We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N&#176;268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).

<ol>
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W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Extra-dimensional+versus+intra-dimensional+set+shifting+performance+following+frontal+lobe+excisions,+temporal+lobe+excisions+or+amygdalo-hippocampectomy+in+man.">Extra-dimensional versus intra-dimensional set shifting performance following frontal lobe excisions, temporal lobe excisions or amygdalo-hippocampectomy in man.</a> Neuropsychologica. 29 (10), 993-1006 (1991).</li><li>Robbins, T. W. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=The+5-choice+serial+reaction+time+task:+behavioural+pharmacology+and+functional+neurochemistry.">The 5-choice serial reaction time task: behavioural pharmacology and functional neurochemistry.</a> Psychopharmacology. 163 (3-4), 362-380 (2002).</li><li>Scheggia, D., Bebensee, A., Weinberger, D. 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The authors declare that they have no financial conflicts of interest.

Neste estudo apresentamos um romance automatizado de duas câmaras ID ED tarefa / &quot;Operon&quot; para camundongos que é capaz de medir de forma confiável flexibilidade cognitiva através da aprendizagem reversão, formação de set atencional e deslocamento. Este paradigma é análogo ao WCST e ID tarefas / ED comumente usados ​​em primatas humanos e não humanos e supera as maiores limitações das versões anteriores para roedores. Este paradigma Operon pode ser usado como uma nova ferramenta eficaz para a grande droga e / ou exames genéticos relevantes para cognitivas (dis) funções em camundongos com alta relevância para a medicina translacional. Esta tarefa automática têm as seguintes vantagens sobre tarefas / ED ID anteriormente utilizado para roedores: (1) dispõe de procedimentos de trabalho intensivo menos do que as versões manuais (por exemplo, o software regula todas as fases da tarefa, diminuindo consideravelmente as intervenções do. experimentador); (2) que elimina qualquer fonte de subjetividade na medida Parameres (por exemplo, o experimentador não é necessária para julgar se ou não o animal tenha realmente feita uma escolha de resposta); (3) que elimina qualquer possibilidade de que os ratos poderiam seguir pistas relacionadas com o reforço, a fim de dar uma resposta (ou seja, a recompensa é sempre entregue automaticamente na revista centro); (4) evita condições ambientais arbitrárias (por exemplo, o uso de labirintos e aparelhos de diferentes tamanhos / materiais, uso de estímulos sinalização preparados manualmente); (5) que permite a manipulação de três dimensões distintas com uma grande variedade de estímulos diferentes, de acordo com as tarefas humanas equivalentes utilizados na prática clínica. Aqui apresentamos dados apenas de camundongos, mas vantagens semelhantes pode ser esperado também para os ratos. Não há passos críticos na tarefa, que são parâmetros de construção-de validade internos que podem ser usados ​​para identificar de mudança de set atencional desempenho areliable: i) pior desempenho no compar EDSed para estágios anteriores ii) uma melhoria geral do IDS para IDS2; iii) uma melhoria específica em etapas de reversão consecutivos, como a mais um animal é treinado em dentro-definidos reversões, melhor ele deve executar em subseqüente dentro-set reversões 20; iv) melhor desempenho no EDSRe em comparação com a EDS. Esta tarefa operon ID / ED romance apresenta todas estas características, consistentes com estudos anteriores em primatas, utilizando a tarefa Cantab ID / ED e em roedores usando o manual &quot;cavando&quot; a versão 12,13. Além disso, cada etapa desta tarefa automatizada foi instruído em um número equivalente de ensaios, independentemente da dimensão relevante / irrelevante usado (ie, odor, textura e luz) 19. Isto demonstrou que todos os estímulos utilizados têm saliência semelhante e são adequados para o conjunto de formação de e / ou mudança de atenção. Nossos experimentos demonstram que a dificuldade em resolver o EDS também é destacado pelo aumento da latência de resposta. Tempo de processamentoaumenta para manter a precisão ideal durante discriminações mais difíceis 21. Assim, considerando a latência para responder como um índice de velocidade de processamento de informação, tomada de decisão e resolução de problemas 18, as latências mais lentos durante a EDS pode refletir uma estratégia adotada para enfrentar a dificuldade em resolver o set-shifting. Mostrámos que a nossa novo aparelho pode ser usado eficazmente com a mais-deslocamento conjunto paradigma de atenção &quot;clássica&quot; empregando apenas duas dimensões ao longo do teste (isto é, os dois-dimensão) ou com um preso-em-definido paradigma, o que implica a utilização de três dimensões. Dependendo do domínio cognitivo de interesse, é possível escolher o protocolo mais apropriado. Ambos os paradigmas foram anteriormente utilizados em seres humanos, primatas e roedores 7,12-17. No entanto, o procedimento preso-in-definido é capaz de distinguir entre diferentes componentes do set-shifting e é amminério medida selectiva de funcionamento do lobo frontal em pacientes humanos 7,22. Além disso, um problema que pode ocorrer no paradigma de duas dimensões é a irrelevância aprendeu que poderia influenciar os resultados. Aprendido perseveration irrelevância refere-se à incapacidade de prestar atenção e aprender sobre informações que anteriormente era irrelevante 7. Esta situação pode ocorrer na fase de EDS do paradigma de duas dimensões, como o sujeito é obrigado a deslocar a atenção para a dimensão previamente irrelevante. Neste caso, é basicamente possível discernir se um défice de EDS é devido à incapacidade para desviar a atenção uma dimensão previamente relevante e / ou a incapacidade para deslocar agora a atenção para uma dimensão previamente irrelevante. Imparidade pode, em seguida, apenas refletem a inibição ativa de responder a uma dimensão anteriormente tornada irrelevante por sua associação aleatória com feedback de reforço. Em contraste, no con preso-em-definidacondição, a incapacidade de mudar para a nova dimensão relevante não pode ser atribuída a qualquer aprendizagem anterior sobre esta dimensão, uma vez que não tinha sido experimentado anteriormente. A falha, portanto, reflecte perseveration para a dimensão relevante anteriormente. Em conclusão, mesmo que em ratos normais do tipo selvagem a &#39;stuck-in-set &quot;e do&quot; dois-dimensão &quot;atencional paradigmas pode produzir resultados semelhantes de mudança de jogo, nós expressamente preferem o preso-in-set perseveration pelas razões discutidas acima.

