Un Protocolo MRI Multicéntrico para la Evaluación y cuantificación de la trombosis venosa profunda

Resumen

The goal of this study is to use magnetic resonance venography with long-circulating gadolinium-based contrast agent and direct thrombus imaging for quantitative evaluation of DVT volume in a multicenter, clinical trial setting. Inter- and intra-observer variability assessments were conducted, and reproducibility of the protocol was determined.

Resumen

Evaluamos una venografía por resonancia magnética (MRV) aproximación con gadofosveset para cuantificar los cambios de volumen total de trombos como el criterio principal para la eficacia del tratamiento en un estudio multicéntrico randomizado comparando monoterapia edoxabán con un régimen de heparina / warfarina para extremidades agudas bajas sintomáticas trombosis venosa profunda (TVP tratamiento). También usamos un enfoque de formación de imágenes de trombos directa (DTHI, sin el uso de un agente de contraste) para cuantificar trombo fresco. Luego trató de evaluar la reproducibilidad de la metodología de análisis y aplicabilidad de la utilización de la venografía por resonancia magnética en 3D y visualización de trombos directa para la cuantificación de la TVP en un entorno ensayo multicéntrico. De 10 sujetos seleccionados al azar que participan en el trombo Reducción Imaging Estudio edoxabán (Etris), el volumen total de trombos en el sistema venoso profundo de las extremidades inferiores entera se cuantificó de forma bilateral. Los sujetos fueron imágenes utilizando secuencias 3D-T1W gradiente de eco antes (t directaformación de imágenes hrombus, DTHI) y 5 min después de la inyección de 0,03 mmol / kg de gadofosveset trisódico (venografía por resonancia magnética, MRV). Los márgenes de la TVP en correspondientes, multi-planar imágenes reformateadas curvas axiales se delinearon manualmente por dos observadores para obtener mediciones volumétricas de los trombos venosos. MRV se utilizó para calcular el volumen total de la TVP, mientras que DTHI se utilizó para calcular el volumen de trombo fresco. Correlación intraclase (CCI) y el análisis de Bland Altman se realizaron para comparar inter e intra-observador variabilidad del análisis. La Corte Penal Internacional para la inter e intra-observador variabilidad fue excelente (0,99 y 0,98, p <0,001, respectivamente), sin sesgo de Bland y Altman análisis de imágenes de MRV. Para imágenes DTHi, los resultados fueron ligeramente inferiores (ICC = 0,88 y 0,95, respectivamente, p <0,001), con el sesgo de los resultados entre observadores en las parcelas de Bland-Altman. Este estudio demostró la viabilidad de la estimación del volumen de trombos en la TVP usando MRV con gadofosveset trisódico, con buena intra y enreproducibilidad ter-observador en un entorno multicéntrico.

Introducción

El tromboembolismo venoso (TEV) afecta 300,000-600,000 personas en los Estados Unidos cada año ^1. La trombosis venosa profunda (TVP) es la presentación más común de TEV, y más comúnmente afecta a la pantorrilla, el muslo o las venas de la pelvis. El diagnóstico, la gestión y el seguimiento de los pacientes con TVP no pueden basarse únicamente en exámenes clínicos, ya que los signos y síntomas de esta enfermedad son inespecíficos ^2,3. Mientras que los análisis de sangre (como dímero D) pueden ayudar a descartar el diagnóstico de la TVP, se requiere de imágenes para establecer la presencia de TVP ^4. Ecografía de compresión (CUS) es actualmente la prueba de imagen más utilizada en el diagnóstico de sospecha de TVP aguda. CUS es barata y tiene una alta sensibilidad y especificidad para detectar la trombosis venosa profunda aguda ^5. Sin embargo, CUS no puede evaluar de forma fiable las venas profundas de la pelvis ^6. Además, CUS no puede cuantificar directamente el volumen del trombo y la composición, que son importantes al distinguir between DVT aguda (una fuente potencial de embolia pulmonar (PE)) y TVP crónica (menos propensos a embolizar) y para la evaluación de la eficacia terapéutica ^7.

