We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N&#176;268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).

<ol>
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The authors declare that they have no financial conflicts of interest.

In dieser Studie stellen wir eine neue automatisierte Zwei-Kammer-ID / ED &quot;Operon&quot; Aufgabe für Mäuse, die in der Lage, zuverlässig zu messen kognitive Flexibilität durch Umkehr Lernen, Aufmerksamkeits Satz Bildung und Verschiebung ist. Dieses Paradigma ist analog zu der WCST und ID / ED Aufgaben häufig in menschlichen und nicht-menschlichen Primaten verwendet und überwindet die Hauptbeschränkungen der Vorgängerversionen für Nager. Dieses Operon Paradigma als neues wirksames Instrument für große Drogen-und / oder relevanten kognitiven (dys) Funktionen bei Mäusen mit hoher Relevanz für die translationale Medizin genetischen Screenings verwendet werden. Dieser automatisierte Aufgabe haben folgende Vorteile gegenüber bisher verwendeten ID / ED Aufgabe für Nager: (1) es hat weniger arbeitsintensive Verfahren als die manuelle Version (zB die Software regelt alle Phasen der Aufgabe, stark abnehmenden Interventionen durch die. Versuchsleiter); (2) es keine Quelle von Subjektivität in der gemessenen Para beseitigtter (beispielsweise der Experimentator nicht erforderlich ist, um zu beurteilen, ob das Tier tatsächlich Wahl response); (3) Damit entfällt jegliche Möglichkeit, die Mäuse könnten Verstärkung bezogene Hinweise, um eine Antwort zu machen folgen (dh der Lohn wird immer automatisch in der Mitte Magazin geliefert); (4) es beliebige Umgebungsbedingungen vermeidet (zB Verwendung von Irrgärten und ein Gerät in verschiedenen Größen / Materialien, die Verwendung von Hand hergestellt Cue Stimuli); (5) es ermöglicht die Manipulation von drei verschiedenen Dimensionen mit einem großen Bereich unterschiedlicher Stimuli gemäß den äquivalenten Tasks in der Klinik verwendet. Hier präsentieren wir nur Daten von Mäusen, aber ähnliche Vorteile können auch für Ratten zu erwarten. Es gibt kritische Schritte in der Aufgabe, die interne Konstrukt-Validität Parameter, um verwendet werden, um Aufmerksamkeits areliable Set-Schaltperformance zu identifizieren sind: i) schlechtere Leistung in der EDS-compared zur vorherigen Stufen ii) eine allgemeine Verbesserung von IDS zu IDS2; iii) eine bestimmte Verbesserung in aufeinander folgenden Umkehrstufen, da die mehr ein Tier in im eingestellten Auflösungen trainiert, desto besser sollte es bei zukünftigen innerhalb liegenden Umkehrungen 20 durchzuführen; iv) eine bessere Leistung in der EDSRe im Vergleich zu den EDS. Dieser Roman ID / ED-Operon Aufgabe stellt alle diese Funktionen, im Einklang mit früheren Studien an Primaten mit der CANTAB ID / ED Aufgabe und bei Nagern mit dem Handbuch &quot;Graben&quot; Version 12,13. Außerdem wurde jede Stufe dieser automatisierten Task in eine äquivalente Anzahl von Versuchen ungeachtet des / relevant irrelevant Dimension (dh, Geruch, Textur und Licht) 19 gelernt. Dies zeigte, dass alle Stimuli haben ähnliche Salienz und eignen sich zur Aufmerksamkeits Set-Bildung und / oder Schalten. Unsere Experimente zeigen, dass die Schwierigkeit bei der Lösung des EDS wird auch durch die Zunahme der Latenzzeiten hervorgehoben. Bearbeitungszeiterhöht, um eine optimale Genauigkeit bei schwerer Diskriminierungen 21 aufrecht zu erhalten. So, unter Berücksichtigung der Latenzzeit, um als Index der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung, Entscheidungsfindung und Problemlösung 18 zu reagieren, die langsameren Latenzzeiten während der EDS eine Strategie angenommen, um die Schwierigkeiten bei der Lösung des Set-Verschiebung Gesicht widerspiegeln könnten. Wir haben gezeigt, dass unsere neue Vorrichtung kann effektiv mit mehr &quot;klassische&quot; Aufmerksamkeits Set-Shifting Paradigma beschäftigt nur zwei Dimensionen während des Tests (dh der zweidimensionalen) verwendet werden, oder mit einem fest-in-Set-Paradigma, was bedeutet, die Verwendung von drei Dimensionen. Je nach auf die kognitiven Funktionen von Interesse ist, ist es möglich, die am besten geeignete Protokoll auszuwählen. Beide Paradigmen wurden zuvor in Menschen, Primaten und Nagetieren 7,12-17 verwendet. Allerdings ist der Stuck-in-Set Verfahren in der Lage, zwischen den verschiedenen Komponenten des Set-Verschiebung zu unterscheiden und ist amErz selektive Maßnahme der Frontallappen Funktionieren bei menschlichen Patienten 7,22. Weiterhin ein Problem, das in der zweidimensionalen Paradigmen auftreten könnten, ist die gelernt Irrelevanz Das könnte Bias der Ergebnisse. Gelernt Irrelevanz perseveration bezieht sich auf die Unfähigkeit, zu besuchen und sich über Informationen, die zuvor nicht relevant 7 war. Diese Situation kann in der EDS-Phase des zweidimensionalen Paradigma auftreten, wenn die Person erforderlich ist, die Aufmerksamkeit auf die zuvor irrelevant Dimension zu verschieben. In diesem Fall ist es praktisch unmöglich, zu erkennen, ob ein EDS Defizit aufgrund der Unfähigkeit, die Aufmerksamkeit von einem zuvor relevanten Dimension und / oder der Unfähigkeit, die Aufmerksamkeit nun zu verschieben, um eine zuvor irrelevant Dimension zu verschieben. Wertminderung können dann nur spiegeln die aktive Hemmung der Reaktion auf eine Dimension zuvor durch seine zufällige Assoziation mit Verstärkungs Feedback irrelevant gemacht. Im Gegensatz dazu ist in der fest-in-Set condition, Versäumnis, auf die neue relevante Dimension verschieben können nicht auf eine früher erworbener Kenntnisse über diese Dimension, da sie vorher nicht erlebt zugeschrieben werden. Versagen, reflektiert daher perseveration zum zuvor relevanten Dimension. Im Ergebnis, selbst wenn in der normalen Wildtyp-Mäusen der &quot;stuck-in-Set&quot; und dem &quot;Zwei-Dimension&quot; Aufmerksamkeits Set-Shifting Paradigmen könnten ähnliche Ergebnisse zu erzielen, die wir ausdrücklich bevorzugen die fest-in-Set perseveration für die Gründe diskutiert über.

