In Silico Ensayos clínicos para enfermedades cardiovasculares

Resumen

Este protocolo demuestra el flujo de trabajo de la plataforma SILICOFCM para generar automáticamente un modelo paramétrico del ventrículo izquierdo a partir de imágenes de ultrasonido específicas del paciente mediante la aplicación de un modelo electromecánico multiescala del corazón. Esta plataforma permite ensayos clínicos in silico destinados a reducir los ensayos clínicos reales y maximizar los resultados terapéuticos positivos.

Resumen

El proyecto SILICOFCM tiene como objetivo principal desarrollar una plataforma computacional para ensayos clínicos in silico de miocardiopatías familiares (MCA). La característica única de la plataforma es la integración de datos biológicos, genéticos y de imágenes clínicas específicos del paciente. La plataforma permite probar y optimizar el tratamiento médico para maximizar los resultados terapéuticos positivos. Por lo tanto, se pueden evitar los efectos adversos y las interacciones farmacológicas, se puede prevenir la muerte súbita cardíaca y se puede acortar el tiempo entre el inicio del tratamiento farmacológico y el resultado deseado. Este artículo presenta un modelo paramétrico del ventrículo izquierdo generado automáticamente a partir de imágenes de ultrasonido específicas del paciente mediante la aplicación de un modelo electromecánico del corazón. Los efectos del fármaco se prescribieron a través de condiciones límite específicas para el flujo de entrada y salida, las mediciones de ECG y la función del calcio para las propiedades del músculo cardíaco. Los datos genéticos de los pacientes se incorporaron a través de la propiedad material de la pared del ventrículo. El análisis de vista apical implica segmentar el ventrículo izquierdo utilizando un marco U-net previamente entrenado y calcular el rectángulo limítrofe basado en la longitud del ventrículo izquierdo en el ciclo diastólico y sistólico. El análisis de la vista de modo M incluye el borde de las áreas características del ventrículo izquierdo en la vista de modo M. Después de extraer las dimensiones del ventrículo izquierdo, se generó una malla de elementos finitos basada en opciones de malla, y se ejecutó una simulación de análisis de elementos finitos con velocidades de entrada y salida proporcionadas por el usuario. Los usuarios pueden visualizar directamente en la plataforma varios resultados de simulación, como diagramas de presión-volumen, presión-deformación y miocardio de tiempo de trabajo, así como animaciones de diferentes campos como desplazamientos, presiones, velocidad y tensiones de cizallamiento.

Introducción

El rápido desarrollo de tecnologías de la información, paquetes de software de simulación y dispositivos médicos en los últimos años brinda la oportunidad de recopilar una gran cantidad de información clínica. Por lo tanto, la creación de herramientas computacionales completas y detalladas se ha vuelto esencial para procesar información específica a partir de la abundancia de datos disponibles.

Desde el punto de vista de los médicos, es de suma importancia distinguir fenotipos "normales" de "anormales" en un paciente específico para estimar la progresión de la enfermedad, las respuestas terapéuticas y los riesgos futuros. Modelos computacionales recientes han mejorado significativamente la comprensión integradora del comportamiento de los músculos cardíacos en miocardiopatías hipertróficas (MCH) y dilatadas (MCD)¹. Es crucial utilizar un modelo de alta resolución, detallado y anatómicamente preciso de la actividad eléctrica de todo el corazón, que requiere tiempos de cálculo masivos, software dedicado y supercomputadoras ^1,2,3. Recientemente se ha desarrollado una metodología para un modelo de corazón 3D real utilizando un modelo lineal elástico y de material ortotrópico basado en experimentos de Holzapfel, que puede predecir con precisión el transporte de la señal eléctrica y el campo de desplazamiento dentro del corazón⁴. El desarrollo de nuevos enfoques de modelado integrador podría ser una herramienta eficaz para distinguir el tipo y la gravedad de los síntomas en pacientes con trastornos multigénicos y evaluar el grado de deterioro en la actividad física normal.