A diferencia de la tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (MRI) no entrega la radiación ionizante, y por lo tanto es adecuado para los exámenes de serie para evaluar la evolución del trombo o regresión. En comparación con la CUS, la RM puede detectar TVP pélvica y puede definir con mayor precisión proximal (vena poplítea y superior) y la pierna distal (por debajo de la vena poplítea) TVP ^8, para evaluar mejor el riesgo de PE. RM puede caracterizar la edad del trombo y la organización, y puede ayudar a diferenciar aguda de la trombosis venosa profunda crónica ^9-11 (refs actualizados). La cuantificación del volumen de trombos, una métrica importante evaluar la evolución y la respuesta al tratamiento de la enfermedad, es factible con la RM. Los protocolos actuales venografía por resonancia magnética se realizan después de la inyección de gadolinio (Gd) agentes de contraste a base ^12. Estasson pequeñas moléculas de peso molecular que extravasate rápidamente después de la inyección, y que requieren sincronización cuidadosa para capturar la fase venosa mejora necesaria para visualizar correctamente el trombo ^13,14.

Un estudio de prueba de concepto, edoxabán trombo Reducción estudio de imagen (Etris), utilizando un diseño abierto, investigó la eficacia y seguridad de edoxabán 90 mg una vez al día durante 10 días, seguido de 60 mg edoxabán una vez al día en el tratamiento de agudos, TVP sintomática (ClinicalTrials.gov identificador: NCT01662908). Etris indique si la monoterapia edoxabán, sin heparina de bajo peso molecular concomitante (heparina de BPM) en el momento de iniciar el tratamiento, es más eficaz que el tratamiento estándar con BPM tratamiento con heparina / warfarina en pacientes con TVP, según lo evaluado por el porcentaje (%) cambio desde la línea de base en el trombo volumen / tamaño (medido por resonancia magnética) en el día 14-21.

Otro objetivo de Etris fue desarrollar y validar un MR directovenografía (MRV) de adquisición de imágenes y protocolo de análisis para la cuantificación del volumen de trombos en la TVP. Para superar algunos de los desafíos que enfrentan los protocolos actuales de MRV en entornos multicéntricos, se utilizó un largo circulante, agente de contraste charco de sangre a base de gadolinio recientemente aprobado por la FDA (gadofosveset trisódico). En comparación con el uso de quelatos basados ​​en Gd extracelulares (por ejemplo, Gd-DTPA) para MRV, gadofosveset tiene un tiempo de circulación significativamente más larga, que permite el uso de un programa de adquisición de MR más simple, sin ningún momento de adquisiciones. Gadofosveset trisódico es un agente de contraste MRI charco de sangre que circula por 2-3 horas después de la inyección intravenosa ^15,16. Su perfil de seguridad es similar a los de los agentes extracelulares extravasculares tradicionales de contraste MRI ^17. Permite formación de imágenes de estado estacionario de la vasculatura durante un período de 1 hr. Por lo tanto, no se requiere un operador de temporización dependiente de la adquisición de imágenes después de la inyección del agente de contraste. La ventaja adicionaldel uso de este agente de contraste es que es una molécula pequeña (peso molecular 857 Da) ¹⁸ y puede penetrar en los lados de incluso un trombo completamente ocluida, proporcionando de ese modo un excelente contraste de la TVP de las zonas circundantes en el MRV y permitiendo el cálculo cuantitativo de la TVP volúmenes. Estudios anteriores han establecido la confiabilidad entre calificadores de las venas visualizar utilizando la venografía volumen MR interpolada Breath-hold Examen (VIBE) utilizando gadofosveset trisódico ^19. Aquí, utilizamos un enfoque similar en un ensayo clínico multicéntrico para evaluar la trombosis venosa profunda y utilizar el volumen de TVP medido por resonancia magnética como criterio de valoración. Etris ofrece una plataforma ideal para evaluar la viabilidad y reproducibilidad de análisis del enfoque de imágenes MRV aquí propuesto, utilizando un agente de contraste charco de sangre a base de Di-s de larga circulación para evaluar los volúmenes de TVP. También evaluamos el uso de un enfoque de formación de imágenes de trombos directa (DTHI) para cuantificar la magnitud de la TVP fresca antes de lala inyección de agentes de contraste.

