We thank G. Pruzzo for his excellent technical assistance and the IIT mechanical workshop for help in building our new apparatus. This research was supported by the Istituto Italiano di Tecnologia, the Marie Curie FP7-Reintegration-Grant N&#176;268247, and by the Italian Ministry of Health Grants for Young Researchers (GR-2010-2315883).

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The authors declare that they have no financial conflicts of interest.

本研究では、確実に逆転学習、注意セットの形成とシフトを通じて認知の柔軟性を測定することができるマウスのための新規の自動化された二室のID / ED「オペロン」タスクを提示します。このパラダイムは、一般的に、ヒトおよびヒト以外の霊長類で使用WCSTとID / EDタスクに類似しており、げっ歯類のための以前のバージョンの主な限界を克服します。このオペロンのパラダイムは、大きな薬物および/ ​​または翻訳薬に高い関連性を有するマウスにおける認知（DYS）に関連する機能の遺伝的スクリーニングのための新しい効果的なツールとして使用することができます。 この自動化されたタスクは、げっ歯類のために以前に使用されるID / EDタスクに対して以下の利点があります：（1）それは、マニュアルのバージョン（例えばより少ない労働集約手順を持って、ソフトウェアを大幅により介入を減らす、タスクのすべての段階を調節します。実験者）; （2）これは、測定されたパラメにおける主観性の任意のソースを排除しますター（例えば、実験者は、動物が実際に選択応答を行っているか否かを判断する必要はありません）。 （3）それはマウスが（ すなわち、報酬は常に自動的に中央雑誌で配信される）応答を行うために、強化関連の手がかりをたどるかもしれないという可能性を排除します。 （4）それは、任意の環境条件（例えば、迷路と異なるサイズ/素材の装置、手動で作成したキュー刺激の使用を使用することを）回避します。 （5）それは、臨床現場で使用される同等の人間のタスクに応じて、異なる刺激の大規模な範囲を持つ三つの異なる次元の操作を可能にします。ここでは、唯一のマウスからのデータを提示したが、同様の効果をラットでも期待されることがあります。 EDS比較例におけるI）劣った性能：areliable注意セット・シフティング性能を識別するために使用することができ、内部構造物、有効なパラメータであるタスクでの重要なステップがあり、以前の段階II）IDS2にIDSからの一般的な改善にエド。 III）の連続逆転段階で具体的な改善、より多くの動物は内・セット逆転で訓練されているように、より良い、それがその後の内セット20を反 ​​転部に実行する必要があります。 EDSに比べEDSReにおけるIV）より良い性能。この新規のID / EDオペロンタスクはCANTAB ID / EDタスクを使用して、霊長類およびバージョン12,13を 「掘る」マニュアルを使用するげっ歯類の以前の研究と一致して、これらすべての機能を提供します。また、この自動化されたタスクの各段階にかかわらず使用される関連/無関係の寸法の試験と同等の数（ すなわち、匂い、質感と光）19に学習されました。これは、使用される全ての刺激が類似の顕著性を有し、注意セットの形成及び/又は移動するのに適していることを実証しました。我々の実験では、EDSの解決の難しさは、応答待ち時間の増加によって強調されることを実証しています。処理時間難しい差別21の間に最適な精度を維持するために増加します。このように、情報処理、意思決定や問題を解決する18の速度の指標として対応する遅延を考慮して、EDSの間遅いレイテンシがセットシフトを解くことの困難に直面して採用した戦略を反映する可能性があります。 私たちは、新規な装置が効果的に使用することを示唆し、テスト（ すなわち、二次元）を通じて、またはスタック・イン・セットパラダイムと2次元のみを採用し、より「古典的」注意セットシフトパラダイムで使用することができることを示しました三次元の。関心の認知領域に応じて、最も適切なプロトコルを選択することが可能です。これらのパラダイムの両方が以前にヒト、霊長類およびげっ歯類7,12-17で使用されてきました。しかし、 スタック・イン・セットの手順は、セット・シフトの異なる構成要素を区別することができ、午前でヒト患者7,22に前頭葉機能の選択基準を鉱石。また、2次元パラダイムにおいて発生する可能性のある一つの問題は、バイアスの結果を学んだかもしれない無関係です 。学んだ見当違いの固執は、に出席し、7以前は無関係だった情報を知ることができないことを指します。被験体は、以前に無関係な寸法に注意をシフトするために必要とされるこの状況は、2次元パラダイムのEDS段階で起こり得ます。この場合には、EDS赤字が離れ以前に関連する寸法および/または今以前に無関係な寸法に注意をシフトすることができないことから注目をシフトすることができないことに起因するものであるかどうかを見分けることは基本的に不可能です。減損は、その後、直前のフィードバックを強化とのランダム会合により、無関係製の次元への対応の活性阻害を反映することができます。これとは対照的に、 スタック・イン・セット詐欺でそれは以前に経験されていなかったので、新しい関連の次元に移行するdition、失敗は、この次元についての事前学習に起因することはできません。失敗は、そのため、以前に関連するディメンションに固執を反映しています。結論として、通常の野生型マウスでは「スタック・イン・セット」場合でも、および「二次元」注意セットシフトパラダイムは、同様の結果が生じる可能性があり、我々は明確に論じた理由のために立ち往生インセット保続を好みます上記。