Sin embargo, existen muchos desafíos nuevos para el modelado específico del paciente. Las propiedades físicas y biológicas del corazón humano no son posibles de determinar completamente. Las mediciones no invasivas generalmente incluyen datos ruidosos a partir de los cuales es difícil estimar parámetros específicos para el paciente individual. La computación a gran escala requiere mucho tiempo para ejecutarse, mientras que el marco de tiempo clínico es limitado. Los datos personales del paciente deben gestionarse de tal manera que los metadatos generados puedan reutilizarse sin comprometer la confidencialidad del paciente. A pesar de estos desafíos, los modelos cardíacos multiescala pueden incluir un nivel suficiente de detalle para lograr predicciones que sigan de cerca las respuestas transitorias observadas, lo que proporciona una promesa para posibles aplicaciones clínicas.

Sin embargo, independientemente del esfuerzo científico sustancial de múltiples laboratorios de investigación y la cantidad significativa de apoyo de subvenciones, actualmente, solo hay un paquete de software disponible comercialmente para simulaciones multiescala y de corazón completo, llamado SIMULIA Living Heart Model⁵. Incluye simulación electromecánica dinámica, geometría cardíaca refinada, un modelo de flujo sanguíneo y caracterización completa del tejido cardíaco, incluidas las características pasivas y activas, la naturaleza fibrosa y las vías eléctricas. Este modelo está dirigido para su uso en medicina personalizada, pero la caracterización del material activo se basa en un modelo fenomenológico introducido por Guccione et ^al.6,7. Por lo tanto, SIMULIA no puede traducir directa y exactamente los cambios en las características funcionales de las proteínas contráctiles observados en numerosas enfermedades cardíacas. Estos cambios son causados por mutaciones y otras anomalías a nivel molecular y subcelular⁶. El uso limitado del software SIMULIA para un pequeño número de aplicaciones en la práctica clínica es un gran ejemplo de las luchas actuales en el desarrollo de modelos de corazón humano multiescala de nivel superior. Por otro lado, motiva el desarrollo de una nueva generación de paquetes de programas multiescala que pueden rastrear los efectos de las mutaciones desde la escala molecular hasta la escala de órganos.

El objetivo principal de la electrofisiología del corazón es determinar la propagación de la señal dentro del torso y las propiedades de todos los compartimentos ^4,5,6. El proyecto SILICOFCM⁸ predice el desarrollo de enfermedades cardiomiopatía utilizando datos biológicos, genéticos y de imágenes clínicas específicos del paciente. Se logra con el modelado multiescala del sistema sarcomérico realista, el perfil genético del paciente, la dirección de la fibra muscular, la interacción fluido-estructura y el acoplamiento electrofisiológico. Los efectos de la deformación del ventrículo izquierdo, el movimiento de la válvula mitral y la hemodinámica compleja proporcionan un comportamiento funcional detallado de las afecciones cardíacas en un paciente específico.

Este artículo demuestra el uso de la plataforma SILICOFCM para un modelo paramétrico del ventrículo izquierdo (VI) generado automáticamente a partir de imágenes de ultrasonido específicas del paciente utilizando un modelo cardíaco de estructura fluida con acoplamiento electromecánico. La vista apical y los análisis de vista en modo M de LV se generaron con un algoritmo de aprendizaje profundo. Luego, utilizando el generador de malla, el modelo de elementos finitos se construyó automáticamente para simular diferentes condiciones de contorno del ciclo completo para la contracción del VI⁹. En esta plataforma, los usuarios pueden visualizar directamente los resultados de la simulación, como diagramas de presión-volumen, presión-deformación y miocardio, así como animaciones de diferentes campos como desplazamientos, presiones, velocidad y esfuerzos cortantes. Los parámetros de entrada de pacientes específicos son la geometría de las imágenes de ultrasonido, el perfil de velocidad en las condiciones de flujo límite de entrada y salida para el VI y la terapia farmacológica específica (por ejemplo, entresto, digoxina, mavacamten, etc.).

