probleme entwickelt. Für elektrische Stimulation wird eine hausgemachte Wolfram bipolare Mikroelektrode verwendet, stereotaktisch an der Stimulationsstelle in der narkotisierten Patienten eingeführt. In der Vorbereitung für Bildgebung werden Nagetiere auf einer Kunststoff-Kopfstück fixiert undzu der Magnetbohrung übertragen. Für Sedierung und Lähmung während der Abtastung wird ein Cocktail von Dexmedetomidin und pancuronium kontinuierlich infundiert, zusammen mit einer minimalen Dosis von Isofluran, diese Vorbereitung die BOLD-Ceiling-Effekt volatiler Anästhetika minimiert. In diesem Beispiel Experiment Stimulation des Nucleus subthalamicus (STN) erzeugt BOLD-Antworten, die in erster Linie in ipsilateralen kortikalen Regionen beobachtet werden, im motorischen Cortex zentriert. Gleichzeitige DBS und fMRT ermöglicht die eindeutige Modulation der neuronalen Schaltkreise, abhängig von Lage und Stimulation Stimulationsparameter und ermöglicht Beobachtung der neuronalen Modulationen frei von regionalen Bias. Diese Technik kann verwendet werden, um die nachgelagerten Effekte der Modulation neuronaler Schaltungen in nahezu jeder Region des Gehirns zu erforschen, mit Auswirkungen für experimentelle und klinische DBS werden.

Repräsentative funktionelle Daten wurden nach dem obigen Protokoll in einer Ratte mit einer Stimulationselektrode zum Nucleus subthalamicus auf der rechten Seite implantiert erworben. Eine Darstellung der grundlegenden Aufbau für DBS fMRI Bildaufnahme ist in Fig. 1 vorgesehen. Stimulation angelegt, die mit dem obigen Protokoll, mit einer Amplitude von 0,3 mA, Frequenz von 130 Hz und einer Impulsbreite von 0,09 ms. Robust Aktivierung der ipsilateralen motorischen Kortex wurde konsequent mit diesem Prot...

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Deep Brain Stimulation with Simultaneous fMRI in Rodents

Dieses Protokoll beschreibt eine Standardmethode für den Nagetieren gleichzeitigen funktionellen Magnetresonanztomographie und der tiefen Hirnstimulation. Die kombinierte Verwendung dieser experimentellen Werkzeuge ermöglicht die Erforschung des globalen abwärts Aktivität in Reaktion auf eine elektrische Stimulation an praktisch jeder Gehirnziel.

Deep Brain Stimulation mit gleichzeitiger fMRT in Nagetiere

In order to visualize the global and downstream neuronal responses to deep brain stimulation (DBS) at various targets, we have developed a protocol for ...

deep-brain-stimulation-with-simultaneous-fmri-in-rodents

Research

JoVE Journal

Neuroscience

14.0K Aufrufe.  University of North Carolina.  Dieses Protokoll beschreibt eine Standardmethode für den Nagetieren gleichzeitigen funktionellen Magnetresonanztomographie und der tiefen Hirnstimulation. Die kombinierte Verwendung dieser experimentellen Werkzeuge ermöglicht die Erforschung des globalen abwärts Aktivität in Reaktion auf eine elektrische Stimulation an praktisch jeder Gehirnziel. 

Serie: Deep Brain Stimulation with Simultaneous fMRI in Rodents

Simultaneous fMRI and Electrophysiology in the Rodent Brain

To examine the neural basis of the blood oxygenation level dependent (BOLD) magnetic resonance imaging (MRI) signal, we have developed a rodent model in which functional MRI data and in vivo intracortical recording can be performed simultaneously. The combination of MRI and electrical recording is technically challenging because the electrodes used for recording distort the MRI images and the MRI acquisition induces noise in the electrical recording. To minimize the mutual interference of the two modalities, glass microelectrodes were used rather than metal and a noise removal algorithm was implemented for the electrophysiology data. In our studies, two microelectrodes were separately implanted in bilateral primary somatosensory cortices (SI) of the rat and fixed in place. One coronal slice covering the electrode tips was selected for functional MRI. Electrode shafts and fixation positions were not included in the image slice to avoid imaging artifacts. The removed scalp was replaced with toothpaste to reduce susceptibility mismatch and prevent Gibbs ringing artifacts in the images. The artifact structure induced in the electrical recordings by the rapidly-switching magnetic fields during image acquisition was characterized by averaging all cycles of scans for each run. The noise structure during imaging was then subtracted from original recordings. The denoised time courses were then used for further analysis in combination with the fMRI data. As an example, the simultaneous acquisition was used to determine the relationship between spontaneous fMRI BOLD signals and band-limited intracortical electrical activity. Simultaneous fMRI and electrophysiological recording in the rodent will provide a platform for many exciting applications in neuroscience in addition to elucidating the relationship between the fMRI BOLD signal and neuronal activity.