Dos exámenes de MRI se realizaron durante el curso del estudio: el primero dentro de 36 horas después de la aleatorización en el grupo edoxabán monoterapia o heparina / grupo de warfarina, y el segundo entre 14 a 21 días después de la aleatorización. Los análisis de todas las imágenes fueron realizados por un laboratorio central centralizada. Volumen de trombo fresco se calcula a partir de un trombo Direct Imaging (DTHI) en las piernas y la pelvis inferior antes de la inyección de cualquier agente de contraste. El volumen total de trombo (fresco y edad) se calcula a partir de un contraste puesto venografía por resonancia magnética (MRV) las imágenes de las venas de las piernas y la pelvis inferior.

Protocolo

Este estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucional local en todos los centros participantes. Todos los sujetos del ensayo multicéntrico por escrito el consentimiento informado para participar en Etris en sus respectivas instituciones.

1. Adquisición de imágenes

1. Realice la RM en una camiseta escáner 1.5 T o 3 todo el cuerpo utilizando bobinas de matriz escalonada especializados para MRV como una bobina vascular periférica, bobinas de matriz del cuerpo o bobinas de escorrentía. Utilice estas bobinas en conjunción con otras bobinas de matriz cuerpo o bobinas de la columna vertebral. Si no hay bobinas especializados adecuados están disponibles, utilice la bobina de cuerpo en vez.
   NOTA: Utilice escáneres disponibles comercialmente, tales como Siemens Sinfonía, Sonata, etc.
   1. Pantalla tema, y ​​la revisión MRI cuestionario de seguridad antes de escanear. Tener cambio de tema en un vestido.
2. Coloque una vía intravenosa en la vena antecubital del tema para la inyección del agente de contraste. Siga proc de seguridad estándaredures para inyectar un medio de contraste a base de gadolinio.
3. Lugar sujeto en decúbito supino pies primera posición, en la máquina de resonancia magnética y de posición bobinas apropiadas en las regiones a analizar. Bobinas de seguros utilizando tiras de velcro según sea necesario.
   1. Piernas / pies del sujeto Fijar para evitar artefactos de movimiento durante la exploración MRI.
   2. Encienda el láser centrado y mover la tabla hasta que las traviesas de láser se encuentran justo por debajo de las rodillas del sujeto (rótula). Acepta esta posición para el iso-centro de la exploración y mover la mesa del paciente a la posición central del taladro del escáner.
4. Mida el aclaramiento de creatinina (CrCl) y determinar la dosis del agente de contraste para ser utilizado para el sujeto basado en el peso corporal. Si CrCL <30 ml / min, sujetos se excluyeron del estudio. Para las personas con CrCL> 30 ml / min, pero inferior a 45 ml / min, se utiliza 0,01 mmol / kg de agente de contraste. Para las personas con CrCL> 45 ml / min pero <60 ml / min, 0,02 mmol / kg de gadofosveset se inyecta. Para los individuos con la función renal normal (aclaramiento de creatinina> 60 ml / min), se utiliza una dosis de 0,03 mmol / kg (0,12 ml / kg) gadofosveset trisódico. Un inyector de alimentación compatible MRI se utiliza para inyectar el agente de contraste.
5. Realizar imagen bilateral de ambas piernas y la pelvis más bajos en una sola sesión de examen una duración aproximada de 60 minutos, como se muestra en la Tabla 1 y se describe en la sección de protocolo de resonancia magnética.
   NOTA: Anonimizar los datos del paciente anteriores a la transferencia de imágenes a un núcleo central de laboratorio para el análisis.

Protocolo RM 2.