Attentional set-shifting é uma medida de flexibilidade cognitiva e funções executivas 1. Refere-se à capacidade de alternar entre normas internas arbitrários (&quot;sets cognitivo-atencional&quot;). As tarefas neuropsicológicas mais utilizados para medir atencional set-shifting e flexibilidade cognitiva em seres humanos são o Wisconsin Card Sorting Test (WCST) 2 e uma versão mais recente e mais refinado: o intra e extra-dimensional atencional de mudança de set (ID / ED) da Cambridge neuropsicológica Automated Test Battery (Cantab) 3,4. Essas tarefas têm sido usados ​​para identificar anormalidades cognitivas específicas em uma ampla gama de distúrbios mentais, incluindo esquizofrenia, autismo 5 6, distúrbios doença de Parkinson 7, transtorno obsessivo-compulsivo 8 e déficit de atenção / hiperatividade 9. A relevância clínica e abordagem metodológica sólida do WCST e ID / testes ED têm attracted interesse na implementação de testes semelhantes em investigação pré-clínica 10,11. Estas tarefas permitem a medição seletiva dentro do mesmo assunto de diferentes habilidades cognitivas, tais como aprendizagem discriminativa, aprendizagem reversa, a formação de um conjunto de atenção, passando de atenção dentro da mesma dimensão (. Ie, mudança intra-dimensional: IDS) e entre diferentes dimensões perceptivas (isto é, mudança extra-dimensional:. EDS). Isto é crucial, pois os circuitos cerebrais distintos, bem como neuropatologia pode alterar estas funções cognitivas distintos de diferentes maneiras. Por exemplo, uma dupla dissociação ou especialização funcional efeito foi demonstrada entre a lateral (em macacos e seres humanos) / medial (em roedores) e regiões orbitais do PFC nas tarefas de deslocamento conjunto de atenção. Enquanto o córtex órbito-frontal está mais envolvido nas fases reversão destas tarefas, a região PFC lateral / medial regula os estágios de mudança de extra-dimensionais12-14. Versões de roedores destes testes de mudança de conjunto de atenção para os primatas foram gerados com êxito 13-16. No entanto, alguns aspectos dessas versões de roedores foram limitando suas aplicações e utilização. Por exemplo, essas tarefas são executadas manualmente e, portanto, altamente e difícil padronização de trabalho intensivo. Além disso, a presença de reforços alimentares dentro dos estímulos pode levar a uma interpretação ambígua de respostas dos animais e potencial viés na escolha de tomada 10. Essas características têm limitado a rentabilidade dos ensaios e, mais importante, a sua aplicação em estudos genéticos e / ou de despistagem de drogas em grande escala. Para superar essas limitações e aumentar as aplicações potenciais de paradigmas de mudança de ID / ED em roedores, apresentamos aqui uma tarefa baseada operante de duas câmaras romance para testar a flexibilidade cognitiva em ratos. Esta tarefa romance imita a tarefa ID / ED usada em humanos e não-primatas humanos e contorna os problemas das versões anteriores do roedor.

<table border="0" cellpadding="0" cellspacing="0" width="1386">
	<tbody>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;width:237px;">Plexiglas walls and aluminum floor</td>
			<td style="width:264px;">Custom made</td>
			<td style="width:141px;"></td>
			<td style="width:744px;">(16 x 16 x 16 cm for each chamber)</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Plexiglas door&#160;</td>
			<td>Custom made</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">PC</td>
			<td>Dell Inc.</td>
			<td></td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">MED-PC IV software&#160;</td>
			<td>(Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td>
			<td>custom made</td>
			<td>Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Nose-poke hole&#160;</td>
			<td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td>
			<td>ENV-314M</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Food magazine&#160;</td>
			<td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td>
			<td>ENV-303M</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Pellet dispenser for food reinforcement&#160;</td>
			<td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td>
			<td>ENV-203-14P</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Houselight&#160;</td>
			<td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td>
			<td>ENV-315M</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Dilution olfactometer&#160;</td>
			<td>(Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td>
			<td>PHM-275</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Liquid odorants</td>
			<td>(Sigma Aldrich, Dorset, UK)</td>
			<td></td>
			<td>(see Table 1)</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Mineral oil</td>
			<td>(Sigma Aldrich, Dorset, UK)</td>
			<td>M5904</td>
			<td></td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Air pump and vacuum</td>
			<td>(Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td>
			<td>PHM-280</td>
			<td>Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Light-emitting diodes (LED)</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>High-intensity, transparent gem, 3 mm</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Floor textures</td>
			<td></td>
			<td></td>
			<td>3x3 cm</td>
		</tr>
		<tr height="21">
			<td height="21" style="height:21px;">Reinforcement pellets</td>
			<td>TestDiet</td>
			<td>5TUL 14mg</td>
			<td>For mice</td>
		</tr>
	</tbody>
</table>