Aufmerksamkeits Satz Verschiebung ist ein Maß für die kognitive Flexibilität und Exekutivfunktionen 1. Er bezieht sich auf die Fähigkeit, zwischen beliebigen internen Regeln (&quot;kognitive Aufmerksamkeitssätze&quot;) zu wechseln. Die am häufigsten verwendeten neuropsychologische Aufgaben für die Messung von Aufmerksamkeits Set-Shifting und kognitive Flexibilität beim Menschen sind die Wisconsin Card Sorting Test (WCST) 2 und eine neuere und verfeinerte Version: die intra- und extra dimensionale Aufmerksamkeits Set-Shifting (ID / ED) der Cambridge neuropsychologischer Test Automatische Batterie (CANTAB) 3,4. Diese Aufgaben wurden verwendet, um spezifische kognitive Anomalien in einem breiten Spektrum von psychischen Störungen einschließlich Autismus 5, 6 Schizophrenie, Parkinson-Krankheit 7, Zwangsstörungen 8 und Aufmerksamkeitsdefizit / hyperaktive Störungen 9 zu identifizieren. Die klinische Relevanz und solide methodische Ansatz des WCST und dem ID / ED Tests attracted Interesse an der Durchführung ähnlicher Tests in der präklinischen Forschung 10,11. Diese Aufgaben ermöglichen die selektive Messung im gleichen Thema unterschiedliche kognitive Fähigkeiten wie diskriminierende Lernen, Umkehr Lernen, Bildung einer Aufmerksamkeits Satz, Verlagerung der Aufmerksamkeit innerhalb der gleichen Dimension (. Dh Intradimensionswechsel: IDS) und zwischen den verschiedenen Wahrnehmungsdimensionen (dh, extra-dimensionale Verschiebung:. EDS). Dies ist entscheidend, weil unterschiedliche Hirnschaltkreisen sowie Neuropathologie könnten diese verschiedenen kognitiven Funktionen in unterschiedlicher Weise zu verändern. Zum Beispiel hat eine doppelte Spaltung oder funktionelle Spezialisierung Wirkung zwischen dem lateralen (bei Affen und Menschen) / medial (in Nagern) und Bahnbereiche des PFC in den betrachteten Satz Verschiebungsaufgaben gezeigt. Während der orbitofrontalen Kortex ist in den Umkehrphasen dieser Aufgaben eingebunden, die laterale / mediale PFC Region regelt die extradimensionalen Schaltstufen12-14. Nagetier-Versionen dieser Aufmerksamkeits Set-Shifting-Tests für Primaten wurden erfolgreich erzeugt 13-16. Doch einige Aspekte dieser Nager-Versionen wurden die Begrenzung ihrer Anwendungen und die Nutzung. Beispielsweise werden diese Aufgaben manuell ausführen und daher sehr arbeitsintensiv und schwierig zu standardisieren. Darüber hinaus könnte das Vorhandensein von Lebensmittel Verstärker in den Stimuli in einer zweideutigen Auslegung der Tier Antworten und potenziellen Verzerrung Wahl Fassungs 10 führen. Diese Merkmale haben den Durchsatz des Tests und, noch wichtiger, ihre Anwendung in großem Maßstab von genetischen und / oder Arzneimittel-Screening-Studien begrenzt. Um diese Einschränkungen zu überwinden und die Anwendungsmöglichkeiten der ID / ED Schalt Paradigmen bei Nagetieren zu verbessern, hier stellen wir eine neue Zweikammeroperante basierte Aufgabe, kognitive Flexibilität bei Mäusen zu testen. Diese neue Aufgabe, imitiert die ID / ED Aufgabe in der menschlichen und nicht verwendetmenschlichen Primaten und umgeht die Probleme der früheren Nagetier-Versionen.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="1386">
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:237px;">Plexiglas walls and aluminum floor</td>
			<td style="width:264px;">Custom made</td>
			<td style="width:141px;"></td>
			<td style="width:744px;">(16 x 16 x 16 cm for each chamber)</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Plexiglas door&#160;</td>
			<td>Custom made</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">PC</td>
			<td>Dell Inc.</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">MED-PC IV software&#160;</td>
			<td>(Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td>
			<td>custom made</td>
			<td>Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Nose-poke hole&#160;</td>
			<td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td>
			<td>ENV-314M</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Food magazine&#160;</td>
			<td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td>
			<td>ENV-303M</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Pellet dispenser for food reinforcement&#160;</td>
			<td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td>
			<td>ENV-203-14P</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Houselight&#160;</td>
			<td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td>
			<td>ENV-315M</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Dilution olfactometer&#160;</td>
			<td>(Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td>
			<td>PHM-275</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Liquid odorants</td>
			<td>(Sigma Aldrich, Dorset, UK)</td>
			<td></td>
			<td>(see Table 1)</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Mineral oil</td>
			<td>(Sigma Aldrich, Dorset, UK)</td>
			<td>M5904</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Air pump and vacuum</td>
			<td>(Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td>
			<td>PHM-280</td>
			<td>Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Light-emitting diodes (LED)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>High-intensity, transparent gem, 3 mm</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Floor textures</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>3x3 cm</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Reinforcement pellets</td>
			<td>TestDiet</td>
			<td>5TUL 14mg</td>
			<td>For mice</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