We have developed a method for simultaneous functional magnetic resonance imaging and electrophysiological recording in the rodent brain, providing a platform for the investigation of the relationship between neural activity and the blood oxygenation level dependent (BOLD) MRI signal.

Gleichzeitige fMRI und Elektrophysiologie in der Nager Gehirn

To examine the neural basis of the blood oxygenation level dependent (BOLD) magnetic resonance imaging (MRI) signal, we have developed a rodent model in ...

Forschung

Neurowissenschaften

Design and Construction of a Cost Effective Headstage for Simultaneous Neural Stimulation and Recording in the Water Maze

Headstage preamplifiers and source followers are commonly used to study neural activity in behavioral neurophysiology experiments. Available commercial products are often expensive, not easily customized, and not submersible. Here we describe a method to design and build a customized, integrated circuit headstage for simultaneous 4-channel neural recording and 2-channel simulation in awake, behaving animals. The headstage is designed using a free, commercially available CAD-type design package, and can be modified easily to accommodate different scales (e.g. to add channels). A customized printed circuit board is built using surface mount resistors, capacitors and operational amplifiers to construct the unity gain source follower circuit. The headstage is made water-proof with a combination of epoxy, parafilm and a synthetic rubber putty. We have successfully used this device to record local field potentials and stimulate different brain regions simultaneously via independent channels in rats swimming in a water maze. The total cost is &lt; $30/unit and can be manufactured readily.

We present a low-cost method to design and construct a light headstage pre-amplifier system with simultaneous neural recording and stimulation capability. This device can be waterproofed for use in swimming animals.

Planung und Bau eines kostengünstigen Headstage für Simultaneous Neural Stimulation und Aufnahme in the Water Maze

Headstage preamplifiers and source followers are commonly used to study neural activity in behavioral neurophysiology experiments. Available commercial ...

Combining Transcranial Magnetic Stimulation and fMRI to Examine the Default Mode Network

The default mode network is a group of brain regions that are active when an individual is not focused on the outside world and the brain is at "wakeful rest."1,2,3 It is thought the default mode network corresponds to self-referential or "internal mentation".2,3
It has been hypothesized that, in humans, activity within the default mode network is correlated with certain pathologies (for instance, hyper-activation has been linked to schizophrenia 4,5,6 and autism spectrum disorders 7 whilst hypo-activation of the network has been linked to Alzheimer's and other neurodegenerative diseases 8). As such, noninvasive modulation of this network may represent a potential therapeutic intervention for a number of neurological and psychiatric pathologies linked to abnormal network activation. One possible tool to effect this modulation is Transcranial Magnetic Stimulation: a non-invasive neurostimulatory and neuromodulatory technique that can transiently or lastingly modulate cortical excitability (either increasing or decreasing it) via the application of localized magnetic field pulses.9
In order to explore the default mode network's propensity towards and tolerance of modulation, we will be combining TMS (to the left inferior parietal lobe) with functional magnetic resonance imaging (fMRI). Through this article, we will examine the protocol and considerations necessary to successfully combine these two neuroscientific tools.

In this article, we examine the methodology and considerations relevant to the combination of TMS and fMRI to examine the effects of brain stimulation on the default network.

Die Kombination TMS und fMRT dem Standard-Modus Netzwerk Untersuchen

The default mode network is a group of brain regions that are active when an individual is not focused on the outside world and the brain is at "wakeful ...