注意セットシフトは、認知の柔軟性と執行1の尺度です。これは、任意の内部規定（「認知-注意セット」）を切り替えるする能力を指します。ヒトでの注意セットシフトと認知の柔軟性を測定するための最も広く使用されている神経心理学のタスクがあるウィスコンシンカード分類検査（WCST）2はより最近のもので、より洗練されたバージョン：内および余分な次元の注意セットシフト（ID /ケンブリッジ神経心理学的テスト自動バッテリー（CANTAB）3,4のED）。これらのタスクは、パーキンソン病、9 7、強迫性障害8および注意欠陥/多動性障害、統合失調症6、自閉症5を含む精神障害の広い範囲の特定の認知異常を識別するために使用されています。臨床的意義とWCSTの固体方法論的アプローチとID / EDテストATTを持っています前臨床研究10,11で同様の試験を実施することに関心をracted。これらのタスクは、同じディメンション内の注意のシフトは、そのような識別学習、逆転学習、注意セットの形成など、さまざまな認知能力の同一被験者内で選択的測定を可能にする（ すなわち 、内寸法シフト：IDS）との間で異なります知覚的大きさ（ すなわち 、余分な次元シフト：EDS）。明確な脳の回路と同様に、神経病理学は、さまざまな方法でこれらの明確な認知機能が変更される場合がありますので、これは非常に重要です。例えば、二重解離または機能特化効果は（げっ歯類における）/内側（サルおよびヒトにおける）横と注意セットシフトタスクにおけるPFCの軌道領域間実証されています。眼窩前頭皮質は、これらのタスクの反転段階でより複雑ですが、内側/外側PFC領域は、余分な次元の変速段を支配します12-14。 霊長類のためにこれらの注意セットシフトテストのげっ歯類のバージョンが正常に13-16を生成されています。しかし、これらの齧歯類のバージョンのいくつかの側面は、アプリケーションや使用が制限されています。例えば、これらのタスクは手動で実行されるため、非常に労働集約と標準化が難しいです。また、刺激の内側食品強化剤の存在は、選択作り10における動物の応答と潜在的バイアスの曖昧な解釈になる可能性があります。これらの特性は、テストのスループットと、より重要なことには、大規模な遺伝的および/または薬物スクリーニング研究におけるその適用を制限しています。 これらの制限を克服し、げっ歯類でのID / EDシフトパラダイムの潜在的なアプリケーションを強化するために、我々はここでは、マウスの認知の柔軟性をテストするための新規な二室のオペラント・ベースのタスクを提示します。この新規タスクが密接に人間と非で使用されるID / EDタスクを模倣ヒト霊長類およびそれ以前の齧歯類のバージョンの問題を回避します。

<table><tbody><tr><td>Plexiglas walls and aluminum floor</td><td>Custom made</td><td></td><td>(16 x 16 x 16 cm for each chamber)</td></tr><tr><td>Plexiglas door&amp;nbsp;</td><td>Custom made</td><td></td><td></td></tr><tr><td>PC</td><td>Dell Inc.</td><td></td><td></td></tr><tr><td>MED-PC IV software&amp;nbsp;</td><td>(Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>custom made</td><td>Use an operant code in order to automatically control the presentation of the stimuli and the sequence of the stages</td></tr><tr><td>Nose-poke hole&amp;nbsp;</td><td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>ENV-314M</td><td></td></tr><tr><td>Food magazine&amp;nbsp;</td><td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>ENV-303M</td><td></td></tr><tr><td>Pellet dispenser for food reinforcement&amp;nbsp;</td><td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>ENV-203-14P</td><td></td></tr><tr><td>Houselight&amp;nbsp;</td><td>Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>ENV-315M</td><td></td></tr><tr><td>Dilution olfactometer&amp;nbsp;</td><td>(Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>PHM-275</td><td></td></tr><tr><td>Liquid odorants</td><td>(Sigma Aldrich, Dorset, UK)</td><td></td><td>(see Table 1)</td></tr><tr><td>Mineral oil</td><td>(Sigma Aldrich, Dorset, UK)</td><td>M5904</td><td></td></tr><tr><td>Air pump and vacuum</td><td>(Med Associates, St. Albans, VT, USA)</td><td>PHM-280</td><td>Vacuum is recommended for scents removal at the end of each trial</td></tr><tr><td>Light-emitting diodes (LED)</td><td></td><td></td><td>High-intensity, transparent gem, 3 mm</td></tr><tr><td>Floor textures</td><td></td><td></td><td>3x3 cm</td></tr><tr><td>Reinforcement pellets</td><td>TestDiet</td><td>5TUL 14mg</td><td>For mice</td></tr></tbody></table>

an operant intra-/extra-dimensional set-shift task for mice

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric diseases. The most widely used neuropsychological tests for the evaluation of attentional set-shifting in human subjects are the Wisconsin Card Sorting Test (WCST) and the CANTAB Intra-/Extra-dimensional set shift task (ID/ED). These tasks have proven clinical relevance and have been modified and successfully adapted for research in animal models. However, currently available tasks for rodents present several limitations, mainly due to their manual-based testing procedures, which are hampering translational advances in psychiatric medicine. To overcome these limitations and to better mimic the original version in primates, we present the development of a novel operant-based two-chamber ID/ED "Operon" task for rodents. We demonstrated the effectiveness of this novel task to measure different facets of cognitive flexibility in mice including attentional set formation and shifting, and reversal learning. Moreover, we show the high flexibility of this task in which three different perceptual dimensions can be manipulated with a high number of stimuli cues for each dimension. This novel ID/ED Operon task can be an effective preclinical tool for drug testing and/or large genetic screening relevant to the study of executive dysfunction and cognitive symptoms found in psychiatric disorders.