an operant intra-/extra-dimensional set-shift task for mice

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED "Operon" task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.

Figur 2 zeigt ein Beispiel des ID / ED Aufgabe. Paaren von Reizen (entweder &quot;Diskriminierung 1&quot; oder &quot;Diskriminierung 2 &#39;) nach dem Zufallsprinzip in jeder Stufe dargestellt, und die Maus müssen den richtigen Reiz in jedem Paar zu wählen. In diesem Beispiel Tabelle wird die korrekte Exemplar in Fettdruck angegeben. In der ersten Stufe (SD oder einfache Diskriminierung), die Reize in den beiden Nasenlöcher Poke vorgestellt unterschieden sich in einem der drei Dimensionen (zB O1: Vanilla vs. O2: Lavendel) und die Maus ist für die Wahl der richtigen Exemplar (zB O1) belohnt. Sobald die Person das Kriterium in diesem Stadium, die nächste Stufe (CD oder kombinierten Diskriminierung) beginnt, wo die gleichen Exemplare der betreffenden Dimension zufällig um Exemplare einer zweiten präsentiert lagerte, aber irrelevant Dimension als Störfaktor eingeführt (erreicht zB L1:. blaues Licht vs.L2: gelbes Licht). Zwei verschiedene Unterscheidungen sind in diesem Stadium (eithe möglichr &#39;Diskriminierung 1 &quot;oder&quot; Diskriminierung 2&#39;). In der nächsten Stufe (cdre oder kombinierten Diskriminierung Umkehr) werden die Belohnung Eventualitäten umgekehrt, aber die Exemplare und die entsprechende Dimension bleiben unverändert: die Maus, um zu lernen, dass die zuvor korrekten Stimulus ist jetzt nicht korrekt (zB wird Lavendelgeruch jetzt belohnt). In der nächsten Stufe (IDS oder intra-dimensionale Verschiebung), neue Exemplare (beide Gerüche und Lichter) eingeführt, aber die entsprechende Abmessung (Geruch in diesem Beispiel) gleich bleibt (zum Beispiel ist Erdbeer die richtige Wahl). In der nächsten Stufe (IDR oder intra-dimensionalen Umkehr) werden die Belohnung Eventualitäten umgekehrt. Nach einer zweiten Intra-dimensionale Verschiebung (IDS2 und seine Umkehrung), werden neue Exemplare eingeführt, um die außerDimensionsWechsel (EDS), in dem die relevanten Dimension geändert testen. In der &quot;stuck-in-Set&quot; EDS hat die Maus auf die neue Dimension (zB die Textur, T1 konzentrieren: grobem Schleifpapier gegen T2: Fein sandpaper), während die zuvor relevanten Dimension (in diesem Fall, Geruch) ist jetzt die irrelevant Dimension. Im &quot;zweidimensionale&quot; EDS ist die zuvor irrelevant Dimension (in diesem Fall Licht) nun die relevante Dimension. In der letzten Stufe (EDSRe oder Extra-dimensionalen Umkehr) werden die Belohnung Eventualitäten umgekehrt. Um zuverlässige Ergebnisse zu erhalten, die Reiz Abmessungen in der Aufgabe verwendet werden, sollten gleich gut gelernt werden. Wie in Figur 3 gezeigt, visuelle, taktile und Geruchsunterscheidungen in dieser neuen Vorrichtung erforderliche ähnliche Zeit (F (2,64) = 0,36; p = 0,69) und ähnliche Anzahl von Versuchen (F (2,64) = 0,059; p = 0,94), das Kriterium zu erreichen, was darauf hindeutet, dass die Tiere in der Lage, einfache Diskriminierungen unabhängig durchführen die Dimension präsentiert. Wenn eine zuverlässige Aufmerksamkeits Satz hat sich in den Testphasen der Aufgabe, die p entwickelterformance eines normalen Wildtyp-Maus sollte ärmeren in der EDS-Stufe im Vergleich zu früheren und folgenden Stufen sein, wie in früheren Studien in Nagern und Primaten 12,13 ausgewiesen. Insbesondere soll eine robuste Zunahme der Zeit und Prüfungen erforderlich, um Kriterien zu erreichen in der EDS gefunden im Vergleich zu den IDS Phasen werden. Wie in Abbildung 4 mit dem &quot;stuck-in-Set &#39;Protokoll dargestellt, in unserem Experiment, Analyse der Leistung der Mäuse zeigten eine Diskriminierung Wirkung für die Anzahl der Versuche (F (8168) = 9,23; p &lt;0,0001) und Zeit ( F (8.168) = 8,62; p &lt;0,0001) erforderlich, um Kriterien zu erreichen. Tatsächlich benötigt Mäusen weitere Studien und mehr Zeit, um die EDS Stufe lösen im Vergleich zu den CD, IDS, IDS2 und EDSRe Stadien (p &lt;0,05; 4A-B). Ähnlich Leistungsanalyse mit dem &quot;zweidimensionale&quot; -Protokoll (Abbildung 5) getestet wurden, zeigten eine deutliche Unterscheidung Wirkung für die Anzahl der Versuche (F (8,72) = 30,66; p &lt;0,005) und die Zeit (F (8,72) = 4,65; p &lt;0,0005) benötigt, um Kriterien zu erreichen. In der Tat, wir zeigen, dass Mäuse, benötigt mehr Studien (p &lt;0,05) und mehr Zeit (p &lt;0,05), die EDS zu lösen im Vergleich zu CD, IDS, IDS2 und EDSRe (5A-B). Keine Unterschiede in der Verschiebungsfähigkeiten sollten zwischen Mäusen mit unterschiedlichen Abmessungen geprüft beachten. In einem normalen Wildtyp-Maus, die erste Umkehr lernen (dh., Cdre) ist schwieriger als die anfängliche Diskriminierung (dh CD). Im Einvernehmen, wie aus den 4 und 5, benötigt Mäusen weitere Studien (p &lt;0,05; Abbildung 4-5a) und mehr Zeit (p &lt;0,05; Abbildung 4-5B), diese Phase abzuschließen. Darüber hinaus sollte Umkehr Leistung cdre zu verbessern, um den IDS2Re IDSRe, wie wir in unserem Experiment mit den beiden &quot;stecken-in-Set&quot; und &quot;Zwei-Dimension&quot; Protokolle. Diese Results weiteren Stärkung der Beweis für die Bildung einer Aufmerksamkeitssatz durch die Aufgabe. Im Laufe der Aufgabe sollten die Mäuse ihre Geschwindigkeit zu verbessern, um mehr aufeinanderfolgenden Stufen reagieren. Dementsprechend ist die Analyse der Latenzzeit zu reagieren, zeigten eine deutliche Unterscheidung Effekt (F (8,200) = 42,59; p &lt;0,0001). Insbesondere, wie durch repräsentative Ergebnisse in 4C gezeigt, die Latenz in der IDS2 Bühne stoßen verringert im Vergleich zu dem in den IDS, CD und SD-Stufen (p &lt;0,0005). Darüber hinaus, um die Latenzzeit bei der EDS Stufe erhöhte sich im Vergleich zum vorherigen IDS2 und IDS2Re und aufeinander EDSRe Stufen (p &lt;0,05) zu reagieren. Im Einklang mit diesen Ergebnissen, die Analyse der Latenz, die während der &quot;zweidimensionalen&quot; Aufgabe zu reagieren zeigte auch eine signifikante Wirkung von Diskriminierung (F (7,63) = 9,98; p &lt;0,0005). Wie in 5C gezeigt ist, um die Latenzzeit eine Auswahl w machenwie während der EDS erhöhte sich im Vergleich zur vorherigen IDS2 und IDS2Re und aufeinander EDSRe (p &lt;0,05). Da die Latenzzeit zu reagieren, hat sich als ein Index der Entscheidungsverarbeitung 18 wurden diese Ergebnisse weiter darauf hin, dass die Mäuse, einige Probleme der Verarbeitung der neuen Unterscheidungsregel während der EDS. Auf der Grundlage der Verhaltensleistung von Wildtyp-Mäusen (Abbildung 4-5), haben wir festgestellt, dass die minimale Anzahl von Stichprobengröße (von R-Power-Analyse) für jede Versuchsgruppe sollte 8 sein. <img alt="Figur 3" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig3.jpg" /> Abbildung 3. Einfache Diskriminierungen von Licht, Geruch und Textur sind gleichwertig. (A) Anzahl der Prüfungen und (B) Zeit benötigt, um das Kriterium der einfachen Unterscheidungen mit nur Licht, Geruch oder Textur Reize zu erreichen. Werte stellen Mittelwert ± SEM ganzen Zahlen 2-4. Daten orisprünglich in der veröffentlichten &quot;The ultimate Intra- und extradimensionalen Aufmerksamkeits Set-Shifting Aufgabe für Mice&quot; 19. <img alt="Figur 4" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig4.jpg" /> Abbildung 4. Wildtyp C57BL6J männlichen Mäusen Leistung in der &quot;stuck-in-Set &#39;ID / ED Operon Aufgabe. (A) Versuche, (B) Zeit (in Minuten) und Tage benötigt, um das Kriterium in den verschiedenen Phasen der zu erreichen die ID / ED Operon Aufgabe mit Hilfe eines &quot;stuck-in-Set &#39;ID / ED-Paradigma. (C) Zeit (in Sekunden) zwischen der Öffnung des Trenntür und eine nasen Poke Antwort (Latenz zu reagieren) während der verschiedenen Phasen des Vorgangs verstrichen ist. Insgesamt 26 Mäuse wurden getestet; 4 Mäuse wurden ausgeschlossen, weil sie nicht zuverlässig stossen, um die Nahrung Verstärkung während der Trainings abzurufen oder nicht in der Lage, um die E beendenntire Verfahren. A: * p &lt;0,05 im Vergleich zu CD, IDS, IDS2, IDS2Re und EDSRe; B: * p &lt;0,05 im Vergleich zu CD, IDS2, IDS2Re und EDSRe. A und B: #p &lt;0,05, ## p &lt;0,005 im Vergleich zu CD IDSRe und IDS2Re. C: * p &lt;0,05 im Vergleich zu IDS2, IDS2Re und EDSRe. Beachten Sie, dass die Mäuse konnten die gesamte Aufgabe in 5-9 Tagen bei allen Experimenten in den Figuren 3-4 angegeben abzuschließen. Daten, die ursprünglich in &#39;Die ultimative Intra- und extradimensionalen Aufmerksamkeits Set-Shifting Aufgabe für Mice &quot;19 veröffentlicht. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53503/53503fig4large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Figur zu sehen.</a> <img alt="Figur 5" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig5.jpg" /> Abbildung 5. Wildtyp C57BL6J männlichen Mäusen Leistung in der &quot;Zwei-Dimension&quot; ID / EDOperon Aufgabe. (A) Trials, (B) die Zeit (in Minuten) und Tagen benötigt, um das Kriterium in den verschiedenen Phasen des ID / ED Operon Aufgabe unter Verwendung einer zweidimensionalen Paradigma erreichen. (C) Zeit (in Sekunden) zwischen der Öffnung des Trenntür und eine nasen Poke Antwort (Latenz zu reagieren) während der verschiedenen Phasen des Vorgangs verstrichen ist. Insgesamt 13 Mäuse wurden getestet; 3 Mäuse wurden ausgeschlossen, weil sie nicht zuverlässig stossen, um die Nahrung Verstärkung während der Trainings abzurufen oder nicht in der Lage, den gesamten Vorgang zu beenden. A und B: #p &lt;0,05 im Vergleich zu CD und IDS2Re, * p &lt;0,05 im Vergleich zu CD, IDS, IDS2, EDSRe. C: * p &lt;0,05 im Vergleich zu IDS2, IDS2Re und EDSRe. Daten, die ursprünglich in &#39;Die ultimative Intra- und extradimensionalen Aufmerksamkeits Set-Shifting Aufgabe für Mice &quot;19 veröffentlicht. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53503/53503fig5large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um</a>vergrößern Version dieser Figur. <img alt="Figur 6" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig6.jpg" /> Abbildung 6. Timeline des gesamten Verfahrens der Protokoll-ID / ED Aufgabe, zu testen. <table fo:keep-together.within-page="1"><tbody><tr><td> Stufe </td><td> Beschreibung </td><td> Zusätzliche Bemerkungen </td><td> Referenzen </td></tr><tr><td> Einfache Diskriminierung (SD) </td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td> Verbindung Diskriminierung (CD) </td><td> Stimuli unterscheiden sich in zwei Wahrnehmungsdimensionen, wie Farbe und Form für visuelle Reize im menschlichen Aufgabe oder zwischen Textur und Geruch Reize für Nager </td><td></td><td></td></tr><tr><td> Reversal Learning (cdre - IDSRe - IDS2Re - EDSRe) </td><td> Zwei Vorbilds innerhalb eines Wahrnehmungsdimension haben ihre Verstärkung Eventualitäten umgekehrt, so dass das, was war bisher korrekt ist dann falsch und umgekehrt) </td><td> In Serienumkehr Lernens verbessert sich die Leistung mit fort im eingestellten Auflösungen. So Umkehrstufen (dh., Cdre, IDSRe, IDS2Re) nicht nur beurteilen, in Abhängigkeit von verschiedenen kortikalen Arealen, sondern dienen auch 1), um die kognitiv-Aufmerksamkeitssatz durch die EDS Stufe in Frage gestellt zu bilden, und 2), um abergläubische Anlage zu unbeabsichtigten verhindern Aspekte des Stimulus </td><td> - Läsionen des orbitofrontal Kortex bei Mäusen (Bissonette et al., 2008) und monkyes beeinträchtigt Reversal Lernen (Dias et al., 1996) - FMRT während der Leistung auf dem Reversal Learning zeigten Aktivierung des orbitofrontalen Kortex (Hampshire und Owen, 2006) </td></tr><tr><td> Intradimensional Verschiebung (IDS - IDS2) </td><td> Neuartigen Exemplare eingeführt werden, aber das gleiche Maß verstärkt ist </td><td> IDS Stufen sErve als entscheidende interne Kontrolle (dh., sollte EDS schwieriger als IDS), und auch dazu beitragen, die kognitive Aufmerksamkeits Satz bilden </td><td> Dopaminabbau in der PFC beeinträchtigt Aufmerksamkeits Satz Bildung (Robbins und Roberts, 2007). 6-OHDA lädierten Affen nicht den klassischen Reduktions die Reduzierung der Fehler aus der ersten (IDS1) bis zur letzten (IDS5) Diskriminierung zu zeigen, die Akquisition eines Aufmerksamkeitssatz widerspiegeln sollte </td></tr><tr><td rowspan="2"> Extradimensionalen Verschiebung (EDS) </td><td> &quot;stuck-in-Set &#39;Protokoll: bisher nicht relevant Stimulus Dimension wird durch einen neuen Reiz Dimension ersetzt, die unmittelbar relevant </td><td> Versäumnis, auf die neue relevante Dimension verschieben können nicht auf eine früher erworbener Kenntnisse über diese Dimension, da sie vorher nicht erlebt worden war zugeschrieben werden. Misserfolg, daher spiegelt Perseveration auf die zuvor relevanten Dimension </td><td> - Läsionen des mPFC have gewesen Show EDS bei Mäusen beeinträchtigt (Bissonette et al., 2008), und mokeys (Dias et al., 1996) - Frontallappen-Patienten sind in der fest-in-gesetzten Zustand &quot;Perseveration&quot; wertgemindert, aber nicht in dem Zustand &quot;zwei Dimensionen&quot; (. Owen et al, 1993) - Dopamin im mPFC moduliert EDS Leistung bei Mäusen (Papaleo et al, 2008;.. Scheggia et al, 2014) und Ratten (Tunbridge et al., 2004) </td></tr><tr><td> &quot;zwei Dimensionen&quot; Protokoll: der zuvor irrelevant Dimension verstärkt </td><td> eine scheinbare Nichtaufmerksamkeitssatz verschieben können entstehen, wenn ein Thema ist in der Lage, die Aufmerksamkeit von einem vorher relevante Dimension zu verschieben (wenn es irrelevant), ist aber dennoch nicht in der Lage, die Aufmerksamkeit auf die neu relevante Dimension zu konzentrieren </td><td> - Läsion des mPFC in Ratten (Birrell und Brown, 2000) beeinträchtigt EDS Verschiebung - FMRT während der Leistung auf dem EDS hat sich gezeigt, Aktivierung des ventrolateralen PFC (Hampshire und Owen, 2006)60; </td></tr></tbody></table> Tabelle 2: Stufen des ID / ED O peron Aufgabe Beschreibung der Stufen der Aufgabe, einschließlich der Hinweise auf Läsionen und pharmakologischen Studien zu der Rolle der in den verschiedenen Konstrukten während der Aufgabe getestet beteiligten Hirnareale..