TMS: Using the Theta-Burst Protocol to Explore Mechanism of Plasticity in Individuals with Fragile X Syndrome and Autism

Fragile X Syndrome (FXS), also known as Martin-Bell Syndrome, is a genetic abnormality found on the X chromosome.1,2 Individuals suffering from FXS display abnormalities in the expression of FMR1 - a protein required for typical, healthy neural development.3 Recent data has suggested that the loss of this protein can cause the cortex to be hyperexcitable thereby affecting overall patterns of neural plasticity.4,5
In addition, Fragile X shows a strong comorbidity with autism: in fact, 30% of children with FXS are diagnosed with autism, and 2 - 5% of autistic children suffer from FXS.6
Transcranial Magnetic Stimulation (a non-invasive neurostimulatory and neuromodulatory technique that can transiently or lastingly modulate cortical excitability via the application of localized magnetic field pulses 7,8) represents a unique method of exploring plasticity and the manifestations of FXS within affected individuals. More specifically, Theta-Burst Stimulation (TBS), a specific stimulatory protocol shown to modulate cortical plasticity for a duration up to 30 minutes after stimulation cessation in healthy populations, has already proven an efficacious tool in the exploration of abnormal plasticity.9,10 
Recent studies have shown the effects of TBS last considerably longer in individuals on the autistic spectrum - up to 90 minutes.11 This extended effect-duration suggests an underlying abnormality in the brain's natural plasticity state in autistic individuals - similar to the hyperexcitability induced by Fragile X Syndrome.
In this experiment, utilizing single-pulse motor-evoked potentials (MEPs) as our benchmark, we will explore the effects of both intermittent and continuous TBS on cortical plasticity in individuals suffering from FXS and individuals on the Autistic Spectrum.

In this article, we examine the effects of Theta-Burst TMS stimulation on cortical plasticity in individuals suffering from Fragile X syndrome and individuals on the autistic spectrum.

TMS: Mit dem Theta-Burst-Protokoll zu Mechasnism der Plastizität in Individuen sich mit Fragile X-Syndrom und Autismus

Fragile X Syndrome (FXS), also known as Martin-Bell Syndrome, is a genetic abnormality found on the X chromosome.1,2 Individuals suffering from FXS ...

The NeuroStar TMS Device: Conducting the FDA Approved Protocol for Treatment of Depression

The Neuronetics NeuroStar Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) System is a class II medical device that produces brief duration, pulsed magnetic fields. These rapidly alternating fields induce electrical currents within localized, targeted regions of the cortex which are associated with various physiological and functional brain changes.1,2,3
In 2007, O'Reardon et al., utilizing the NeuroStar device, published the results of an industry-sponsored, multisite, randomized, sham-stimulation controlled clinical trial in which 301 patients with major depression, who had previously failed to respond to at least one adequate antidepressant treatment trial, underwent either active or sham TMS over the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC). The patients, who were medication-free at the time of the study, received TMS five times per week over 4-6 weeks.4
The results demonstrated that a sub-population of patients (those who were relatively less resistant to medication, having failed not more than two good pharmacologic trials) showed a statistically significant improvement on the Montgomery-Asberg Depression Scale (MADRS), the Hamilton Depression Rating Scale (HAMD), and various other outcome measures. In October 2008, supported by these and other similar results5,6,7, Neuronetics obtained the first and only Food and Drug Administration (FDA) approval for the clinical treatment of a specific form of medication-refractory depression using a TMS Therapy device (FDA approval K061053).
In this paper, we will explore the specified FDA approved NeuroStar depression treatment protocol (to be administered only under prescription and by a licensed medical profession in either an in- or outpatient setting).

In this article, we examine the methodology and considerations relevant to the FDA approved depression treatment protocol using the Neuronetics NeuroStar TMS device.

Die Neurostar TMS Device: Die Durchführung der FDA genehmigten Protokoll für die Behandlung von Depression

The Neuronetics NeuroStar Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) System is a class II medical device that produces brief duration, pulsed magnetic ...