図2は、ID / EDタスクの例を示しています。刺激（いずれかの「差別1」または「差別2 &#39;）の対は、ランダムに各段階で表示され、マウスは、各ペアの正しい刺激を選択する必要があります。この例のテーブルでは、正しい模範は太字で報告されています。第一段階（SDまたは単純な差別）で、2鼻突く穴に提示刺激は3次元のいずれかで異なって（ 例えば、O1：O2対バニラ：ラベンダー） マウスが正しい模範（例えば、01）を選択するために報われる。対象は、交絡因子として導入し、この段階での基準は、次の段階（CDまたは複合差別）から始まり、関連する次元の同じ手本が第二の手本によってランダムにオーバーレイで表示されていますが、無関係な次元を、（達すると例えば 、L1：青色光vs.L2：黄色光）。二つの異なる差別は、この段階（eithe可能ですR &#39;差別1」または「差別2&#39;）。次のステージ（CDReまたは化合物の弁別逆転）では、報酬の偶発が逆になっているが、手本と関連ディメンションが変更されていません：マウスは、以前に正しい刺激が今（例えば、ラベンダーの匂いが今報われている）不正確であることを学ぶことがあります。次のステージ（IDSまたはイントラ次元シフト）、新しい標本（臭いとライトの両方）が導入されていますが（この例では臭気）関連寸法は同じままである（ 例えば、イチゴは正しい選択です）。次のステージ（IDRまたはイントラ次元反転）では、報酬の偶発が逆になっています。第二の内寸法シフト（IDS2とその反転）した後、新たな標本は、関連する寸法を変化させた余分次元シフト（EDS）をテストするために導入されています。 T2 対粗いサンドペーパー：「スタック・イン・セット「EDSでは、マウスは、新しい次元（例えば、テクスチャ、T1に注力しなければならない細かいSAをndpaper）、以前に関連する寸法（この場合は、臭気が）今は無関係の次元である間。 「二次元」EDSでは、以前に無関係の寸法（この場合は、光）は、現在、関連する寸法です。最終段階（EDSReまたは余分な次元反転）では、報酬の偶発が逆になっています。 信頼できる結果を得るために、タスクに使用される刺激の大きさは、等しく良好に学習されるべきです。 図3に示すように 、この新規な装置における視覚、触覚、臭気の差別は、同様の時間を要した（F（2,64）= 0.36; P = 0.69）と同様の試験の数（F（2,64）= 0.059; p = 0.94）、動物に関わらず寸法が提示単純な弁別を行うことが可能であることを示唆し、基準に到達します。 信頼性の注意セットは、タスク、Pのテストフェーズをかけて開発されている場合げっ歯類と霊長類12,13における以前の研究で報告されたように、通常の野生型マウスのerformanceは、以前と次のステージに比べて、EDS段階で劣っでなければなりません。具体的には、基準に到達するのに必要な時間と試験の強固な増加は、IDSの段階に比べて、EDSで発見されるべきです。 （; p &lt;0.0001 F（8168）= 9.23）および時間（「縮退に設定」プロトコルに我々の実験では、 図4に示すように 、マウスの性能の分析は、識別の試行数の効果を明らかにしましたF（8168）を= 8.62; p &lt;0.0001）が基準に達するのに必要な。確かに、マウスは、CD、IDS、IDS2とEDSRe段階（; 図4A-B P &lt;0.05）に比べて、EDS段階を解決するために、より多くの試験や、より多くの時間を必要としていました。同様に、「二次元」プロトコル（ 図5）を用いて試験性能の分析が試験の数の有意な差別効果を示した（F（8,72）= 30.66; P &lt;0.005）および時間（F（8,72）= 4.65、P &lt;0.0005）が基準に到達するために必要。確かに、我々は、マウスはより試験（P &lt;0.05）、CD、IDS、IDS2とEDSRe（ 図5A-B）と比較して、EDSを解決するために多くの時間（P &lt;0.05）を必要とすることを示しています。シフト能力に差は異なる寸法を用いて試験したマウスの間で観察されるべきではありません。 正常な野生型マウスでは、最初の逆転学習（ すなわち 、CDRe）は、初期の識別（ すなわち、CD）よりも困難です。この段階を完了するために、多くの時間（ 図4-5B p &lt;0.05）、一致して、 図4および図 5から明らかなように、マウスは、より多くの試験（ 図4-5A p &lt;0.05）を必要としました。私たちは「インセットスタック」と「二次元」の両方のプロトコルで、私たちの実験で示したようまた、反転性能は、CDReからIDSReにIDS2Reに改善すべきです。これらresulTSは、さらにタスクを介して設定注意の形成の証拠を強化します。 タスクを通して、マウスは、連続したステージの上に対応するため、その速度を向上させる必要があります。従って、対応する待ち時間の分析は、（42.59 = F（8200）; p &lt;0.0001）有意な差別効果を示しました。 図4Cの代表的な結果によって実証されるように、特に、待ち時間が減少した（p &lt;0.0005）、IDS、CDやSD段階におけるものと比較されIDS2段階で突きます。また、対応する待ち時間が以前のIDS2とIDS2Reと連続したEDSRe段階（P &lt;0.05）に比べて、EDS段階で増加しました。これらの結果に沿って、「二次元」タスクの実行中に対応するための待ち時間の分析も差別（; P &lt;0.0005 F（7,63）= 9.98）の有意な効果を示しました。 図5（c）に示すように、待ち時間は、wが選択をすることが以前IDS2とIDS2Reと連続しEDSReた（p &lt;0.05）に比べて、EDSの間に増加しました。対応する待ち時間が。判定処理18の指標と考えられてきたので、これらの結果は、マウスは、EDSの間に新たな差別ルールを処理するいくつかの問題が発生したことを示唆しています。野生型マウスの行動の性能（ 図4-5）に基づいて、我々は、各実験群のための（Rパワー分析による）サンプルサイズの最小数は8であることを決定しました。 <img alt="図3" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig3.jpg" /> 光、匂いや質感の図3.単純な差別は等価である。試験の（A）の数だけ光、匂いやテクスチャの刺激と簡単な差別に基準に到達するために必要な（B）の時間。値は、 図2-4全体の平均値±SEMを表します。データORIginally 19 &#39; マウスのための究極の内およびExtradimensional注意のセットシフトタスク&#39;に発表されました。 <img alt="図4" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig4.jpg" /> 「スタック・イン・セット」のID / ED オペロンタスク 。（A）試験、（分）（B）時間とのさまざまな段階での基準に到達するのに必要な日数図4.野生型C57BL6J雄マウスのパフォーマンス 「スタック・イン・セット」のID / EDパラダイムを使用してID / ED オペロンタスク 。 （C）時間（秒）は、タスクのさまざまな段階で分周器のドアの開口部と鼻を突き出す応答（応答するレイテンシ）の間の経過。 