Protocolo

El protocolo de este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación de Investigación de Salud de la Autoridad de Investigación del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido North East-Tyne & Wear South con el número de referencia 18 / NE / 0318 el 6 de febrero de 2019 y fue adoptado por la Junta de Revisión Institucional de cada centro participante. El estudio se realizó dentro de los principios de las Buenas Prácticas Clínicas y siguiendo la Declaración de Helsinki. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos involucrados en el estudio. La información del paciente se mantiene anónima.

1. Flujo de trabajo para el análisis de imágenes DICOM en modo M de ultrasonido o vista Apical y extracción de parámetros LV

NOTA: Para iniciar este protocolo, el usuario debe iniciar sesión en la plataforma SILICOFCM⁸ y elegir el flujo de trabajo apropiado (es decir, análisis de imágenes de ultrasonido utilizando el modo M o la vista apical). El flujo de trabajo para el análisis de imágenes DICOM en modo M de ultrasonido y la extracción de parámetros LV, por ejemplo, implica varios pasos. El primer paso es la coincidencia de plantillas. Las plantillas que deben combinarse incluyen todos los bordes necesarios relevantes. Debe enfatizarse que, para cada nuevo conjunto de datos, la plantilla debe extraerse manualmente solo una vez para cada conjunto de datos que corresponda a una máquina de ultrasonido específica. El diagrama de flujo de trabajo se presenta en la figura 1. El área que coincide con la plantilla se extraerá de la imagen analizada después de que el eficiente algoritmo de segmentación de imágenes basado en gráficos de Felsenszwalb encuentre límites "fuertes" que corresponden a los bordes del tabique y la pared del VI. Sobre la base de estos bordes y los lugares donde los diámetros del corazón son los más grandes (corresponde al diámetro en la diástole) y los más pequeños (corresponde al diámetro en la sístole), se calcularán varias dimensiones de VI. El usuario debe definir si la vista es en modo M o en apical.

1. Inicie sesión en la plataforma con un nombre de usuario y contraseña. En Virtual Population Module (Módulo de población virtual), elija el modo M de ultrasonido o el flujo de trabajo de vista APICAL.
2. En la lista de flujos de trabajo disponibles, seleccione el flujo de trabajo combinado con ultrasonido .
3. En la sección Carga de archivos, cargue imágenes y archivos DICOM almacenados localmente en el equipo del usuario (Figura 2).
   NOTA: Las entradas para el módulo de análisis de imágenes DICOM de vista en modo M de un paciente específico y extracción de parámetros LV son la imagen de prueba (proporcionada por el usuario en formato DICOM que representa el modo M o la vista apical) y los archivos estáticos (Figura 1). Los archivos estáticos comprenden a) el archivo .txt entrada , que es un archivo de plantilla utilizado para sobrescribir las medidas de salida calculadas del módulo (se crean nuevos archivos de salida, a su vez, a partir de este archivo), y b) el archivo de imagen de plantilla, que se utiliza para la coincidencia de plantillas (es decir, template_dicom_GEMS.jpg).
4. Seleccione las carpetas privadas o públicas como carpeta de destino de los archivos. Escriba el comentario o la nota deseados en la sección Comentarios antes de iniciar el flujo de trabajo. Seleccione la vista Apical y las imágenes de ultrasonido LV en modo M y los archivos DICOM cargados anteriormente (Paso 1.3). (Figura 3).
   NOTA: La herramienta de segmentación cardíaca por ultrasonido consta de dos submódulos: la vista apical y la vista en modo M. Se accede a ambos módulos a través de la plataforma. El análisis incluye el cálculo de los parámetros característicos visibles en las secciones transversales correspondientes. En ambos casos, los valores necesarios se escriben en un archivo que se toma como entrada al modelo paramétrico del corazón desde el lado del usuario (consulte la discusión para obtener más detalles).
5. Haga clic en el botón Ejecutar . La plataforma interactiva notifica al usuario cuando finaliza el flujo de trabajo en ejecución.
6. Visualice la geometría creada de LV directamente en la plataforma (aparecerá automáticamente un modelo 3D en la pantalla, que se puede girar con el mouse). Las opciones disponibles incluyen modelos sombreados y alámbricos para visualización.
   NOTA: Después de extraer las dimensiones de LV, según las opciones de malla, se genera la malla de elementos finitos y se ejecuta la simulación de análisis de elementos finitos con velocidades de entrada y salida prescritas por el usuario (ver más abajo).