Analysis of Gene Expression Changes in the Rat Hippocampus After Deep Brain Stimulation of the Anterior Thalamic Nucleus

Deep brain stimulation (DBS) surgery, targeting various regions of the brain such as the basal ganglia, thalamus, and subthalamic regions, is an effective treatment for several movement disorders that have failed to respond to medication. Recent progress in the field of DBS surgery has begun to extend the application of this surgical technique to other conditions as diverse as morbid obesity, depression and obsessive compulsive disorder. Despite these expanding indications, little is known about the underlying physiological mechanisms that facilitate the beneficial effects of DBS surgery. One approach to this question is to perform gene expression analysis in neurons that receive the electrical stimulation. Previous studies have shown that neurogenesis in the rat dentate gyrus is elicited in DBS targeting of the anterior nucleus of the thalamus1. DBS surgery targeting the ATN is used widely for treatment refractory epilepsy. It is thus of much interest for us to explore the transcriptional changes induced by electrically stimulating the ATN. In this manuscript, we describe our methodologies for stereotactically-guided DBS surgery targeting the ATN in adult male Wistar rats. We also discuss the subsequent steps for tissue dissection, RNA isolation, cDNA preparation and quantitative RT-PCR for measuring gene expression changes. This method could be applied and modified for stimulating the basal ganglia and other regions of the brain commonly clinically targeted. The gene expression study described here assumes a candidate target gene approach for discovering molecular players that could be directing the mechanism for DBS.

The mechanism underlying the therapeutic effects of Deep Brain Stimulation (DBS) surgery needs investigation. The methods presented in this manuscript describe an experimental approach to examine the cellular events triggered by DBS by analyzing the gene expression profile of candidate genes that can facilitate neurogenesis post DBS surgery.

Die Analyse der Genexpression Veränderungen im Hippocampus Ratte nach Tiefenhirnstimulation des Anterior Thalamuskern

Deep brain stimulation (DBS) surgery, targeting various regions of the brain such as the basal ganglia, thalamus, and subthalamic regions, is an effective ...

Acrylic Resin Molding Based Head Fixation Technique in Rodents

Head fixation is a technique of immobilizing animal's head by attaching a head-post on the skull for rigid clamping. Traditional head fixation requires surgical attachment of metallic frames on the skull. The attached frames are then clamped to a stationary platform resulting in immobilization of the head. However, metallic frames for head fixation have been technically difficult to design and implement in general laboratory environment. In this study, we provide a novel head fixation method. Using a custom-made head fixation bar, head mounter is constructed during implantation surgery. After the application of acrylic resin for affixing implants such as electrodes and cannula on the skull, additional resins applied on top of that to build a mold matching to the port of the fixation bar. The molded head mounter serves as a guide rails, investigators conveniently fixate the animal&#8217;s head by inserting the head mounter into the port of the fixation bar. This method could be easily applicable if implantation surgery using dental acrylics is necessary and might be useful for laboratories that cannot easily fabricate CNC machined metal head-posts.

Traditional head fixation techniques have used metallic frames attached on the skull as an interface for head fixation apparatus. This protocol demonstrates a frameless, acrylic resin molding based head fixation technique for behavioral tasks in rodents.

Acrylharz-Form Based Leiter Fixationstechnik in Nagetiere

Head fixation is a technique of immobilizing animal's head by attaching a head-post on the skull for rigid clamping. Traditional head fixation requires ...

Transcranial Electrical Brain Stimulation in Alert Rodents

Transcranial electrical brain stimulation can modulate cortical excitability and plasticity in humans and rodents. The most common form of stimulation in humans is transcranial direct current stimulation (tDCS). Less frequently, transcranial alternating current stimulation (tACS) or transcranial random noise stimulation (tRNS), a specific form of tACS using an electrical current applied randomly within a pre-defined frequency range, is used. The increase of noninvasive electrical brain stimulation research in humans, both for experimental and clinical purposes, has yielded an increased need for basic, mechanistic, safety studies in animals. This article describes a model for transcranial electrical brain stimulation (tES) through the intact skull targeting the motor system in alert rodents. The protocol provides step-by-step instructions for the surgical set-up of a permanent epicranial electrode socket combined with an implanted counter electrode on the chest. By placing a stimulation electrode into the epicranial socket, different electrical stimulation types, comparable to tDCS, tACS, and tRNS in humans, can be delivered. Moreover, the practical steps for tES in alert rodents are introduced. The applied current density, stimulation duration, and stimulation type may be chosen depending on the experimental needs. The caveats, advantages, and disadvantages of this set-up are discussed, as well as safety and tolerability aspects.