26匹のマウスの合計を試験しました。 4匹のマウスは、それらが確実にトレーニング中に食品の強化を取得するためにのぞかせていなかったため除外したり、電子を完了することができませんでしたし、ntire手順。 ：* P &lt;CD、IDS、IDS2、IDS2ReとEDSRe対0.05; B：* pの&lt;CD、IDS2、IDS2ReとEDSRe対0.05。 AとB：#P &lt;0.05、## P &lt;CD、IDSReとIDS2Re対0.005。 C：* P &lt;0.05 IDS2、IDS2ReとEDSRe対。マウスは、 図3-4に報告されたすべての実験で5-9日間で全体のタスクを完了することができたことに注意してください。データは、もともと19 &#39; マウスのための究極の内およびExtradimensional注意のセットシフトタスク&#39;に発表された。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53503/53503fig4large.jpg" target="_blank">この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。</a> <img alt="図5" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig5.jpg" /> 図 5。「二次元」における野生型C57BL6J雄マウスの性能ID / EDオペロンタスク（A）試験、（B）時間（分）と二次元のパラダイムを使用してID / ED オペロンタスクの異なる段階での基準に達するのに必要な日数。 （C）時間（秒）は、タスクのさまざまな段階で分周器のドアの開口部と鼻を突き出す応答（応答するレイテンシ）の間の経過。 13匹のマウスの合計を試験しました。 3匹のマウスは、それらが確実にトレーニング中に食品の強化を取得するためにのぞかせていなかったため除外または全体の手順を完了することができませんでしたしました。 AとB：#P &lt;CDとIDS2Re対0.05、* P &lt;0.05、CD、IDS、IDS2、EDSRe対。 C：* P &lt;0.05 IDS2、IDS2ReとEDSRe対。データは、もともと19 &#39; マウスのための究極の内およびExtradimensional注意のセットシフトタスク&#39;に発表された。 <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/53503/53503fig5large.jpg" target="_blank">こちらをクリックしてください。</a>この図の拡大版を表示します。 <img alt="図6" src="/files/ftp_upload/53503/53503fig6.jpg" /> ID / EDタスクをテストするためのプロトコルの全体の手順を図6のタイムライン。 <table fo:keep-together.within-page="1"><tbody><tr><td> ステージ </td><td> 説明 </td><td> その他の注意事項 </td><td> 参考文献 </td></tr><tr><td> シンプルな差別（SD） </td><td></td><td></td><td></td></tr><tr><td> 複合差別（CD） </td><td>刺激は、ヒューマン・タスク、またはげっ歯類用のテクスチャと匂い刺激間の視覚刺激の色や形などの2つの知覚寸法が異なります</td><td></td><td></td></tr><tr><td> 学習逆転（CDRe - IDSRe - IDS2Re - EDSRe） </td><td>二つの模範何以前正しかったことは、その後、誤った、またはその逆であるように知覚ディメンション内のSは、その補強偶発が逆に持っています） </td><td>シリアル逆転学習では、パフォーマンスが連続する中でセット逆転で改善されます。したがって、反転段は（すなわち、CDReは、IDSRe、IDS2Re）が異なるだけ皮質領域の機能を評価しないだけでなく、EDS段階によって挑戦の認知注意セットを形成するために、1）サービスを提供し、2）意図しないに迷信調節を防ぐために刺激の側面</td><td> - マウスでの眼窩前頭皮質の病変（Bissonetteら、2008）とmonkyes損なわ逆転学習（ディアスら、1996）。 - 逆転学習のパフォーマンス時のfMRIのは、眼窩前頭皮質（ハンプシャーとオーウェン、2006）の活性化を示しました</td></tr><tr><td> Intradimensionalシフト（IDS - IDS2） </td><td>新規手本が導入されているが、同じ次元が強化されます</td><td> IDS段階秒重要な内部コントロールとしてerve（すなわち、EDSはIDSより困難でなければならない）、また、認知注意セットを形成するために貢献します</td><td> PFCでのドーパミンの枯渇は注意セットの形成（ロビンスとロバーツ、2007）障害者。 6-OHDA病変サルは注意セットの取得を反映すべき、最後の（IDS5）差別に古典的な削減最初（IDS1）からのエラーの減少を示さありませんでした</td></tr><tr><td rowspan="2"> Extradimensionalシフト（EDS） </td><td> 「スタック・イン・セット「プロトコル：以前に無関係な刺激次元が新しい刺激次元に置き換えられますが、すぐに関連するなり</td><td>それは以前に経験されていなかったので、新しい関連の次元への移行に失敗すると、この次元についての事前学習に起因することはできません。失敗は、そのため、以前に関連するディメンションに固執を反映しています</td><td> - のmPFC HAVの病変電子なってマウスでは、EDSを損なわショー（Bissonetteら、2008）、およびmokeys（ディアスら、1996） - 前頭葉患者はスタック・イン・セット「固執」状態ではなく「2次元」の条件（オーウェンら、1993）に損なわれています - マウスでのmPFCにおけるドーパミン変調EDS性能（パパレオら、2008;。。Scheggiaら、2014）およびラット（タンブリッジら、2004） </td></tr><tr><td> 「二次元」プロトコル：以前に無関係な次元が強化されています</td><td>被験者が、それにもかかわらず、新たに関連する次元に注意を再び集中することができません離れて（それは無関係となります）以前に、関連するディメンションからの注目をシフトすることが可能ですが、あるときに注意セットをシフトする明らかな失敗が発生する可能性があります</td><td> - ラットでのmPFC（ビレルとブラウン、2000年）の病変が損なわEDSシフト - EDSのパフォーマンス時のfMRIのは、腹横PFC（ハンプシャーとオーウェン、2006）の活性化が示されています60; </td></tr></tbody></table> 表2：タスクの実行中にテスト異なる構築に関わる脳領域の役割に取り組む病変への参照および薬理学的研究を含むタスクの段階の ID / ED O ペロン タスク説明の段階 。