an operant intra-/extra-dimensional set-shift task for mice

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED "Operon" task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.

A Figura 2 mostra um exemplo da tarefa ID / ED. Pares de estímulos (ou &#39;Discriminação 1&#39; ou &#39;Discriminação 2&#39;) são apresentados de forma aleatória em cada etapa, eo rato deve escolher o estímulo correto em cada par. Neste exemplo tabela, o exemplar correto é relatado em negrito. Na primeira fase (SD ou discriminação simples), os estímulos apresentados nos dois buracos nariz puxão diferiam em uma das três dimensões (por exemplo, O1: Vanilla vs. O2: alfazema) eo mouse é recompensado por ter escolhido o exemplar correto (por exemplo, O1). Uma vez que o assunto atinge o critério nesta fase, a próxima etapa (CD ou discriminação composto) começa, onde os mesmos exemplares da dimensão relevante são apresentados sobreposto ao acaso por exemplares de um segundo, mas dimensão irrelevante, introduzido como um fator de confusão ( por exemplo, L1:. luz azul vs.L2: luz amarela). Dois discriminações diferentes são possíveis nesta fase (either &#39;Discriminação 1&#39; ou &#39;Discriminação 2&#39;). Na próxima fase (CDRE ou discriminação composto reversão), as contingências de recompensa são invertidos, mas os exemplares ea dimensão relevante mantêm-se inalterados: o rato tem que aprender que o estímulo anteriormente correto agora é incorreta (por exemplo, odor de lavanda é agora recompensado). Na próxima fase (IDS ou mudança intra-dimensional), os novos modelos (ambos os odores e luzes) são introduzidos, mas a dimensão relevante (odor neste exemplo) permanece o mesmo (por exemplo, morango é a escolha correta). Na fase seguinte (IDR ou reversão intra-dimensional), as contingências de recompensa são invertidos. Depois de um segundo deslocamento intra-dimensional (IDS2 e a sua reversão), são introduzidos novos exemplos para testar o deslocamento extra-dimensional (EDS), em que a dimensão relevante é alterada. No &#39;preso-in-set&#39; EDS, o mouse tem de se concentrar na nova dimensão (por exemplo, a textura, T1: lixa grossa vs. T2: sa finandpaper), enquanto que a dimensão relevante anteriormente (neste caso, o odor), é agora a dimensão irrelevante. No &quot;bidimensional&quot; EDS, a dimensão previamente irrelevante (neste caso, a luz) é agora a dimensão relevante. Na fase final (EDSRe ou extra-dimensional reversão), as contingências de recompensa são invertidos. A fim de obter resultados fiáveis, as dimensões estímulo utilizado na tarefa deve ser igualmente bem aprendida. Como mostrado na Figura 3, visuais, tácteis e discriminações odor neste novo aparelho necessário um tempo semelhante (F (2,64) = 0,36; p = 0,69) e semelhante número de ensaios (F (2,64) = 0,059; p = 0,94) para atingir o critério, o que sugere que os animais são capazes de realizar discriminações simples, independentemente da dimensão apresentada. Se um conjunto de atenção confiável tem sido desenvolvido ao longo dos fases de testes da tarefa, o performance de um rato normal, do tipo selvagem deve ser mais pobres em fase de EDS em comparação com as fases anteriores e seguintes, conforme relatado em estudos anteriores em roedores e primatas 12,13. Em particular, um aumento do tempo robusto e ensaios necessários para alcançar os critérios devem ser encontrados na EDS em comparação com as fases IDS. Tal como ilustrado na Figura 4, na nossa experiência com o protocolo &#39;preso-em-set &quot;, a análise de desempenho dos ratos revelou um efeito de discriminação para o número de ensaios (F (8,168) = 9,23; p &lt;0,0001) e tempo ( F (8,168) = 8,62; p &lt;0,0001) necessária para alcançar os critérios. De fato, os camundongos necessários mais testes e mais tempo para resolver o estágio EDS em comparação com os estágios de CD, IDS, IDS2 e EDSRe (p &lt;0,05; Figura 4A-B). Da mesma forma, a análise de desempenho testados com o protocolo de &quot;dois-dimensão &#39;(Figura 5) demonstraram um efeito significativo para a discriminação do número de ensaios (F (8,72) = 30,66; p &lt;0,005) e tempo (F (8,72) = 4,65; p &lt;0,0005) para alcançar os critérios necessários. Com efeito, mostra-se que os ratinhos necessários mais ensaios (p &lt;0,05) e mais tempo (P &lt;0,05) para resolver o EDS comparada com CD, IDS, IDS2 e EDSRe (Figura 5A-B). Não houve diferença na capacidade de mudança deve ser observadas entre ratos testados com diferentes dimensões. Em um ratinho normal de tipo