This protocol describes a surgical set-up for a permanent epicranial electrode socket and an implanted chest electrode in rodents. By placing a second electrode into the socket, different types of transcranial electrical brain stimulation can be delivered to the motor system in alert animals through the intact skull.

Transkranielle elektrische Hirnstimulation in Alert Nagetiere

Transcranial electrical brain stimulation can modulate cortical excitability and plasticity in humans and rodents. The most common form of stimulation in ...

Real-Time fMRI Brain Mapping in Animals

Dynamic fMRI responses vary largely according to the physiological conditions of animals either under anesthesia or in awake states. We developed a real-time fMRI platform to guide experimenters to monitor fMRI responses instantaneously during acquisition, which can be used to modify the physiology of animals to achieve desired hemodynamic responses in animal brains. The real-time fMRI set-up is based on a 14.1T preclinical MRI system, enabling the real-time mapping of dynamic fMRI responses in the primary forepaw somatosensory cortex (FP-S1) of anesthetized rats. Instead of a retrospective analysis to investigate confounding sources leading to the variability of fMRI signals, the real-time fMRI platform provides a more effective scheme to identify dynamic fMRI responses using customized macro-functions and a common neuroimage analysis software in the MRI system. Also, it provides immediate troubleshooting feasibility and a real-time biofeedback stimulation paradigm for brain functional studies in animals.

Animal brain functional mapping can benefit from the real-time functional magnetic resonance imaging (fMRI) experimental set-up. Using the latest software implemented in the animal MRI system, we established a real-time monitoring platform for small animal fMRI.

Echtzeit-fMRT-Kartierung des Gehirns bei Tieren

Dynamic fMRI responses vary largely according to the physiological conditions of animals either under anesthesia or in awake states. We developed a ...

In vivo Positron Emission Tomography to Reveal Activity Patterns Induced by Deep Brain Stimulation in Rats

Deep brain stimulation (DBS) is an invasive neurosurgical technique based on the application of electrical pulses to brain structures involved in the patient&#39;s pathophysiology. Despite the long history of DBS, its mechanism of action and appropriate protocols remain unclear, highlighting the need for research aiming to solve these enigmas. In this sense, evaluating the in vivo effects of DBS using functional imaging techniques represents a powerful strategy to determine the impact of stimulation on brain dynamics. Here, an experimental protocol for preclinical models (Wistar rats), combined with a longitudinal study [18F]-fluorodeoxyclucose positron emission tomography (FDG-PET), to assess the acute consequences of DBS on brain metabolism is described. First, animals underwent stereotactic surgery for bilateral implantation of electrodes into the prefrontal cortex. A post-surgical computerized tomography (CT) scan of each animal was acquired to verify electrode placement. After one week of recovery, a first static FDG-PET of each operated animal without stimulation (D1) was acquired, and two days later (D2), a second FDG-PET was acquired while animals were stimulated. For that, the electrodes were connected to an isolated stimulator after administering FDG to the animals. Thus, animals were stimulated during the FDG uptake period (45 min), recording the acute effects of DBS on brain metabolism. Given the exploratory nature of this study, FDG-PET images were analyzed by a voxel-wise approach based on a paired T-test between D1 and D2 studies. Overall, the combination of DBS and imaging studies allows describing the neuromodulation consequences on neural networks, ultimately helping to unravel the conundrums surrounding DBS.

In vivo Positron Emission Tomography to Reveal Activity Patterns Induced by Deep Brain Stimulation in Rats

We describe a preclinical experimental method to evaluate metabolic neuromodulation induced by acute deep brain stimulation with in vivo FDG-PET. This manuscript includes all experimental steps, from stereotaxic surgery to the application of the stimulation treatment and the acquisition, processing, and analysis of PET images.

Im lebenden Organismus Positronen-Emissions-Tomographie zur Aufdeckung von Aktivitätsmustern, die durch tiefe Hirnstimulation bei Ratten induziert werden

Deep brain stimulation (DBS) is an invasive neurosurgical technique based on the application of electrical pulses to brain structures involved in the ...