2. Solucionador de elementos finitos PAK para simulaciones de fluido-estructura (FS)

NOTA: Esta herramienta se puede utilizar para el análisis de elementos finitos de los problemas acoplados sólido-fluido. Admite un acoplamiento fuerte y suelto entre sólido y fluido. Los elementos pueden ser hexaedros o tetraedros, con o sin un nodo adicional en el centro del elemento. Este solucionador tiene modelos de materiales incorporados como el modelo Holzapfel, el modelo de músculo cazador, etc. El diagrama de flujo de información de PAK-FS se muestra en la Figura 4. Se inicia desde el archivo de entrada y el preprocesador PAK. La herramienta de preprocesador PAK genera un archivo DAT, que servirá como archivo de entrada para el solucionador de elementos finitos. El resultado final del solucionador son archivos VTK que incluyen los resultados de la simulación de elementos finitos: velocidades, presiones, deformaciones y tensiones en el ventrículo izquierdo.

1. Descargue los archivos de plantilla para las condiciones de contorno de las velocidades de entrada y salida utilizando los botones de la sección inferior (Figura 3); Si hay disponibles condiciones límite de flujo específicas del paciente, descargue y use estos archivos. Descargue las opciones de malla haciendo clic en el botón correspondiente en la sección inferior. Guarde estos archivos en carpetas privadas o públicas.
2. Cargue estos archivos de manera similar a cargar imágenes (Figura 3). Las velocidades de entrada y salida prescritas simulan la condición del fármaco, mientras que las opciones de malla controlan la densidad de la malla de elementos finitos. Para simular condiciones específicas del paciente, modifique los valores predeterminados de presión, flujo, propiedades del material y función del calcio.
3. Haga clic en el botón Ejecutar . Aparecerá un nuevo flujo de trabajo en ejecución en la lista. Si alguna de las secciones del flujo de trabajo no está clara, haga clic en el botón Archivo de Ayuda (Figura 3) para ver instrucciones detalladas sobre cómo usar este flujo de trabajo, así como para interpretar los resultados.
   NOTA: Si todo se ejecuta sin errores, el estado del flujo de trabajo cambiará de "en ejecución" a "terminado correctamente".
4. Vea los resultados con varias opciones. Alternativamente, descargue los resultados; la carpeta de resultados contiene archivos VTK, archivos CSV y animaciones.
   1. Haga clic en el botón del ojo para ver la fracción de eyección y los valores globales de eficiencia laboral, así como diagramas de presión vs. volumen, presión vs. deformación y trabajo miocárdico vs. tiempo.
   2. Haga clic en el botón de la cámara para obtener una vista previa y reproducir animaciones de los campos de desplazamiento, presión, esfuerzo cortante y velocidad.
   3. Haga clic en el botón de visualización 3D para visualizar las salidas en línea en ParaView Glance.
      1. Cargue varios archivos VTK descargados previamente como resultados. Vea varios parámetros de interés y cambie el campo, por ejemplo, a velocidad para la visualización.
      2. Gire el modelo o cambie la combinación de colores. Elija Superficie con bordes o Estructura de alambres para la representación de la superficie. Aplique la misma metodología a cada archivo VTK cargado.

3. Determinación de la secuencia de activación ventricular a partir de la medición del ECG

NOTA: Se implementó un modelo modificado de FitzHugh-Nagumo de la célula cardíaca. Los cables precordiales se modelaron con los seis electrodos estándar. El potencial del corazón se optimizó con ECG inverso. A partir de la activación en el nodo sinoauricular (que es una función del tiempo), con potencial de acción heterogéneo a través del corazón y el torso, el usuario puede obtener actividad eléctrica en el modelo de torso total. El diagrama de flujo de información PAK-TORSO se muestra en la Figura 5. El usuario proporciona escalado del modelo de torso en todas las direcciones (x, y, z) y función de señal de ECG. A continuación, se crea el modelo a escala y se simula su comportamiento utilizando el solucionador PAK-FS. El usuario proporciona estos valores de entrada en un archivo de texto. La salida de la simulación es un archivo VTK con la actividad eléctrica del corazón en el entorno incrustado en el torso.