selvagem, a primeira inversão da aprendizagem (isto é., CDRE) é mais difícil do que a discriminação inicial (isto é, CD). Em acordo, como é evidente a partir das Figuras 4 e 5, os ratos necessários mais ensaios (p &lt;0,05; Figura 4-5A) e mais tempo (p &lt;0,05; Figura 4-5B) para completar esta fase. Além disso, o desempenho deve melhorar a partir de reversão CDRE para IDSRe para IDS2Re, como mostramos em nosso experimento com ambos os protocolos &#39;preso-in-set &quot;e&quot; bidimensional &quot;. Estes resulTS reforçar ainda mais a evidência da formação de um conjunto atencional através da tarefa. Ao longo da tarefa, os ratos devem melhorar a sua velocidade de resposta mais fases consecutivas. Por conseguinte, a análise do tempo de latência para responder mostrou um efeito significativo discriminação (F (8,200) = 42,59, p &lt;0,0001). Em particular, tal como demonstrado pelos resultados representativos na Figura 4C a latência para picar na fase IDS2 é diminuída em comparação com as fases que, no IDS, CD e SD (p &lt;0,0005). Além disso, o aumento da latência para respondem durante a fase de EDS em comparação com o anterior e IDS2Re IDS2 e EDSRe fases sucessivas (p &lt;0,05). De acordo com estes resultados, a análise do tempo de latência para responder durante a tarefa &quot;bidimensional&quot; também mostraram um efeito significativo de discriminação (F (7,63) = 9,98; p &lt;0,0005). Como mostrado na Figura 5C, a latência para fazer uma escolha wcomo aumentada durante o EDS comparação com IDS2 anterior e IDS2Re e EDSRe sucessivas (p &lt;0,05). Uma vez que o tempo de latência para responder tem sido considerado um índice de processamento de decisão 18, estes resultados sugerem também que os ratos encontrados alguns problemas de processamento na nova regra discriminativo durante o EDS. Com base na performance comportamental de ratinhos do tipo selvagem (Figura 4-5), determinou-se que o número mínimo de tamanho da amostra (por análise do poder R) para cada grupo experimental deve ser 8. <img alt="Figura 3" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig3.jpg" /> Figura 3. discriminações simples de luz, odor e textura são equivalentes. (A) Número de ensaios e (B) o tempo necessário para atingir o critério de discriminações simples, com apenas ligeiras, odor ou textura estímulos. Os valores representam a média ± SEM durante todo Figuras 2-4. Ori dadosginally publicado em &#39;The ultimate intra e Task extradimensional Attentional Set-Shifting para Mice&#39; 19. <img alt="Figura 4" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig4.jpg" /> Figura 4. do tipo selvagem C57BL6J desempenho ratos machos no tempo &#39;preso-in-set&#39; ID / ED Operon tarefa. (A) Trials, (B) (em minutos) e dias necessários para atingir o critério nas diferentes fases de o ID de tarefa / ED Operon usando um paradigma ID / ED &#39;preso-in-set&#39;. (C) Tempo (em segundos) decorrido entre a abertura da porta e um divisor de resposta nariz-puxão (latência de resposta) durante as diferentes etapas da tarefa. Um total de 26 ratos foram testados; 4 ratinhos foram excluídos porque não foram cutucando de forma confiável para recuperar o reforço alimentar durante o treinamento ou não foram capazes de terminar o entire procedimento. Uma: * P &lt;0,05 contra CD, IDS, IDS2, IDS2Re e EDSRe; B: * P &lt;0,05 contra CD, IDS2, IDS2Re e EDSRe. A e B: #p &lt;0,05, ## P &lt;0,005 em relação CD, IDSRe e IDS2Re. C: * p &lt;0,05 em relação IDS2, IDS2Re e EDSRe. Note-se que os ratinhos foram capazes de completar toda a tarefa de 5-9 dias em todas as experiências relatadas nas Figuras 3-4. Dados publicados originalmente em &#39;The ultimate intra e Task extradimensional Attentional Set-Shifting para Mice&#39; 19. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53503/53503fig4large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para ver uma versão maior desta figura.</a> <img alt="Figura 5" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig5.jpg" /> Figura 5. Do tipo selvagem C57BL6J desempenho ratos machos no &quot;dois-dimensão &#39;ID / EDTarefa Operon. (A) Trials, (B) tempo (em minutos) e dias necessários para atingir o critério nas diferentes fases da tarefa ID / ED Operon usando um paradigma de duas dimensões. (C) Tempo (em segundos) decorrido entre a abertura da porta e um divisor de resposta nariz-puxão (latência de resposta) durante as diferentes etapas da tarefa. Um total de 13 ratinhos foram testados; 3 ratos foram excluídos porque não foram cutucando de forma confiável para recuperar o reforço alimentar durante o treinamento ou não foram capazes de concluir todo o procedimento. A e B: #p &lt;0,05 contra CD e IDS2Re, * P &lt;0,05 contra CD, IDS, IDS2, EDSRe. C: * p &lt;0,05 em relação IDS2, IDS2Re e EDSRe. Dados publicados originalmente em &#39;The ultimate intra e Task extradimensional Attentional Set-Shifting para Mice&#39; 19. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53503/53503fig5large.jpg" target="_blank">Por favor clique aqui para</a>ver uma versão maior desta figura. <img alt="Figura 6" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig6.jpg" /> Figura 6. Linha de tempo de todo o procedimento do protocolo para testar ID tarefa / ED. <table fo:keep-together.within-page="1"><tbody><tr><td> Etapa </td><td> Descrição </td><td> Notas Adicionais </td><td> Referências </td></tr><tr><td> Discriminação Simples (SD) </td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td> Composto Discriminação (CD) </td><td> Estímulos variam em duas dimensões perceptivas, tais como cor e forma para estímulos visuais na tarefa humana, ou entre textura e odor estímulos para roedores </td><td></td><td></td></tr><tr><td> Reversão aprendizagem (CDRE - IDSRe - IDS2Re - EDSRe) </td><td> Dois exemplars dentro de uma dimensão perceptiva têm suas contingências de reforçamento revertida de modo que o que antes era correto é então incorreta e vice-versa) </td><td> Na aprendizagem reversão de série, o desempenho melhora com reversões consecutivas dentro de-jogo. Assim, etapas de reversão (ie., CDRE, IDSRe, IDS2Re) não só avaliar a função de diferentes áreas corticais, mas também servem 1) para formar o conjunto atencional cognitivo contestada pela fase EDS, e 2) para impedir condicionado supersticioso não intencional aspectos do estímulo </td><td> - Lesões do córtex orbitofrontal em ratinhos (Bissonette et al., 2008) e monkyes prejudicada aprendizagem reversa (Dias et al., 1996) - FMRI durante o desempenho na aprendizagem Reversão mostraram ativação do córtex orbitofrontal (Hampshire e Owen, 2006) </td></tr><tr><td> Intradimensional shift (IDS - IDS2) </td><td> Novos exemplos são apresentados, mas a mesma dimensão é reforçada </td><td> IDS palcos serve como um controlo interno fundamental (ie., EDS devem ser mais difícil do que o IDS), e também contribuem para formar o conjunto cognitivo-atencional </td><td> Depleção de dopamina no PFC prejudicada formação set atencional (Robbins e Roberts, 2007). 6-OHDA lesionados macacos não mostraram a redução clássica a redução de erros a partir da primeira (IDS1) ao último (IDS5) discriminação, que deverá reflectir a aquisição de um conjunto de atenção </td></tr><tr><td rowspan="2"> Mudança extradimensional (EDS) </td><td> &quot;stuck-set-in&quot; protocolo: anteriormente dimensão estímulo irrelevante é substituída por uma nova dimensão estímulo que imediatamente se torna relevante </td><td> falha de mudança para a nova dimensão relevante não pode ser atribuída a qualquer aprendizagem anterior sobre esta dimensão, uma vez que não tinha sido experimentado anteriormente. A falha, portanto, reflecte perseveration para a dimensão relevante anteriormente </td><td> - As lesões do hav mPFCe sido show para prejudicar a EDS em camundongos (Bissonette et al., 2008), e mokeys (Dias et al., 1996) - Pacientes com lesões frontais são prejudicados na condição de preso-in-set &#39;perseveração &quot;, mas não na condição de&quot; duas dimensões &quot;(. Owen et al, 1993) - Dopamina no mPFC modulado desempenho EDS em ratinhos (Papaleo et ai, 2008;.. Scheggia et ai, 2014) e ratos (Tunbridge et al., 2004) </td></tr><tr><td> protocolo &quot;duas dimensões&quot;: a dimensão anteriormente irrelevante é reforçada </td><td> um aparente fracasso de mudar set atencional pode surgir quando um indivíduo é capaz de desviar a atenção de uma dimensão relevante anteriormente (quando se torna irrelevante), mas é, no entanto, incapaz de reorientar a atenção sobre a dimensão relevante recém- </td><td> - Lesão do mPFC em ratos (Birrell e Brown, 2000) prejudicada EDS turno Ativação fMRI durante o desempenho na EDS foi mostrado do ventro-lateral PFC (Hampshire e Owen, 2006) -60; </td></tr></tbody></table> Tabela 2: Etapas do ID / ED O Peron tarefa Descrição das etapas da tarefa, incluindo referências a lesão e estudos farmacológicos abordando o papel das áreas do cérebro envolvidas nas diferentes construções testadas durante a tarefa..