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An Operant Intra-/Extra-dimensional Set-shift Task for Mice

マウス用オペラントイントラ/エクストラ次元セットシフトタスク

Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.

Alterations in executive control and cognitive flexibility, such as attentional set-shifting abilities, are core features of several neuropsychiatric ...

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Research

JoVE Journal

Behavior

12.1K ビュー.  Istituto Italiano di Tecnologia. Attentional set-shifting cognitive abnormalities are a core feature of many psychiatric diseases. Here, we present the development of a novel automatic system for the effective study of attentional set-shifting abilities, executive functions and other cognitive abilities in mice with high translational validity to human studies.

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The Attentional Set Shifting Task: A Measure of Cognitive Flexibility in Mice

Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders, including depression, post-traumatic stress disorder, schizophrenia and autism spectrum disorder. Deficits in cognitive function also represent the most difficult symptom domain&#160;to successfully treat, as serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants have only modest effects. Functional neuroimaging studies and postmortem analysis of human brain tissue implicate the PFC as being a primary region of dysregulation in patients with these disorders. However, preclinical behavioral assays used to assess these deficits in mouse models which can be readily manipulated genetically and could provide the basis for studies of new treatment avenues have been underutilized. Here we describe the adaptation of a behavioral assay, the attentional set shifting task (AST), to be performed in mice to assess prefrontal cortex mediated cognitive deficits. The neural circuits underlying behavior during the AST are highly conserved across humans, nonhuman primates and rodents, providing excellent face, construct and predictive validity.

The goal of this protocol is to perform a behavioral assay such as the attentional set shifting task (AST) to assess prefrontal cortex-mediated cognitive flexibility in mice.

注意のセットシフトタスク：マウスにおける認知の柔軟性の測定

Cognitive impairment, particularly involving dysfunction of circuitry within the prefrontal cortex (PFC), represents a core feature of many ...

行動学

Operant Procedures for Assessing Behavioral Flexibility in Rats

Executive functions consist of multiple high-level cognitive processes that drive rule generation and behavioral selection. An emergent property of these processes is the ability to adjust behavior in response to changes in one&#8217;s environment (i.e., behavioral flexibility). These processes are essential to normal human behavior, and may be disrupted in diverse neuropsychiatric conditions, including schizophrenia, alcoholism, depression, stroke, and Alzheimer&#8217;s disease. Understanding of the neurobiology of executive functions has been greatly advanced by the availability of animal tasks for assessing discrete components of behavioral flexibility, particularly strategy shifting and reversal learning. While several types of tasks have been developed, most are non-automated, labor intensive, and allow testing of only one animal at a time. The recent development of automated, operant-based tasks for assessing behavioral flexibility streamlines testing, standardizes stimulus presentation and data recording, and dramatically improves throughput. Here, we describe automated strategy shifting and reversal tasks, using operant chambers controlled by custom written software programs. Using these tasks, we have shown that the medial prefrontal cortex governs strategy shifting but not reversal learning in the rat, similar to the dissociation observed in humans. Moreover, animals with a neonatal hippocampal lesion, a neurodevelopmental model of schizophrenia, are selectively impaired on the strategy shifting task but not the reversal task. The strategy shifting task also allows the identification of separate types of performance errors, each of which is attributable to distinct neural substrates. The availability of these automated tasks, and the evidence supporting the dissociable contributions of separate prefrontal areas, makes them particularly well-suited assays for the investigation of basic neurobiological processes as well as drug discovery and screening in disease models.