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An Operant Intra-/Extra-dimensional Set-shift Task for Mice

Ein Operante Intra- / Extra-dimensionalen Set-Shift-Aufgabe für Mäuse

Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric ...

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Research

JoVE Journal

Behavior

12.1K Aufrufe.  Istituto Italiano di Tecnologia. Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.

Serie: An Operant Intra-/Extra-dimensional Set-shift Task for Mice

The 5-Choice Serial Reaction Time Task: A Task of Attention and Impulse Control for Rodents

This protocol describes the 5-choice serial reaction time task, which is an operant based task used to study attention and impulse control in rodents. Test day challenges, modifications to the standard task, can be used to systematically tax the neural systems controlling either attention or impulse control. Importantly, these challenges have consistent effects on behavior across laboratories in intact animals and can reveal either enhancements or deficits in cognitive function that are not apparent when rats are only tested on the standard task. The variety of behavioral measures that are collected can be used to determine if other factors (i.e., sedation, motivation deficits, locomotor impairments) are contributing to changes in performance. The versatility of the 5CSRTT is further enhanced because it is amenable to combination with pharmacological, molecular, and genetic techniques.

This protocol describes the 5-choice serial reaction time task, which is an operant based task used to study attention and impulse control in rodents. Test day challenges, which are modifications of the standard task, increase flexibility of the task and can be combined with other manipulations to more fully characterize behavior.

Die 5-Wahl Serienreaktionszeit-Aufgabe: Eine Aufgabe der Aufmerksamkeit und Impulskontrolle für Nager

This protocol describes the 5-choice serial reaction time task, which is an operant based task used to study attention and impulse control in rodents. ...

Forschung

Verhalten

The Attentional Set Shifting Task: A Measure of Cognitive Flexibility in Mice

Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders, including depression, post-traumatic stress disorder, schizophrenia and autism spectrum disorder. Deficits in cognitive function also represent the most difficult symptom domain&#160;to successfully treat, as serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants have only modest effects. Functional neuroimaging studies and postmortem analysis of human brain tissue implicate the PFC as being a primary region of dysregulation in patients with these disorders. However, preclinical behavioral assays used to assess these deficits in mouse models which can be readily manipulated genetically and could provide the basis for studies of new treatment avenues have been underutilized. Here we describe the adaptation of a behavioral assay, the attentional set shifting task (AST), to be performed in mice to assess prefrontal cortex mediated cognitive deficits. The neural circuits underlying behavior during the AST are highly conserved across humans, nonhuman primates and rodents, providing excellent face, construct and predictive validity.

The goal of this protocol is to perform a behavioral assay such as the attentional set shifting task (AST) to assess prefrontal cortex-mediated cognitive flexibility in mice.

Die Aufmerksamkeits Set Shifting Aufgabe: Eine Messung der kognitiven Flexibilität bei Mäusen

Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many ...

Operant Procedures for Assessing Behavioral Flexibility in Rats

Executive functions consist of multiple high-level cognitive processes that drive rule generation and behavioral selection. An emergent property of these processes is the ability to adjust behavior in response to changes in one&#8217;s environment (i.e., behavioral flexibility). These processes are essential to normal human behavior, and may be disrupted in diverse neuropsychiatric conditions, including schizophrenia, alcoholism, depression, stroke, and Alzheimer&#8217;s disease. Understanding of the neurobiology of executive functions has been greatly advanced by the availability of animal tasks for assessing discrete components of behavioral flexibility, particularly strategy shifting and reversal learning. While several types of tasks have been developed, most are non-automated, labor intensive, and allow testing of only one animal at a time. The recent development of automated, operant-based tasks for assessing behavioral flexibility streamlines testing, standardizes stimulus presentation and data recording, and dramatically improves throughput. Here, we describe automated strategy shifting and reversal tasks, using operant chambers controlled by custom written software programs. Using these tasks, we have shown that the medial prefrontal cortex governs strategy shifting but not reversal learning in the rat, similar to the dissociation observed in humans. Moreover, animals with a neonatal hippocampal lesion, a neurodevelopmental model of schizophrenia, are selectively impaired on the strategy shifting task but not the reversal task. The strategy shifting task also allows the identification of separate types of performance errors, each of which is attributable to distinct neural substrates. The availability of these automated tasks, and the evidence supporting the dissociable contributions of separate prefrontal areas, makes them particularly well-suited assays for the investigation of basic neurobiological processes as well as drug discovery and screening in disease models.

The ability to assess executive functions such as behavioral flexibility in rats is useful for investigating the neurobiology of cognition in both intact animals and disease models. Here we describe automated tasks for assessing strategy shifting and reversal learning, which are particularly sensitive to disruptions in prefrontal cortical networks.