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An Operant Intra-/Extra-dimensional Set-shift Task for Mice

Um operante intra / extra-dimensional Set-shift-Tarefa para ratos

Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric ...

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Research

JoVE Journal

Behavior

12.1K visualizações.  Istituto Italiano di Tecnologia. Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.

Vídeo: An Operant Intra-/Extra-dimensional Set-shift Task for Mice

The 5-Choice Serial Reaction Time Task: A Task of Attention and Impulse Control for Rodents

This protocol describes the 5-choice serial reaction time task, which is an operant based task used to study attention and impulse control in rodents. Test day challenges, modifications to the standard task, can be used to systematically tax the neural systems controlling either attention or impulse control. Importantly, these challenges have consistent effects on behavior across laboratories in intact animals and can reveal either enhancements or deficits in cognitive function that are not apparent when rats are only tested on the standard task. The variety of behavioral measures that are collected can be used to determine if other factors (i.e., sedation, motivation deficits, locomotor impairments) are contributing to changes in performance. The versatility of the 5CSRTT is further enhanced because it is amenable to combination with pharmacological, molecular, and genetic techniques.

This protocol describes the 5-choice serial reaction time task, which is an operant based task used to study attention and impulse control in rodents. Test day challenges, which are modifications of the standard task, increase flexibility of the task and can be combined with other manipulations to more fully characterize behavior.

A reação de série 5-Choice Tempo Tarefa: A tarefa de atenção e controle de impulso para Roedores

This protocol describes the 5-choice serial reaction time task, which is an operant based task used to study attention and impulse control in rodents. ...

Comportamento

The Attentional Set Shifting Task: A Measure of Cognitive Flexibility in Mice

Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders, including depression, post-traumatic stress disorder, schizophrenia and autism spectrum disorder. Deficits in cognitive function also represent the most difficult symptom domain&#160;to successfully treat, as serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants have only modest effects. Functional neuroimaging studies and postmortem analysis of human brain tissue implicate the PFC as being a primary region of dysregulation in patients with these disorders. However, preclinical behavioral assays used to assess these deficits in mouse models which can be readily manipulated genetically and could provide the basis for studies of new treatment avenues have been underutilized. Here we describe the adaptation of a behavioral assay, the attentional set shifting task (AST), to be performed in mice to assess prefrontal cortex mediated cognitive deficits. The neural circuits underlying behavior during the AST are highly conserved across humans, nonhuman primates and rodents, providing excellent face, construct and predictive validity.

The goal of this protocol is to perform a behavioral assay such as the attentional set shifting task (AST) to assess prefrontal cortex-mediated cognitive flexibility in mice.

A Task Attentional Set Shifting: uma certa flexibilidade cognitiva em ratos

Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many ...

Operant Procedures for Assessing Behavioral Flexibility in Rats

Executive functions consist of multiple high-level cognitive processes that drive rule generation and behavioral selection. An emergent property of these processes is the ability to adjust behavior in response to changes in one&#8217;s environment (i.e., behavioral flexibility). These processes are essential to normal human behavior, and may be disrupted in diverse neuropsychiatric conditions, including schizophrenia, alcoholism, depression, stroke, and Alzheimer&#8217;s disease. Understanding of the neurobiology of executive functions has been greatly advanced by the availability of animal tasks for assessing discrete components of behavioral flexibility, particularly strategy shifting and reversal learning. While several types of tasks have been developed, most are non-automated, labor intensive, and allow testing of only one animal at a time. The recent development of automated, operant-based tasks for assessing behavioral flexibility streamlines testing, standardizes stimulus presentation and data recording, and dramatically improves throughput. Here, we describe automated strategy shifting and reversal tasks, using operant chambers controlled by custom written software programs. Using these tasks, we have shown that the medial prefrontal cortex governs strategy shifting but not reversal learning in the rat, similar to the dissociation observed in humans. Moreover, animals with a neonatal hippocampal lesion, a neurodevelopmental model of schizophrenia, are selectively impaired on the strategy shifting task but not the reversal task. The strategy shifting task also allows the identification of separate types of performance errors, each of which is attributable to distinct neural substrates. The availability of these automated tasks, and the evidence supporting the dissociable contributions of separate prefrontal areas, makes them particularly well-suited assays for the investigation of basic neurobiological processes as well as drug discovery and screening in disease models.

The ability to assess executive functions such as behavioral flexibility in rats is useful for investigating the neurobiology of cognition in both intact animals and disease models. Here we describe automated tasks for assessing strategy shifting and reversal learning, which are particularly sensitive to disruptions in prefrontal cortical networks.

Procedimentos operantes para avaliar a flexibilidade comportamental em ratos

Executive functions consist of multiple high-level cognitive processes that drive rule generation and behavioral selection. An emergent property of these ...

A Protocol for Housing Mice in an Enriched Environment

Environmental enrichment (EE) is a housing environment for mice that boosts mental and physical health compared to standard laboratory housing. Our recent studies demonstrate that environmental enrichment decreases adiposity, increases energy expenditure, resists diet induced obesity, and causes cancer remission and inhibition in mice. EE typically consists of larger living space, a variety of &#8216;toys&#8217; to interact with, running wheels, and can include a number of other novel environmental changes. All of this fosters a more complex social engagement, cognitive and physical stimulations. Importantly, the toy location and type of toy is changed regularly, which encourages the mice to adapt to a frequently changing and novel environment. Many variables can be manipulated in EE to promote health effects in mice. Thus these approaches are difficult to control and must be properly managed to successfully replicate the associated phenotypes. Therefore, the goal of this video is to demonstrate how EE is properly set up and maintained to assure a complex, challenging, and controlled environment so that other researchers can easily reproduce the protective effects of EE against obesity and cancer.