The ability to assess executive functions such as behavioral flexibility in rats is useful for investigating the neurobiology of cognition in both intact animals and disease models. Here we describe automated tasks for assessing strategy shifting and reversal learning, which are particularly sensitive to disruptions in prefrontal cortical networks.

ラットの行動の柔軟性を評価するためのオペラント手順

Executive functions consist of multiple high-level cognitive processes that drive rule generation and behavioral selection. An emergent property of these ...

The Double-H Maze: A Robust Behavioral Test for Learning and Memory in Rodents

Spatial cognition research in rodents typically employs the use of maze tasks, whose attributes vary from one maze to the next. These tasks vary by their behavioral flexibility and required memory duration, the number of goals and pathways, and also the overall task complexity. A confounding feature in many of these tasks is the lack of control over the strategy employed by the rodents to reach the goal, e.g., allocentric (declarative-like) or egocentric (procedural) based strategies. The double-H maze is a novel water-escape memory task that addresses this issue, by allowing the experimenter to direct the type of strategy learned during the training period. The double-H maze is a transparent device, which consists of a central alleyway with three arms protruding on both sides, along with an escape platform submerged at the extremity of one of these arms.
Rats can be trained using an allocentric strategy by alternating the start position in the maze in an unpredictable manner (see protocol 1; &#167;4.7), thus requiring them to learn the location of the platform based on the available allothetic cues. Alternatively, an egocentric learning strategy (protocol 2; &#167;4.8) can be employed by releasing the rats from the same position during each trial, until they learn the procedural pattern required to reach the goal. This task has been proven to allow for the formation of stable memory traces.
Memory can be probed following the training period in a misleading probe trial, in which the starting position for the rats alternates. Following an egocentric learning paradigm, rats typically resort to an allocentric-based strategy, but only when their initial view on the extra-maze cues differs markedly from their original position. This task is ideally suited to explore the effects of drugs/perturbations on allocentric/egocentric memory performance, as well as the interactions between these two memory systems.

The goal of this protocol is to investigate spatial cognition in rodents. The double-H water maze is a novel test, which is particularly useful to elucidate the different components of learning, consolidation and memory, as well as the interplay of memory systems.

ダブルH迷路：げっ歯類での学習と記憶のための堅牢な行動試験

Spatial cognition research in rodents typically employs the use of maze tasks, whose attributes vary from one maze to the next. These tasks vary by their ...

New Variations for Strategy Set-shifting in the Rat

Behavioral flexibility is crucial for survival in changing environments. Broadly defined, behavioral flexibility requires a shift of behavioral strategy based on a change in governing rules. We describe a strategy set-shifting task that requires an attentional shift from one stimulus dimension to another. The paradigm is often used for testing cognitive flexibility in primates. However, the rodent version has not been as extensively developed. We have recently extended an established set-shifting task in the rat1 by requiring attention to different stimuli according to context. All the experimental conditions required animals to choose either a left or right lever. Initially, all animals had to choose on the basis of the location of the lever. Subsequently, a change in the rule occurred, which required a shift in set from location-based rule to a rule in which the correct lever was indicated by a light cue. We compared performance on three different versions of the task, in which the light stimulus was either novel, previously relevant, or previously irrelevant. We found that specific neurochemical lesions selectively impaired the ability to make particular types of set shift as measured by the performance on the different versions of the task.

Set-shifting, a form of behavioral flexibility, requires an attentional shift from one stimulus dimension to another. We extended an established rodent set-shifting task1 by requiring attention to different stimuli according to context. The task was combined with specific lesions to identify neuron subtypes underlying a successful shift.

ラットにおける戦略セット・シフトのための新しいバリエーション

Behavioral flexibility is crucial for survival in changing environments. Broadly defined, behavioral flexibility requires a shift of behavioral strategy ...

T-maze Forced Alternation and Left-right Discrimination Tasks for Assessing Working and Reference Memory in Mice

Forced alternation and left-right discrimination tasks using the T-maze have been widely used to assess working and reference memory, respectively, in rodents. In our laboratory, we evaluated the two types of memory in more than 30 strains of genetically engineered mice using the automated version of this apparatus. Here, we present the modified T-maze apparatus operated by a computer with a video-tracking system and our protocols in a movie format. The T-maze apparatus consists of runways partitioned off by sliding doors that can automatically open downward, each with a start box, a T-shaped alley, two boxes with automatic pellet dispensers at one side of the box, and two L-shaped alleys. Each L-shaped alley is connected to the start box so that mice can return to the start box, which excludes the effects of experimenter handling on mouse behavior. This apparatus also has an advantage that in vivo microdialysis, in vivo electrophysiology, and optogenetics techniques can be performed during T-maze performance because the doors are designed to go down into the floor. In this movie article, we describe T-maze tasks using the automated apparatus and the T-maze performance of &alpha;-CaMKII+/- mice, which are reported to show working memory deficits in the eight-arm radial maze task. Our data indicated that &alpha;-CaMKII+/- mice showed a working memory deficit, but no impairment of reference memory, and are consistent with previous findings using the eight-arm radial maze task, which supports the validity of our protocol. In addition, our data indicate that mutants tended to exhibit reversal learning deficits, suggesting that &alpha;-CaMKII deficiency causes reduced behavioral flexibility. Thus, the T-maze test using the modified automatic apparatus is useful for assessing working and reference memory and behavioral flexibility in mice.