1. Ejecutar el protocolo de imagen desde la consola escáner seleccionando cada paso del protocolo desde la ventana del protocolo y arrastrándolo a la lista de ejecución. Una vez listo, ejecute la secuencia pulsando Scan / Ejecutar o el botón equivalente.
2. Adquirir gradiente 2D eco de secuencias basadas utilizando parámetros de la secuencia en la Tabla 1, en ​​los tres ejes ortogonales a la imagen de la mitad de la pantorrilla alpor encima de la cresta ilíaca y el uso como localizadores / exploradores.
3. Realizar momento de exploraciones de vuelo (TOF) de angiografía en cada segmento como se especifica en la Tabla 1
   NOTA: Estos análisis también se utilizan como localizadores para ayudar a diferenciar las arterias de las venas como un agente de contraste mucho circulante se utiliza en el estado de equilibrio en este protocolo. Este punto de vista del árbol arterial es bastante limitado y sólo sirve para ayudar al analista imagen diferenciar las arterias de la vasculatura venosa y no sirve como un angiograma de pleno derecho.
4. Para evitar la adquisición de imágenes de baja calidad en la medida inferior y superior del volumen de imágenes, adquirir tres coronal 40 cm segmentos en el pie a la dirección de la cabeza superpuesta por 10 cm durante los escaneos Gradient Echo ponderada T1-3D.
   NOTA: Estos tres segmentos abarcan: a) mitad de la pantorrilla a encima de la rodilla b) encima de la rodilla hasta el muslo / pelvis inferior, y c) muslo / pelvis para abdomen La Figura 1 muestra imágenes de muestra con los tres lugares de adquisición.ilustrado.
5. Para distinguir entre la trombosis venosa aguda y crónica, adquirir T1W imagen directa trombo (DTHI) y eco de gradiente 3D (GRE) secuencias utilizando los parámetros en la Tabla 1.
   NOTA: Estos 3 exploraciones también sirven como la exploración pre-contraste para la adquisición de MRV. La extensión de la cobertura de estas adquisiciones es el mismo que los localizadores iniciales adquiridas en los tres lugares ilustrados en la Figura 1. Secuencia GRE también es fácilmente implementable en varias plataformas de exploración y a través de las intensidades de campo de formación de imágenes.

Figura 1:. Las imágenes de muestra que muestran lugares de adquisición para las 3 estaciones utilizadas para la imagen El campo de visión en la dirección coronal y axial fue de 40 cm para cada posición de la cama [adquisición: (a media pierna con la rodilla arriba), (por encima de las rodillas a muslo / pelvis), (muslo / pelvis el abdomen)] con 10 cm de solapamiento entre cada posición de la cama. (A) Imagen axial; (B) Imagen sagital y (c) Imagen coronal. La flecha roja indica la TVP. Por favor, haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

6. Administrar el agente de contraste (gadofosveset trisódico) a una dosis de 0,03 mmol / kg (0,12 ml / kg) por vía intravenosa en el sujeto a una velocidad de 2 ml / seg y al ras con 20 ml de solución salina. Deje que el agente de contraste circule durante 5 min para asegurar un estado de equilibrio en la piscina de sangre.
7. Adquirir imágenes de MRV; contraste posterior gradiente 3D secuencias de eco en 3 localizaciones descritas anteriormente. Ver los parámetros de la secuencia de la Tabla 1 y la Tabla 2. Use estas imágenes para determinar la ubicación y el tamaño de los trombos.

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Tabla 1: Baja protocolo venografía RM extremidad con el agente de contraste, gadofosveset trisódico, incluyendo imágenes de trombos directa.

Tabla 2: El parámetro de formación de imágenes específico para cada secuencia adquirida en el protocolo.

8. Una vez finalizada la exploración, quite tema desde el escáner de resonancia magnética y sacar la línea intravenosa. Pida al sujeto a cambios de vestido y salir de las instalaciones.