Environmental enrichment for mice requires a complex and challenging setup, as well as comprehensive husbandry and handling techniques to assure robust metabolic and anti-cancer effects in the mice. This protocol provides detailed procedures to reproduce the above mentioned effects in mice.

Um protocolo para alojar ratos em um ambiente enriquecido

Environmental enrichment (EE) is a housing environment for mice that boosts mental and physical health compared to standard laboratory housing. Our recent ...

Quantifying Social Motivation in Mice Using Operant Conditioning

In this protocol, social motivation is measured in mice through a pair of operant conditioning paradigms. To conduct the experiments, two-chambered shuttle boxes were equipped with two operant levers (left and right) and a food receptacle in one chamber, which was then divided from the second chamber by an automated guillotine door covered by a wire grid. Different stimulus mice, rotated across testing days, served as a social stimulus behind the wire grid, and were only visible following the opening of the guillotine door. Test mice were trained to lever press in order to open the door and gain access to the stimulus partner for 15 sec. The number of lever presses required to obtain the social reward progressively increased on a fixed schedule of 3. Testing sessions ended after test mice stopped lever pressing for 5 consecutive minutes. The last reinforced ratio or breakpoint can be used as a quantitative measure of social motivation. For the second paradigm, test mice were trained to discriminate between left and right lever presses in order to obtain either a food reward or the social reward. Mice were rewarded for every 3 presses of each respective lever. The number of food and social rewards can be compared as a measurement of the value placed upon each reward. The ratio of each reward type can also be compared between mouse strains and the change in this ratio can be monitored within testing sessions to measure satiation with a given reward type. Both of these operant conditioning paradigms are highly useful for the quantification of social motivation in mouse models of autism and other disorders of social behavior.

This article describes a new protocol for the quantitative measurement of social motivation in mice using operant conditioning for a social reward. The protocol is useful for the measurement of social motivation in mouse models of autism and other disorders of social behavior.

Quantificar motivação social em ratos usando Condicionamento Operante

In this protocol, social motivation is measured in mice through a pair of operant conditioning paradigms. To conduct the experiments, two-chambered ...

Measuring Delay Discounting in Humans Using an Adjusting Amount Task

Delay discounting refers to a decline in the value of a reward when it is delayed relative to when it is immediately available. Delay discounting tasks are used to identify indifference points, which reflect equal preference for two dichotomous reward alternatives differing in both delay and magnitude. Indifference points are key to assessing the shape of a delay-discounting gradient because they allow us to isolate the effect of delay on value. For example, if at a 1 week delay and a maximum of $1,000, the indifference point is at $700 we know that, for that participant, a 1-week delay corresponds to a 30% reduction in value. This video outlines an adjusting amount delay-discounting task that identifies indifference points relatively quickly and is inexpensive and easy to administer. Once data have been collected, non-linear regression techniques are typically used to generate discounting curves. The steepness of the discounting curve reflects the degree of impulsive choice of a group or individual. These techniques have been used with a wide range of commodities and have identified populations that are relatively impulsive. For example, people with substance abuse problems discount delayed rewards more steeply than control participants. Although degree of discounting varies as a function of the commodity examined, discounting of one commodity correlates with discounting of other commodities, which suggests that discounting may be a persistent pattern of behavior1.

Delay discounting refers to a decline in the value of a reward when it is delayed relative to when it is immediately available. We outline a computer-based delay discounting task that is easy to implement and allows for the quantification of the degree of delay discounting in human participants.

Medindo Delay Descontando em seres humanos usando uma Tarefa de Ajuste Valor

Delay discounting refers to a decline in the value of a reward when it is delayed relative to when it is immediately available. Delay discounting tasks ...

Determining Pain Detection and Tolerance Thresholds Using an Integrated, Multi-Modal Pain Task Battery

Human pain models are useful in the assessing the analgesic effect of drugs, providing information about a drug&#39;s pharmacology and identify potentially suitable therapeutic populations. The need to use a comprehensive battery of pain models is highlighted by studies whereby only a single pain model, thought to relate to the clinical situation, demonstrates lack of efficacy. No single experimental model can mimic the complex nature of clinical pain. The integrated, multi-modal pain task&#160;battery presented here encompasses the electrical stimulation task, pressure stimulation task, cold pressor task, the UVB inflammatory model which includes a thermal task and a paradigm for inhibitory conditioned pain modulation. These human pain models have been tested for predicative validity and reliability both in their own right and in combination, and can be used repeatedly, quickly, in short succession, with minimum burden for the subject and with a modest quantity of equipment. This allows a drug to be fully characterized and profiled for analgesic effect which is especially useful for drugs with a novel or untested mechanism of action.

Human pain models are valuable tools used to assess the analgesic potential of novel compounds and predict their clinical efficacy, especially when used in an integrated manner. Although implementation of these models is complex, with proper execution, the pain models described in this protocol can provide predictive and reliable results.