Operante Verfahren zur Bewertung der Verhaltensflexibilität bei Ratten

Executive functions consist of multiple high-level cognitive processes that drive rule generation and behavioral selection. An emergent property of these ...

A Protocol for Housing Mice in an Enriched Environment

Environmental enrichment (EE) is a housing environment for mice that boosts mental and physical health compared to standard laboratory housing. Our recent studies demonstrate that environmental enrichment decreases adiposity, increases energy expenditure, resists diet induced obesity, and causes cancer remission and inhibition in mice. EE typically consists of larger living space, a variety of &#8216;toys&#8217; to interact with, running wheels, and can include a number of other novel environmental changes. All of this fosters a more complex social engagement, cognitive and physical stimulations. Importantly, the toy location and type of toy is changed regularly, which encourages the mice to adapt to a frequently changing and novel environment. Many variables can be manipulated in EE to promote health effects in mice. Thus these approaches are difficult to control and must be properly managed to successfully replicate the associated phenotypes. Therefore, the goal of this video is to demonstrate how EE is properly set up and maintained to assure a complex, challenging, and controlled environment so that other researchers can easily reproduce the protective effects of EE against obesity and cancer.

Environmental enrichment for mice requires a complex and challenging setup, as well as comprehensive husbandry and handling techniques to assure robust metabolic and anti-cancer effects in the mice. This protocol provides detailed procedures to reproduce the above mentioned effects in mice.

Ein Protokoll für die Housing Mäuse in einer angereicherten Umwelt

Environmental enrichment (EE) is a housing environment for mice that boosts mental and physical health compared to standard laboratory housing. Our recent ...

Quantifying Social Motivation in Mice Using Operant Conditioning

In this protocol, social motivation is measured in mice through a pair of operant conditioning paradigms. To conduct the experiments, two-chambered shuttle boxes were equipped with two operant levers (left and right) and a food receptacle in one chamber, which was then divided from the second chamber by an automated guillotine door covered by a wire grid. Different stimulus mice, rotated across testing days, served as a social stimulus behind the wire grid, and were only visible following the opening of the guillotine door. Test mice were trained to lever press in order to open the door and gain access to the stimulus partner for 15 sec. The number of lever presses required to obtain the social reward progressively increased on a fixed schedule of 3. Testing sessions ended after test mice stopped lever pressing for 5 consecutive minutes. The last reinforced ratio or breakpoint can be used as a quantitative measure of social motivation. For the second paradigm, test mice were trained to discriminate between left and right lever presses in order to obtain either a food reward or the social reward. Mice were rewarded for every 3 presses of each respective lever. The number of food and social rewards can be compared as a measurement of the value placed upon each reward. The ratio of each reward type can also be compared between mouse strains and the change in this ratio can be monitored within testing sessions to measure satiation with a given reward type. Both of these operant conditioning paradigms are highly useful for the quantification of social motivation in mouse models of autism and other disorders of social behavior.

This article describes a new protocol for the quantitative measurement of social motivation in mice using operant conditioning for a social reward. The protocol is useful for the measurement of social motivation in mouse models of autism and other disorders of social behavior.

Quantifizierung Social Motivation in Mäuse mit Operante Konditionierung

In this protocol, social motivation is measured in mice through a pair of operant conditioning paradigms. To conduct the experiments, two-chambered ...

Measuring Delay Discounting in Humans Using an Adjusting Amount Task

Delay discounting refers to a decline in the value of a reward when it is delayed relative to when it is immediately available. Delay discounting tasks are used to identify indifference points, which reflect equal preference for two dichotomous reward alternatives differing in both delay and magnitude. Indifference points are key to assessing the shape of a delay-discounting gradient because they allow us to isolate the effect of delay on value. For example, if at a 1 week delay and a maximum of $1,000, the indifference point is at $700 we know that, for that participant, a 1-week delay corresponds to a 30% reduction in value. This video outlines an adjusting amount delay-discounting task that identifies indifference points relatively quickly and is inexpensive and easy to administer. Once data have been collected, non-linear regression techniques are typically used to generate discounting curves. The steepness of the discounting curve reflects the degree of impulsive choice of a group or individual. These techniques have been used with a wide range of commodities and have identified populations that are relatively impulsive. For example, people with substance abuse problems discount delayed rewards more steeply than control participants. Although degree of discounting varies as a function of the commodity examined, discounting of one commodity correlates with discounting of other commodities, which suggests that discounting may be a persistent pattern of behavior1.

Delay discounting refers to a decline in the value of a reward when it is delayed relative to when it is immediately available. We outline a computer-based delay discounting task that is easy to implement and allows for the quantification of the degree of delay discounting in human participants.

Messverzögerung Diskontierung in Humans Mit einem Einstellbetrag Task-

Delay discounting refers to a decline in the value of a reward when it is delayed relative to when it is immediately available. Delay discounting tasks ...

Determining Pain Detection and Tolerance Thresholds Using an Integrated, Multi-Modal Pain Task Battery

Human pain models are useful in the assessing the analgesic effect of drugs, providing information about a drug&#39;s pharmacology and identify potentially suitable therapeutic populations. The need to use a comprehensive battery of pain models is highlighted by studies whereby only a single pain model, thought to relate to the clinical situation, demonstrates lack of efficacy. No single experimental model can mimic the complex nature of clinical pain. The integrated, multi-modal pain task&#160;battery presented here encompasses the electrical stimulation task, pressure stimulation task, cold pressor task, the UVB inflammatory model which includes a thermal task and a paradigm for inhibitory conditioned pain modulation. These human pain models have been tested for predicative validity and reliability both in their own right and in combination, and can be used repeatedly, quickly, in short succession, with minimum burden for the subject and with a modest quantity of equipment. This allows a drug to be fully characterized and profiled for analgesic effect which is especially useful for drugs with a novel or untested mechanism of action.

Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.

Die Bestimmung Schmerzerkennung und Toleranzschwellen mit Hilfe eines integrierten, Multi-Modal Schmerz Task-Batterie

Human pain models are useful in the assessing the analgesic effect of drugs, providing information about a drug&#39;s pharmacology and identify ...

Task Interruption and Resumption Paradigm for Testing the Activation and Pursuit of an Abstract Thinking Goal

This protocol is based on the task interruption and resumption paradigm, the premise of which is that active goals lead to persistent behavior and thus a higher resumption rate after a period of delay or interruption. The task interruption and resumption protocol described in this research is tailored to test the activation of cognitive goals (e.g., a goal to think more abstractly). Cognitive goals may be pursued even during the interruption period; thus, to prevent this, the protocol involves cognitive distraction. The protocol consists of several stages. Specifically, the initial stage includes the goal activation process, where the treatment (versus control) condition receives a manipulation to activate the cognitive goal being tested by the researcher. In the next stage, participants are presented with the introduction of a task that is perceived to either satisfy or not satisfy the cognitive goal of interest. Importantly, this task is interrupted a few seconds after it begins. The task interruption forces a delay period and introduces a cognitive distraction to prevent the automatic pursuit and fulfillment of the cognitive goal. After the interruption period, participants are given a choice between resuming the interrupted task and abandoning the interrupted task to complete an alternative task instead. Among participants whose cognitive goals had been activated at the earlier stage, the task resumption rate should be higher if the task was perceived as an opportunity to satisfy (versus not satisfy) the goal. Such a finding would provide empirical evidence that the cognitive goal has been activated and pursued. In previous research, this protocol has been used to test whether causal uncertainty activates an abstract thinking goal. Adapting the protocol to test the activation of other cognitive goals is also discussed.

This protocol was designed to test the activation and pursuit of cognitive goals (e.g., an abstract thinking goal) using the task interruption and resumption paradigm. The protocol is suitable for cognitive goals that are automatically pursued once activated, as the distraction procedure prevents goal pursuit during the interruption period.

Aufgabe Unterbrechung und Wiederaufnahme Paradigma für die Prüfung der Aktivierung und Verfolgung eines abstrakten Denken Tor

This protocol is based on the task interruption and resumption paradigm, the premise of which is that active goals lead to persistent behavior and thus a ...

Operant Conditioning Task to Measure Song Preference in Zebra Finches

An operant conditioning paradigm is used to test the song preference of female zebra finches. Finches are placed in a two-chambered cage with a connecting opening and indicate their preference for a song by landing on a perch within each chamber. By interrupting the infrared beam from a photoelectric sensor above each perch, the bird activates the playback of a song through a speaker located on each side of the cage. Freely available software is used to trigger the song playback from each perch. To determine the song preference of each animal, her chamber preference is first identified by triggering no song playback when she lands on each perch. This chamber preference is then compared to her song preference. A minimum activity threshold is set to ensure the preference is real. Using this method, we show that paired females prefer the song of their partner. This method was used to understand the contribution of dopamine to the formation and maintenance of song preference.

We describe a technique to evaluate song preference in zebra finches. Females are placed in a two-chambered cage and song preference is measured by the number of times she triggers the playback of one song by landing on a perch within one chamber, compared with triggering a different song in the second chamber. Perch landings are counted using infrared sensors.

Operant Conditioning Task zum Messen der Song-Präferenz in Zebrafinken

An operant conditioning paradigm is used to test the song preference of female zebra finches. Finches are placed in a two-chambered cage with a connecting ...

Assessment of Stress Effects on Cognitive Flexibility using an Operant Strategy Shifting Paradigm

Stress affects cognitive function. Whether stress enhances or impairs cognitive function depends on several factors, including the 1) type, intensity, and duration of the stressor; 2) type of cognitive function under study; and 3) timing of the stressor in relation to learning or executing the cognitive task. Furthermore, sex differences among the effects of stress on cognitive function have been widely documented. Described here is an adaptation of an automated operant strategy shifting paradigm to assess how variations in stress affect cognitive flexibility in male and female Sprague Dawley rats. Specifically, restraint stress is used before or after training in this operant-based task to examine how stress affects cognitive performance in both sexes. Particular brain areas associated with each task in this automated paradigm have been well-established (i.e., the medial prefrontal cortex and orbitofrontal cortex). This allows for targeted manipulations during the experiment or the assessment of particular genes and proteins in these regions upon completion of the paradigm. This paradigm also allows for the detection of different types of performance errors that occur after stress, each of which has defined neural substrates. Also identified are distinct sex differences in perseverative errors after a repeated restraint stress paradigm. The use of these techniques in a preclinical model may reveal how stress affects the brain and impairs cognition in psychiatric disorders, such as post-traumatic stress disorder (PTSD) and major depressive disorder (MDD), which display marked sex differences in prevalence.

Stressful life events impair cognitive function, increasing the risk of psychiatric disorders. This protocol illustrates how stress affects cognitive flexibility using an automated operant strategy shifting paradigm in male and female Sprague Dawley rats. Specific brain areas underlying particular behaviors are discussed, and translational relevance of results are explored.

Bewertung von Stresseffekten auf die kognitive Flexibilität anhand eines operanten Strategiewechsel-Paradigmas

Stress affects cognitive function. Whether stress enhances or impairs cognitive function depends on several factors, including the 1) type, intensity, and ...