Análisis 3. Imagen

1. Realizar el análisis de imágenes en un análisis de imágenes dedicada estación de trabajo que ejecuta el software de procesamiento de imágenes de código abierto aprobada por la FDA como OsiriX MD ^20, por 2 analistas de imágenes capacitados. Asegúrese de que los analistas tienen un mínimo de 3 años de experiencia cada uno.
2. Temporalmente cegar todas las imágenes antes de la transferencia a la imagenestación de trabajo de analista para el análisis.
3. Asegúrese de que un radiólogo evalúa cada una resonancia magnética para determinar la presencia y ubicación de trombos. Proporcionar evaluación del radiólogo para el analista imagen para ser utilizado como una guía durante todo el análisis.
4. Cargar todas las imágenes DICOM de ambas visitas MRI de un tema en el software de procesamiento de imágenes mediante la selección de "importación", y comparar las dos imágenes los puntos de tiempo de la serie MRV para cada materia para garantizar una cobertura espacial adecuada y la inscripción a través de los puntos de tiempo.
   1. Seleccione la función "3D MPR" en el visor para proporcionar la navegación simultánea de datos de imágenes en 3 vistas ortogonales (axial, coronal y sagital).
      NOTA: El modo 3D MPR del software de procesamiento de imágenes permite la visualización de los vasos de interés.
5. Analizar los siguientes buques si TVP está presente: ilíaca externa, femoral común, femoral superficial, femoral profunda, poplítea, tibial anterior, tibial posterior I &II, gastrocnemio I y II, y peroneo I & II venas. Todos los análisis se restringe a las regiones de los vasos que están presentes en las imágenes de ambos puntos de tiempo.
6. Evaluar la calidad de la imagen para cada vena con TVP conocido como indicado por la evaluación del radiólogo en una escala de 0-5, siendo con 0-2 y 3-5 no analizable ser analizable tanto para las secuencias de DTHi y MRV. Para el desglose de sistema de puntuación vea la Figura 2.

Figura 2: El colapso del sistema de puntuación utilizado para evaluar la calidad de las imágenes para cada vena de intereses con TVP conocida.

7. Para el análisis de MRV, analizar cada buque individual. Después de la reconstrucción multiplanar 3D curvo, utilice contornos siguientes de la línea central de cada línea, trazada por el analista, para generar trayectoria curva para cada vena y guardar en el archivo.
   1. Establecer la posición del trombo en el espacio tridimensional. Desde el plano MPR curvo, se mostrará un camino 3D Bezier.
   2. Delinear la línea central de la vena mediante la selección de la función "Contorno Path" en "Modo de creación".
   3. Coloque los puntos en varias ocasiones en cualquiera de las vistas ortogonales MPR para enderezar todo el vaso de interés.
   4. Haga los ajustes cuando sea necesario para garantizar que el buque se enderezó en su totalidad en "Modo de edición"
   5. Cuando la ruta de contorno se delinea con precisión en la línea central del buque, salvo seleccionando el icono "trayectoria curva" para exportar el archivo
   6. Generar 1 mm cortes axiales perpendicular a la trayectoria curva y guardar como archivos DICOM (Figura 3). Observe el la trayectoria curva, buque se enderezó, y las correspondientes imágenes axiales para la cuantificación de la TVP a partir de imágenes de MRV.
      NOTA: Las imágenes renderizadas en el visor 3D Curved MPR luego deben exportarse in formato DICOM y se añade a la base de datos como una nueva serie de imágenes.

Figura 3:. TVP Muestra muestra en secuencia MRV (i, panel izquierdo) Camino curvado (línea amarilla) ilustra el contorno seguida por la vena que se está analizando. (Ii, panel central) buque enderezado a lo largo de la línea central del buque que se analizaron (línea roja punteada) (iii, panel derecho) muestra cortes axiales perpendiculares a la vena que se analiza en los lugares indicados por líneas amarillas (A, B, C) ​​en secciones longitudinales. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

7. 7. En estas imágenes DICOM axiales, manualmente regiones segmento deinterés que abarca el trombo (véase la Figura 4) mediante el uso de la "Herramienta ROI polígono cerrado". Guardar regiones de interés, para presentar al seleccionar la opción "Guardar todas las regiones de interés de esta Serie", ubicado en el "retorno de la inversión" del menú desplegable y guardar las métricas de rendimiento de la inversión, vaya hasta el menú "Plugins" y seleccione "Herramientas de ROI", seguido de "regiones de interés de exportación ". Esto se debe guardar en un formato CSV.