Determinando Detecção Dor e limiares de tolerância Usando uma Integrado, Multi-Modal Dor Task Bateria

Human pain models are useful in the assessing the analgesic effect of drugs, providing information about a drug&#39;s pharmacology and identify ...

Task Interruption and Resumption Paradigm for Testing the Activation and Pursuit of an Abstract Thinking Goal

This protocol is based on the task interruption and resumption paradigm, the premise of which is that active goals lead to persistent behavior and thus a higher resumption rate after a period of delay or interruption. The task interruption and resumption protocol described in this research is tailored to test the activation of cognitive goals (e.g., a goal to think more abstractly). Cognitive goals may be pursued even during the interruption period; thus, to prevent this, the protocol involves cognitive distraction. The protocol consists of several stages. Specifically, the initial stage includes the goal activation process, where the treatment (versus control) condition receives a manipulation to activate the cognitive goal being tested by the researcher. In the next stage, participants are presented with the introduction of a task that is perceived to either satisfy or not satisfy the cognitive goal of interest. Importantly, this task is interrupted a few seconds after it begins. The task interruption forces a delay period and introduces a cognitive distraction to prevent the automatic pursuit and fulfillment of the cognitive goal. After the interruption period, participants are given a choice between resuming the interrupted task and abandoning the interrupted task to complete an alternative task instead. Among participants whose cognitive goals had been activated at the earlier stage, the task resumption rate should be higher if the task was perceived as an opportunity to satisfy (versus not satisfy) the goal. Such a finding would provide empirical evidence that the cognitive goal has been activated and pursued. In previous research, this protocol has been used to test whether causal uncertainty activates an abstract thinking goal. Adapting the protocol to test the activation of other cognitive goals is also discussed.

This protocol was designed to test the activation and pursuit of cognitive goals (e.g., an abstract thinking goal) using the task interruption and resumption paradigm. The protocol is suitable for cognitive goals that are automatically pursued once activated, as the distraction procedure prevents goal pursuit during the interruption period.

Interrupção de tarefas e Paradigm Reinício para testar a Ativação e busca de um objetivo pensamento abstrato

This protocol is based on the task interruption and resumption paradigm, the premise of which is that active goals lead to persistent behavior and thus a ...

Operant Conditioning Task to Measure Song Preference in Zebra Finches

An operant conditioning paradigm is used to test the song preference of female zebra finches. Finches are placed in a two-chambered cage with a connecting opening and indicate their preference for a song by landing on a perch within each chamber. By interrupting the infrared beam from a photoelectric sensor above each perch, the bird activates the playback of a song through a speaker located on each side of the cage. Freely available software is used to trigger the song playback from each perch. To determine the song preference of each animal, her chamber preference is first identified by triggering no song playback when she lands on each perch. This chamber preference is then compared to her song preference. A minimum activity threshold is set to ensure the preference is real. Using this method, we show that paired females prefer the song of their partner. This method was used to understand the contribution of dopamine to the formation and maintenance of song preference.

We describe a technique to evaluate song preference in zebra finches. Females are placed in a two-chambered cage and song preference is measured by the number of times she triggers the playback of one song by landing on a perch within one chamber, compared with triggering a different song in the second chamber. Perch landings are counted using infrared sensors.

Tarefa de condicionamento operante para medir a preferência da canção em tentilhões zebra

An operant conditioning paradigm is used to test the song preference of female zebra finches. Finches are placed in a two-chambered cage with a connecting ...

Assessment of Stress Effects on Cognitive Flexibility using an Operant Strategy Shifting Paradigm

Stress affects cognitive function. Whether stress enhances or impairs cognitive function depends on several factors, including the 1) type, intensity, and duration of the stressor; 2) type of cognitive function under study; and 3) timing of the stressor in relation to learning or executing the cognitive task. Furthermore, sex differences among the effects of stress on cognitive function have been widely documented. Described here is an adaptation of an automated operant strategy shifting paradigm to assess how variations in stress affect cognitive flexibility in male and female Sprague Dawley rats. Specifically, restraint stress is used before or after training in this operant-based task to examine how stress affects cognitive performance in both sexes. Particular brain areas associated with each task in this automated paradigm have been well-established (i.e., the medial prefrontal cortex and orbitofrontal cortex). This allows for targeted manipulations during the experiment or the assessment of particular genes and proteins in these regions upon completion of the paradigm. This paradigm also allows for the detection of different types of performance errors that occur after stress, each of which has defined neural substrates. Also identified are distinct sex differences in perseverative errors after a repeated restraint stress paradigm. The use of these techniques in a preclinical model may reveal how stress affects the brain and impairs cognition in psychiatric disorders, such as post-traumatic stress disorder (PTSD) and major depressive disorder (MDD), which display marked sex differences in prevalence.

Stressful life events impair cognitive function, increasing the risk of psychiatric disorders. This protocol illustrates how stress affects cognitive flexibility using an automated operant strategy shifting paradigm in male and female Sprague Dawley rats. Specific brain areas underlying particular behaviors are discussed, and translational relevance of results are explored.

Avaliação dos efeitos do estresse na flexibilidade cognitiva usando um paradigma de mudança de estratégia operante

Stress affects cognitive function. Whether stress enhances or impairs cognitive function depends on several factors, including the 1) type, intensity, and ...