Verständnis der Entwicklung von Kompensationswegen in einem mutierten Malariaparasiten mit hypomorphem Allel pflanzenähnlicher Kinasen

Medikamentenresistenzen sind eine große Herausforderung bei der Bekämpfung von Malaria. Unsere Studie zielt darauf ab, Kompensationswege in Malariaparasiten zu identifizieren, die hypomorphe Allel essentieller Proteinkinasen enthalten. Das gleichzeitige Ansprechen von zwei Kinasen kann eine bessere Strategie sein, um die Entwicklung einer Arzneimittelresistenz gegen einzelne Kinasen zu vermeiden.

Die Gen-Editierung mit CRISPR-Cas9 hat der Malariaforschung große Vorteile gebracht und war maßgeblich an der Durchführung des Allelaustauschs, des endogenen Taggings, des bedingten Knockouts und des Knockdowns des Zielgens beteiligt. Der molekulare Mechanismus der Arzneimittelresistenz, das Verständnis der Funktion des Zielgens und die Untersuchung der Interaktion zwischen Wirt und Parasit können nun einfacher untersucht werden. Zu den aktuellen experimentellen Herausforderungen gehört die heterologe Proteinexpression in E. coli aufgrund des hohen Reichtums des Plasmodium-Genoms.

Darüber hinaus erschwerte der Zieleffekt von CRISPR-Cas9 die Dateninterpretation und führte zu fehlerhaften Ergebnissen. Die geringe Transkriptionseffizienz mit dem Malariaparasiten erhöht die Zeit, die für die Erzeugung der gewünschten genetischen Veränderung benötigt wird. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Ausrichtung auf eine einzelne Kinase im Malariaparasiten zu einer kompensatorischen Überexpression anderer Kinasen führen kann.

Dies wirft eine neue Frage nach dem Potenzial für adaptive Resistenz auf und ob die Hemmung der dualen Kinase eine solche Anpassung wirksam verhindern könnte, was Wege für die kombinierten therapeutischen Strategien eröffnet. In Zukunft wird unser Labor mit Hilfe der chemischen Genetik weitere essentielle Proteinkinasen von Malariaparasiten ins Visier nehmen. Die transkriptionelle Neuverdrahtung in den mutierten Parasiten wird dabei helfen, kompensatorische Wege zu identifizieren, die gleichzeitig angesteuert werden können, um die Entwicklung von Arzneimittelresistenzen gegen einzelne Kinasen zu verhindern.