1. En la página de inicio, vaya a Ejecutar flujo de trabajo y luego elija torse-cwl en la lista de flujos de trabajo disponibles. Agregue un comentario o una nota en la sección Comentarios antes de ejecutar el flujo de trabajo.
2. Haga clic en el botón Archivo de plantilla de entrada y guarde el contenido que se muestra en la página web como archivo .txt entrada , que se utilizará para el modelo de torso. En el campo Archivo de entrada, seleccione el archivo de entrada .txt descargado. Después de importar el archivo, haga clic en el botón Ejecutar para iniciar el cálculo.
   NOTA: Aparecerá un nuevo flujo de trabajo en la parte inferior izquierda, con su estado mostrado como "en ejecución"; El cálculo dura aproximadamente 0,5 h, y luego el estado cambiará a "Terminado OK".
3. Haga clic en los botones del ojo o de la cámara en la esquina inferior izquierda para visualizar los informes de simulación o animaciones disponibles directamente en la plataforma.
   NOTA: Los resultados incluyen distribuciones del campo eléctrico, velocidad, presión, esfuerzo cortante y deformación en cada paso de tiempo. Las animaciones para cada una de estas distribuciones son posibles de ver para el ciclo cardíaco total.
4. Alternativamente, haga clic en el botón de visualización 3D para visualizar las salidas en línea en ParaView Glance.
   1. Seleccione el botón ABRIR UN ARCHIVO , vaya a la pestaña GIRDER , ingrese las credenciales de usuario si se le solicita y abra la carpeta privada.
   2. En la página siguiente, seleccione la carpeta workflow-outputs y abra la carpeta torso-cwl . Abra la primera carpeta de la lista.
   3. Consulte la lista de archivos VTK que representan los resultados de la simulación. Elija uno o más archivos y haga clic en el botón SELECCIONAR para cargar el archivo en ParaView Glance.
   4. Manipule la geometría del modelo (es decir, mueva, gire, acerque o aleje, etc.) con el ratón.
   5. Seleccione diferentes opciones para la representación del modelo de la siguiente manera.
      1. Elija la opción Wireframe para ver el interior del torso con un corazón incorporado dentro del torso. Elija la opción Puntos para mostrar una representación punteada del modelo de torso con malla de corazón completa.
      2. Ajuste el valor Tamaño de punto para cambiar los resultados de visualización. Ajuste el valor de Opacidad para ver el interior del torso y mostrar los resultados dentro de la malla del corazón.
      3. Haga clic en el menú desplegable Color By y elija la opción deseada, por ejemplo, potencial eléctrico. Cambie la escala de color predeterminada a cualquiera de las opciones enumeradas.

Resultados

Como ejemplo, el flujo de trabajo para el análisis de imágenes DICOM en modo M de ultrasonido y la extracción de parámetros LV se presenta en la Figura 1. El modo M y la vista apical podrían probarse por separado o una tras otra, dependiendo de los parámetros de interés. Si se prueban uno tras otro, los resultados se anexan a un archivo común (por separado para las fases de sístole y diástole). Si solo se prueba una vista, los valores de los parámetros desconocidos se toman de la ...

Discusión

El proyecto SILICOFCM es una plataforma de ensayos clínicos in silico para diseñar poblaciones virtuales de pacientes para la predicción de riesgos, probar los efectos del tratamiento farmacológico y reducir los experimentos con animales y los ensayos clínicos en humanos. La prueba de los efectos del tratamiento farmacológico se modeló con las condiciones prescritas de flujo límite de entrada / salida, la función del calcio y las propiedades de la pared del material. Esta plataforma integra métodos mul...

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
SILICOFCM project		www.silicofcm.eu	open access for registered users