This article presents the protocol of T-maze tests using a modified automated apparatus for assessing the learning and memory functions in mice.

マウスで作業していて、メモリの参照を評価するためのT-迷路強制交替と左右弁別課題

Forced alternation and left-right discrimination tasks using the T-maze have been widely used to assess working and reference memory, respectively, in ...

神経科学

A Behavioral Assay for Investigating the Role of Spatial Memory During Instinctive Defense in Mice

Evolution has selected a repertoire of defensive behaviors that are essential for survival across all animal species. These behaviors are often stereotyped actions elicited in response to innately aversive sensory stimuli, but their success requires enough flexibility for adapting to different spatial environments, which can change rapidly. Here, we describe a behavioral assay to evaluate the influence of learned spatial knowledge on defensive behaviors in mice. We have adapted the widely used Barnes maze spatial memory assay to investigate how mice navigate to a shelter during escape responses to innately aversive sensory stimuli in a novel environment, and how they adapt to acute changes in the environment. This new assay is an ethological paradigm that does not require training and exploits the natural exploration patterns and navigation strategies in mice. We propose that the set of protocols described here are a powerful means of studying goal-directed behaviors and stimulus-triggered navigation, which should be of interest to both the fields of instinctive behaviors and spatial memory.

This protocol describes a behavioral assay, based on the Barnes maze test, to study how instinctive defensive actions are modified by the knowledge of spatial environment.

マウスで本能的な防衛中に空間記憶の役割を調査するため行動分析

Evolution has selected a repertoire of defensive behaviors that are essential for survival across all animal species. These behaviors are often ...

Novel Object Recognition and Object Location Behavioral Testing in Mice on a Budget

Ethologically relevant behavioral testing is a critical component of any study that uses mouse models to study the cognitive effects of various physiological or pathological changes. The object location task (OLT) and the novel object recognition task (NORT) are two effective behavioral tasks commonly used to reveal the function and relative health of specific brain regions involved in memory. While both of these tests exploit the inherent preference of mice for the novelty to reveal memory for previously encountered objects, the OLT primarily evaluates spatial learning, which relies heavily on hippocampal activity. The NORT, in contrast, evaluates non-spatial learning of object identity, which relies on multiple brain regions. Both tasks require an open-field-testing arena, objects with equivalent intrinsic value to mice, appropriate environmental cues, and video recording equipment and the software. Commercially available systems, while convenient, can be costly. This manuscript details a simple, cost-effective method for building the arenas and setting up the equipment necessary to perform the OLT and NORT. Furthermore, the manuscript describes an efficient testing protocol that incorporates both OLT and NORT and provides typical methods for data acquisition and analysis, as well as representative results. Successful completion of these tests can provide valuable insight into the memory function of various mouse model systems and appraise the underlying neural regions that support these functions.

Here we provide a protocol which includes comprehensive instructions for the economical establishment of murine object location and novel object recognition behavioral testing, including the design, cost, and construction of required equipment as well as execution of behavioral testing, data collection, and analysis.

新規オブジェクト認識と行動の予算上のマウスでテスト オブジェクトの場所

Ethologically relevant behavioral testing is a critical component of any study that uses mouse models to study the cognitive effects of various ...

Two Different Real-Time Place Preference Paradigms Using Optogenetics within the Ventral Tegmental Area of the Mouse

Understanding how neuronal activation leads to specific behavioral output is fundamental for modern neuroscience. Combining optogenetics in rodents with behavioral testing in validated paradigms allows the measurement of behavioral consequences upon stimulation of distinct neurons in real-time with high spatial and temporal selectivity, and thus the establishment of causal relationships between neuronal activation and behavior. Here, we describe a step-by-step protocol for a real-time place preference (RT-PP) paradigm, a modified version of the classical conditioned place preference (CPP) test. The RT-PP is performed in a three-compartment apparatus and can be utilized to answer if optogenetic stimulation of a specific neuronal population is rewarding or aversive. We also describe an alternative version of the RT-PP protocol, the so-called neutral compartment preference (NCP) protocol, which can be used to confirm aversion. The two approaches are based on extensions of classical methodology originating from behavioral pharmacology and recent implementation of optogenetics within the neuroscience field. Apart from measuring place preference in real time, these setups can also give information regarding conditioned behavior. We provide easy-to-follow step-by-step protocols alongside examples of our own data and discuss important aspects to consider when applying these types of experiments.

Here we present two easy-to-follow step-by-step protocols for place preference paradigms using optogenetics in mice. Using these two different setups, preference and avoidance behaviors can be solidly assessed within the same apparatus with high spatial and temporal selectivity, and in a straightforward manner.

マウスの腹骨テグメンタル領域内の光遺伝学を用いた2つの異なるリアルタイムプレイス優先パラダイム

Understanding how neuronal activation leads to specific behavioral output is fundamental for modern neuroscience. Combining optogenetics in rodents with ...