Figura 4:. Regiones segmentadas manualmente de interés (verde) se muestran abarca el trombo en axiales reformateado imágenes DICOM Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

7. 8. Calcula el volumen de trombos multiplicando el ar ea en cada rebanada analizada por el grosor de corte (1 mm) usando una costumbre construido secuencia de comandos Matlab. Calcular el volumen total de trombo en cada sujeto mediante la adición de los volúmenes de trombos en cada recipiente.
8. Para el análisis DTHI, identificar trombo fresco como regiones brillantes en pre-contraste exploraciones de eco gradiente T1W 3D ¹³ dentro de las regiones TVP segmentados por el MRV.
   1. En las imágenes de contraste pre-axiales, calcular el volumen de trombo fresco por regiones de interés (ROI) de forma manual como se muestra en la Figura 5 dibujo. En la Figura 6, las imágenes de muestra que indican la TVP medido por DTHI en conjunción con las imágenes de MRV se representan.
   2. Abra los pre-contraste y post-contraste secuencias junto a la otra. Seleccionar vista "axial" y delinear regiones brillantes a lo largo del vaso de interés a través del "polígono cerrado Herramienta ROI".

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Figura 5: Ejemplo de TVP se muestra en la secuencia de imágenes DTHI (a) Imagen coronal, (b) Imagen axial, y (c) Imagen axial región muestra de interés (verde) trazada trombo alrededor fresco (flechas azules) en las imágenes pre-contraste.. Las imágenes se adquieren DTHi antes de la inyección de agente de contraste y se basan en el contenido de met-hemoglobina de trombo para producir la señal brillante.

Figura 6:. TVP Muestra mostrada en la secuencia de imágenes DTHI Los paneles de la izquierda muestran imágenes de MRV con vacíos de señales que indican la TVP totales (flechas verdes). El panel derecho muestra correspondiente imágenes DTHi con señal luminosa que indica la presencia de un trombo fresco (flechas azules). Haga clic aquí para ver unaversión más grande de esta cifra.

4. Evaluación de la reproducibilidad

1. Evaluar un subconjunto de diez sujetos para la reproducibilidad del análisis.
2. Realizar análisis, como se describió anteriormente, por dos analistas de imágenes separadas (primarios y secundarios) de los lectores para evaluar la variabilidad entre observadores
3. Asegúrese de que el lector primaria también lleva a cabo un segundo análisis de imagen tres meses después del primer análisis para evaluar la variabilidad intra-observador de los resultados.
4. Calcular coeficientes intra-clase-de correlación (ICC) y llevar a cabo un análisis de Bland-Altman para evaluar la reproducibilidad inter e intra-observador. Llevar a cabo una muestra de t-test para buscar sesgo en el análisis de Bland-Altman. ICC> 0,9 y ningún sesgo en el análisis de Bland-Altman se considera aceptable.

Resultados

Para el propósito de las evaluaciones de la reproducibilidad, la línea de base y de seguimiento exploraciones se agruparon y se analizaron como casos separados. De los 10 sujetos seleccionados al azar (2 visitas cada uno), había 59 buques con TVP identificadas utilizando el enfoque de MRV y 29 buques con trombo fresco identificado por el DTHI. En el subgrupo de estos 10 sujetos seleccionados al azar analizadas con respecto a las métricas de reproducibilidad, se consideraron no hay vasos con TVP a ser de calidad no-a...

Discusión

Este estudio demostró la viabilidad de la cuantificación de la trombosis venosa profunda en MR venografía usando gadofosveset trisódico como agente de contraste, con excelente reproducibilidad de análisis para cuantificar el volumen de trombos en un entorno multicéntrico. Para calcular el volumen total de trombo, el método principal utilizado el post-contraste MRV exploración para medir el volumen de trombos. El método secundario utilizado fue el enfoque de formación de imágenes de trombos directa (DTHI), que...

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
Ablavar (gadofosveset trisodium)	Lantheus		Contrast Agent
1.5 T or 3 T Scanners	GE, Siemens, or Phillips		GE (Horizon, Signa, Hdx, 750), Siemens (Symphony, Avanto, Sonata, Trio, Aera) or Philips (Intera, Achieva)