Optogenetic Manipulation of Neuronal Activity to Modulate Behavior in Freely Moving Mice

Optogenetic modulation of neuronal circuits in freely moving mice affects acute and long-term behavior. This method is able to perform manipulations of single neurons and region-specific transmitter release, up to whole neuronal circuitries in the central nervous system, and allows the direct measurement of behavioral outcomes. Neurons express optogenetic tools via an injection of viral vectors carrying the DNA of choice, such as Channelrhodopsin2 (ChR2). Light is brought into specific brain regions via chronic optical implants that terminate directly above the target region. After two weeks of recovery and proper tool-expression, mice can be repeatedly used for behavioral tests with optogenetic stimulation of the neurons of interest.
Optogenetic modulation has a high temporal and spatial resolution that can be accomplished with high cell specificity, compared to the commonly used methods such as chemical or electrical stimulation. The light does not harm neuronal tissue and can therefore be used for long-term experiments as well as for multiple behavioral experiments in one mouse. The possibilities of optogenetic tools are nearly unlimited and enable the activation or silencing of whole neurons, or even the manipulation of a specific receptor type by light.
The results of such behavioral experiments with integrated optogenetic stimulation directly visualizes changes in behavior caused by the manipulation. The behavior of the same animal without light stimulation as a baseline is a good control for induced changes. This allows a detailed overview of neuronal types or neurotransmitter systems involved in specific behaviors, such as anxiety. The plasticity of neuronal networks can also be investigated in great detail through long-term stimulation or behavioral observations after optical stimulation. Optogenetics will help to enlighten neuronal signaling in several kinds of neurological diseases.

With optogenetic manipulation of specific neuronal populations or brain regions, behavior can be modified with high temporal and spatial resolution in freely moving animals. By using different optogenetic tools in combination with chronically implanted optical fibers, a variety of neuronal modulations and behavioral testing can be performed.

自由に動くマウスの行動を調節する神経活動の光遺伝学的操作

Optogenetic modulation of neuronal circuits in freely moving mice affects acute and long-term behavior. This method is able to perform manipulations of ...

A Behavioral Task Modeling 'Everyday Memory' in an Event Arena to Foster Allocentric Representations for Rodents

The event arena provides an optimal platform to investigate learning and memory. The appetitive everyday memory task described in this paper provides a robust protocol for the investigation of episodic and spatial memory in rodents, which specifically fosters allocentric memory representation. Rats are trained to find and dig for food during the encoding phase and, after a time delay, rats are given a choice to find the reward food pellet in the correct location. There are two key elements that promote the use of an allocentric strategy in this protocol: 1) rats start from different start locations within and between sessions, 2) a stable home-base is deployed where rats have to carry their food to eat. By means of these modifications, we effectively encourage the rodents to use allocentric spatial representations to perform the task. In addition, the task provides a good paradigm for within-subject experimental design and allows experimenters to manipulate different conditions to reduce variability. Used in conjunction with behavioral and physiological techniques, the resulting rodent model provides an effective test-bed for future research into memory formation and retention.

The goal of this optimized 'everyday memory' protocol in an event arena was to employ a stable home-base that encourages the use of allocentric spatial representations. This animal model provides an effective test-bed for future research into the formation and retention of event memories using behavioral and physiological techniques.

The event arena provides an optimal platform to investigate learning and memory. The appetitive everyday memory task described in this paper provides a ...

マウス用オペラントイントラ/エクストラ次元セットシフトタスク

要約

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注意のセットシフトタスク：マウスにおける認知の柔軟性の測定

ラットの行動の柔軟性を評価するためのオペラント手順

ダブルH迷路：げっ歯類での学習と記憶のための堅牢な行動試験

ラットにおける戦略セット・シフトのための新しいバリエーション

マウスで作業していて、メモリの参照を評価するためのT-迷路強制交替と左右弁別課題

マウスで本能的な防衛中に空間記憶の役割を調査するため行動分析

新規オブジェクト認識と行動の予算上のマウスでテストオブジェクトの場所

マウスの腹骨テグメンタル領域内の光遺伝学を用いた2つの異なるリアルタイムプレイス優先パラダイム

自由に動くマウスの行動を調節する神経活動の光遺伝学的操作

A Behavioral Task Modeling 'Everyday Memory' in an Event Arena to Foster Allocentric Representations for Rodents

マウス用オペラントイントラ/エクストラ次元セットシフトタスク

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注意のセットシフトタスク：マウスにおける認知の柔軟性の測定

ラットの行動の柔軟性を評価するためのオペラント手順

ダブルH迷路：げっ歯類での学習と記憶のための堅牢な行動試験

ラットにおける戦略セット・シフトのための新しいバリエーション

マウスで作業していて、メモリの参照を評価するためのT-迷路強制交替と左右弁別課題

マウスで本能的な防衛中に空間記憶の役割を調査するため行動分析

新規オブジェクト認識と行動の予算上のマウスでテスト オブジェクトの場所

マウスの腹骨テグメンタル領域内の光遺伝学を用いた2つの異なるリアルタイムプレイス優先パラダイム

自由に動くマウスの行動を調節する神経活動の光遺伝学的操作

A Behavioral Task Modeling 'Everyday Memory' in an Event Arena to Foster Allocentric Representations for Rodents

新規オブジェクト認識と行動の予算上のマウスでテストオブジェクトの場所